评论文章

前面。Cardiovasc。地中海,2023年1月12日
秒。心血管生物制剂和再生医学
卷9 - 2022 | https://doi.org/10.3389/fcvm.2022.981982

心脏再生:选择修复受伤的心

6月王 ¹,

梅林关一个 ¹,

Bernhard Johannes Haubner^2、3和

约瑟夫·m·潘宁 ^{1,4 *}

¹医学遗传学、生命科学研究所,温哥华,不列颠哥伦比亚大学,加拿大
²内科三世(心脏病和血管学),因斯布鲁克医科大学,奥地利的因斯布鲁克
³大学心脏中心心内科,瑞士苏黎世,苏黎世大学医院
⁴分子生物技术研究所的奥地利科学院BioCenter VBC——维也纳,奥地利的维也纳

心脏再生修复受伤的人类心脏的重大挑战之一。大量研究信号通路和新陈代谢的心脏疾病发展和为内源性心肌细胞再生。新药交付方法,高通量筛选,以及小说治疗化合物结合基因编辑将促进颗粒治疗的潜在的发展。同时,进展领域的细胞疗法。人类多能干细胞移植(hPSC)派生的心肌细胞(hPSC-CMs)可以部分救援在大型动物心肌缺陷引起的心肌细胞损失。在这篇综述中,我们总结当前细胞和胞外再生疗法,探讨心肌细胞成熟在心脏再生医学的重要性,和想象的新方法再生受伤的心。

介绍

心血管疾病(CVD)是全球发病率和死亡率的主要原因。作为成年人心脏再生是有限的,受损的心脏地区形式补偿伤疤很少有功能的心肌细胞,最终导致心脏功能障碍和慢性心力衰竭。目前临床治疗已被证明加强心脏功能,但没有一个人是为了直接地址恢复心肌细胞损失(1)。心脏移植是终末期心力衰竭患者的标准治疗,然而,器官捐赠者的可用性远足以满足需求(2)。因此最重要的心脏再生药物开发。

在过去的二十年里,基本的进步已经发现心脏的细胞和分子机制开发(3,4)。发现的多个信号通路和代谢调节心脏生长和体内平衡的阐明心肌细胞再生的潜在内生机制。新型药物输送系统,如腺相关病毒9 (AAV9)系统或heart-targeted纳米颗粒和开发新型小分子可能允许心肌再生方法在临床设置(5- - - - - -7)。此外,人类多能干细胞(hPSCs)派生的心肌细胞(hPSC-CMs)被广泛用于疾病模型和药物筛选化学汽相淀积(8,9)。hPSC-CM研究和心脏瀑样工程的发展,它已成为可能的移植干细胞cell-derived-CMs受伤的心,为这些方法优化提供方向。在本文中,我们列举一些候选人脱细胞再生疗法,讨论成人干细胞的移植和hPSC-CMs细胞疗法,和想象新的再生方法修复受损心脏。

心脏再生机制

虽然成人心脏已被证明缺乏再生能力在哺乳动物(10,11),心脏可以有效再生出生后第一周内。顶端切除术的研究(12,13)和左前降枝(小伙子)冠状动脉结扎(14- - - - - -16)在新生儿啮齿动物表明,小鼠和大鼠心肌细胞,有一个内在的再生能力在出生后第一个7天。同样,新生儿猪心能够再生期间急性心肌梗死(MI)后第一个出生后2天(17)。此外,我们最近报道的完整功能恢复大规模MI后人类新生儿(18)。新生儿哺乳动物的心脏相比,成年哺乳动物心肌细胞是高度分化,通常包含多个核和良好结合观察维持心脏功能(19);然而,这反过来阻碍心肌再生在成年人的心脏受损心脏一次(图1)。因此,诱导成熟心肌细胞从静止状态重新进入细胞周期的一个策略来修复受损的心。

图1

图1所示。示意图的方法对颗粒治疗的心脏再生医学使用。哺乳动物的内在能力结构上和功能上再生他们的心在出生后不久,随后失去能力。心脏再生方法涉及心肌细胞的重新进入细胞周期和/或其他细胞类型居民进入心肌细胞的分化转移。重组蛋白,RNA-based药物、PROTAC或小分子可以作为可行的心脏修复策略。大规模筛选候选药物可以在hPSC-CMs或执行,以较低的吞吐量,临床应用前心脏瀑样。创建BioRender.com。

迄今为止,广泛研究新生儿心脏再生和成人心脏修复损伤后哺乳动物心脏再生已经确定了基本的机制,为心肌损伤后修复提供方向。转录因子GATA4 (20.),例如,扮演着一个重要角色在新生儿小鼠心肌细胞的复制。心肌Erbb2 (21)和骨形态发生蛋白(22,23)控制心肌细胞增殖的信号被发现。抑制肾上腺素能受体(AR)和甲状腺激素(TH)途径促进小鼠心肌细胞再生后产后7天(24)。激活Neuregulin1 / ErbB4信号(25)或单个转录因子的过度表达,即Tbx20 (22),促进了损坏的修复成年小鼠心肌梗死后心肌细胞,增强心肌细胞细胞循环条目。删除萨尔瓦多,河马通路中的一个组件,改善心肌梗死后心脏功能(26)。此外,删除缺氧反应的元素Meis1心肌细胞的数量增加,尤其是单核的成年小鼠心肌细胞(27)。

除了直接诱导心肌细胞增殖,几项研究已经证明,其他心脏细胞,成纤维细胞等可以transdifferentiate成功能性心肌细胞,这可能是一个潜在的心脏再生和可行的方法在活的有机体内。转录因子的经典组合,Gata4 Mef2c, Tbx5 (GMT)启用直接重编程产后心脏或真皮成纤维细胞自发收缩cardiomyocyte-like与心脏细胞标记和自发收缩(28)。一项研究表明,阻止TGF-β和WNT信号增加GMT-overexpressing心脏成纤维细胞的重编程效率。在活的有机体内TGF-β抑制剂SB431542日格林尼治时间,老鼠,和WNT抑制剂XAV939 2周后心肌梗死小鼠相比显著提高重组和心脏功能的处理(格林尼治时间29日)。此外,转录因子Tead1 (Td)可以有效地替代Tbx5 GMT鸡尾酒,进深重组(30.)。这样的改变也可以通过化学感应孤单。9个化合物的组合诱导成纤维细胞的分化转化成承包cardiomyocyte-like细胞(31日)。重要的是,成纤维细胞可以直接重新编程的自发收缩补丁没有多能分化心肌细胞中间通过转基因表达Oct4、Sox2 Klf4,原癌基因(32)。最近的研究表明,除了成纤维细胞,心内膜细胞有可能生成心肌细胞(33)。例如,删除干细胞白血病(sci)基因的诱导表达的心脏在内皮细胞蛋白(34)。

大量研究发现机制,促进心肌再生,并人为地增加或减少这些关键分子在活的有机体内可能减轻甚至拯救心脏病发病过程。因此,制药的发现再生颗粒治疗的目标是至关重要的。

无细胞疗法

心脏修复DNA重组、RNA-based或重组蛋白疗法已经用于再生医学。在这里,我们讨论一些潜在的药物/分子候选疗法临床报告的基础上游离心脏再生(表1)。

表1

表1。颗粒治疗的潜在目标和候选心脏再生。

在小鼠心肌梗死模型,例如,注入Neuregulin1诱导持续改善心肌梗死后心肌功能和减毒代偿性肥大(25)。Adenoviral-based交付细胞周期蛋白A2增加肌丝密度在边境地带的MI和改善心脏功能(35)。此外,心脏的过度FGF16通过AAV亚型9 (AAV9)导致upregulation与细胞增殖相关的基因Gata4熔化的老鼠心脏(20.)。结合心肌内的注入CDK1 / CCNB /到/ CCND显著提高射血分数(EF)、中风,心输出量,显著减少了疤痕大小(36)。Lrp6下调,Wnt受体,促进成人mi后心脏修复通过增加心肌细胞增殖(37)。交付通过AAV9-Igf2bp3 IGF2BP3新生儿老鼠心脏3天小伙子结扎前显著提高心脏功能具有抑制受损(延伸决定在3周38)。一些rna是心脏再生的潜在目标。例如,沉默miR-99/100 Let-7可以诱导心肌细胞去分化和改善心脏功能在成人LAD-treated老鼠(39)。击倒LncDACH1使用LncDACH1成分(Adv-shLncDACH1)激活在成年小鼠心肌细胞增殖和增强心脏功能在受伤的心40)。交付Pkm2修改RNA (modRNA)对小鼠心可以增加心肌细胞细胞增殖,改善心肌梗死后心脏功能(41)。此外,一项研究显示慢性低氧诱导成年小鼠的心脏再生。长期低氧诱导心肌细胞增殖和血管生成治疗在活的有机体内,从而减少心肌纤维化和改善左心室收缩功能的小鼠心肌梗死(42)。此外,non-cardiomyocyte诱导分化转化为心肌细胞在活的有机体内也可以实现。格林尼治时间直接心肌内的注入transdifferentiated non-cardiomyocytes到新的cardiomyocyte-like细胞,减少梗塞大小和减毒老鼠心肌梗死后心脏功能障碍的心(43)。

在猪心肌梗死模型中,慢性心肌梗死后心肌细胞肥大和纤维化时降低igf - 1 / HGF心肌内的交在受伤区域(44)。的每日剂量皮下注射生长激素释放激素受体激动剂(GHRH-A)猪的小伙子结扎显示左心室结构和功能改进,而心肌细胞增殖没有明显改变(45)。此外,cardiomyogenic——卵泡因素过分生长1 (FSTL1),由心外膜,两周内可以刺激复苏的收缩功能和限制纤维化MI损伤后4周,这表明FSTL1在大型动物治疗效果MI I / R猪模型(46)。

虽然许多心脏再生目标已确定和验证在动物模型中,药物目前用于临床应用是有限的。人类心肌细胞的多能干细胞的发展无疑会帮助测试交付系统和屏幕小说在人类心脏再生药物“背景”,因为hPSC-CMs从病人还可以用于药物毒性的临床前测试,从而使更精确的和个性化的治疗(47,48)。例如,一项研究设计了一种变弱的工程二价neuregulin-1βdoxorubicin-induced hPSC-CMs DNA双链断裂,与视觉利用这样的待遇保护阿霉素的心脏毒性(49)。hPSC-CMs Arg663His-mutated患者可以用l型钙离子通道阻断剂维拉帕米,以避免肥厚性心肌病的发展表型在体外。因此,维拉帕米可能是一个潜在的药物患者Arg663His-mutated肥厚性心肌病(50)。与2 d hPSC-CMs相比,人类的心脏瀑样来自人类多能干细胞在细胞自组装(51)和3 d打印(52)更类似于人类心脏的结构和功能。结合基因编辑,这些3 d组织现在可以用来模拟各种心血管疾病如心肌梗死(51),因此最终可以用作筛选候选药物的集合模型(图1)。

细胞治疗心脏再生

心脏移植是目前唯一恢复性治疗终末期心力衰竭患者。虽然新的药物和外科的发展以及存储技术的提高导致增加成功的心脏移植,心脏移植仍然是一个高风险的医疗过程,仍然存在不足的捐赠者的心。此外,心脏移植后免疫抑制是必需的,这是一种并发症的危险因素。近年来,细胞疗法已经被提议作为一种很有前途的方法治疗重度心力衰竭的治疗和修复受损的心肌组织。

成体干细胞移植

早期的证据表明成体干细胞,如骨髓细胞(bmc)、骨marrow-purified造血干细胞(hsc),和骨骼marrow-purified间充质干细胞(msc)分化为心肌细胞。2001年的一项研究显示,移植后9天的c - kit + bmc小伙子小鼠模型,新形成的细胞占据68%的心室梗塞的地区导致全面改善心脏功能(53)。然后,一份报告声称,c - kit的移植+干细胞antigen-1积极(本来+)的bmc迁移到缺血性地方分化成心肌细胞和内皮细胞(54)。c - kit +细胞(55),本来+细胞(56,57)因此视为成人心脏干细胞/祖细胞(年度"特别关注国")。然而,多个后续研究显示负面结果(58,59)。一项研究发现,移植的肝星状细胞在成年小鼠心里没有导致任何检测分化转化成心肌细胞,也没有显著增加HSCs-treated心脏心肌细胞(58)。同样,多个实验室已经证明,c - kit +细胞的移植到成年老鼠心脏梗塞的并没有导致心肌细胞的分化60,61年)。更多的研究进一步表明,本来+细胞不产生新的心肌细胞(62年- - - - - -64年),而是内皮细胞前体(62年)。此外,lineage-tracing技术证实,c - kit +和Sca1 +成人干细胞在移植小鼠不能分化成心肌细胞在活的有机体内(62年- - - - - -67年)。因此,成人心脏干细胞的概念,以及成年干细胞/祖细胞可以促进心脏remuscularization,遭到拒绝。

尽管如此,许多骨骨髓来源的成人干细胞移植的临床试验进行了(68年- - - - - -70年)]。从基础研究预计,整体临床效益不显著。到目前为止,越来越多的证据表明,成人干细胞疗法的分钟的好处可以归因于分泌的影响因素作用于邻近的细胞通过旁分泌机制(69年,70年)。几个关键分泌生长因子已确定,如VEGF, HGF, igf - 1,和TGF-β介质,刺激血管生成,抑制细胞凋亡或调节炎症通路(71年,72年)。此外,液可能改善的原因之一,这样的成人干细胞移植后心脏功能。用液治疗梗塞的面积由心脏分泌的间充质干细胞能增强心脏血管生成,促进心肌细胞增殖,维持心脏功能在老鼠心脏(73年)。此外,一项研究发现,生活和死亡的成年干细胞诱导巨噬细胞聚集在心脏梗塞的面积,改善心脏功能I / R损伤后,直接感应后也发生先天免疫反应。因此,恢复心脏梗塞的面积的成人干细胞疗法可能属性后急性炎症愈合反应通过积累区域巨噬细胞(74年)。

多能干细胞治疗心脏再生

人类胚胎干细胞(ESCs)有能力分化成多种细胞类型,因此在再生医学研究对未来的治疗。然而,由于人类的ESCs从胚泡,科学研究和临床应用的人类的ESCs面临道德问题(75年)。2006年,高桥和山中成功地诱导多能干细胞(万能)成纤维细胞由四个因素的引入,Oct3/4, Sox2、原癌基因和Klf4。多能干细胞的自我更新和分化能力在很大程度上是与胚胎干细胞,但避免了伦理问题(76年)。近年来,许多实验室的ESCs报道心肌细胞的发展(77年,78年),则(79年- - - - - -84年)。ESC-derived心肌细胞(ESC-CMs)和iPSC-derived心肌细胞(iPSC-CMs),这里统称为hPSC-CMs,表达分子标记和展览亚细胞结构和电生理学像主,虽然不成熟的心肌细胞。

几组移植hPSC-CM在心血管疾病实验模型在活的有机体内(85年- - - - - -93年),为未来的临床应用提供实验可行性研究(表2)。研究已经证实,hPSC-CMs可以嫁接,生存,并与宿主心肌电两组织在活的有机体内和改善梗死后收缩功能。例如,在急性心肌梗塞和慢性post-infarction心脏病老鼠,移植hPSC-CMs可以包含有条纹的心肌细胞生存和形成可行的组织。这些hPSC-CM注入减毒急性心肌梗死后心室扩张和收缩功能保存但不足以改变不良重塑慢性心肌梗死大鼠(90年,91年)。此外,移植hPSC-CMs可能remuscularize cryoinjured天竺鼠的心,从而保护心脏功能(92年)。心肌内的交付十亿hPSC-CMs猕猴遭受缺血/再灌注损伤也导致remuscularization心脏梗塞的猴子的实质性区域(93年)。的hPSC-CM移植的确是有前途的细胞治疗。不过,关键问题仍有待解决。

表2

表2。临床前和临床研究hPSC-CMs移植用于治疗心脏疾病。

心律失常是最关键的副作用移植,因为他们可以是致命的,特别是在猪和灵长类动物。在缺血/ reperfusion-injured猕猴,室性心律失常等观察尽管remuscularization (93年)。myocardial-infarcted在猕猴身上也发现了类似的结果。室性心动过速发生移植后猴子iPSC-derived心肌细胞(mPSC-CMs) (94年)。研究梗塞的老鼠和猪的心还显示注射后心律失常和快速性心律失常的发展不成熟hPSC-CMs (95年,96年)。在梗塞的hPSC-CM接受者猪、频繁和致命性室性快速性心律失常post-transplantation的头几天,期间观察和正常窦性心律观察移植后28天(95年)。这样graft-related室性心律失常最可能来自一个异位起搏点形成的移植hPSC-CMs (97年)。为了消除这种心律不齐的事件,被认为是几个策略。药物治疗是解决移植心律失常之一。一项研究表明,胺碘酮和ivabradine能有效地抑制心律失常在梗塞的hPSC-CM猪(98年)。此外,更成熟的心肌细胞的移植是有利于减少心律失常事件(99年)。这上培养的研究表明,hPSC-CMs聚二甲基硅氧烷(PDMS)基质表现出增加心脏的成熟标志的表达和改进更成熟的心肌细胞的结构和功能特性体外。然后他们发现移植的PDMS-treated hPSC-CMs在梗塞的豚鼠增强移植后结构和排列,骨干与机电一体化,并且重要的是,减少proarrhythmic行为(99年)。灌输hPSC-CMs成熟,一些研究试图诱导心肌细胞成熟在体外。例如,使用3 - 6个月的长期文化,hPSC-CMs展出一个成人表型,包括增加细胞大小或更大的肌原纤维密度和对齐(One hundred.,101年)。此外,电动节奏和机械刺激促进hPSC-CMs成熟在体外(102年,103年)。hPSCs-CMs成熟媒体包括处理过氧物酶体proliferator-activated核受体α(PPARa)受体激动剂,棕榈酸酯,地塞米松,Tri-iodo-l-thyronine (T3) (104年在低葡萄糖的存在导致hPSC-CMs增加与脂肪酸氧化相关基因的表达(FAO),线粒体呼吸和肌肉功能(105年)。此外,胰岛素样生长因子- 1 (igf - 1)或低葡萄糖培养基可以促进心肌细胞成熟(106年,107年)。与单层心肌细胞培养相比,hPSCs-CMs生长在3 d在体外似乎更成熟,从而更好地模仿真正的心肌细胞(108年)。特别是自组织心脏瀑样,比2 d-grown hPSC-CMs,展览增加心脏离子通道的表达(KCNH2)结构蛋白(TNNI1 TTN, MYH6),心脏转录因子(TBX5和MEF2C),或肌浆网蛋白质(RYR2和ATP2A2),表明改进的成熟度(108年)。

在外生hPSC-CMs的移植,不肥沃的梗塞的地区和低氧环境是一个重大挑战(109年)。虽然研究表明,hPSC-CMs可以在猴子的心道和生存3个月(93年,94年,97年),另一份报告发现,道hPSC-CMs人数大量减少8周后post-transplantation猪心(110年)。因此,添加细胞的支持可能有利于hPSC-CMs集成和生存。事实上,co-transplantation的缺血区微血管和hPSC-CMs LAD-treated老鼠提升hPSC-CMs的生存在活的有机体内和改善心脏功能的移植与hPSC-CMs独自一人(111年)。虽然机制的功能集成和生存hPSC-CMs宿主组织中并不完全了解,研究发现血管化hPSC-CMs移植后发生和可能与细胞因子如VEGF分泌的移植细胞(109年,112年)。因此,增加VEGF (113年)或其他pro-angiogenic因素移植前也可能有助于改善hPSC-CMs生存和随后的增强心脏功能。

除了成熟心肌细胞和血管化,交付的模式可能是至关重要的。心脏内的注入是当前的交付方法,但移植可能与循环系统筛选了。加强hPSC-CMs生存,开发了一个多组分pro-survival鸡尾酒,及其与hPSC-CMs改善熔池贪污居住在活的有机体内(90年,91年)。生物工程方法如细胞补丁(114年,115年)和细胞表(116年,117年)也被设计来提高细胞移植,然而,将细胞在生物材料与宿主心肌是一个巨大的挑战。例如,移植hPSC-CMs表改善心脏收缩功能不归因于嫁接整合进入宿主心肌但最有可能由于新血管形成(118年)。最近开发的微针贴插入到心肌,改善移植物与宿主心肌之间的联系(119年)。

到目前为止,已经有两个临床试验嫁接hPSC-CMs心脏病。两名患者在中国进行了一个实验基于hPSC-CMs治疗心脏病,虽然临床结果尚未发表(120年)。在日本,一个男性患有严重的心脏衰竭的病人由于缺血性心肌病是对待clinical-grade hPSC-CMs补丁。临床症状明显改善手术后6个月,没有任何重大不良事件或变化的移植心脏壁运动。然而,需要更多细节披露(114年)。无论如何,这些首次人体临床试验承诺使用hPSC-CMs修复心脏损伤(图2)。

图2

图2。心脏再生医学细胞方法。交付方法如心脏内的注入和细胞补丁可以用于细胞疗法。虽然有争议,移植骨骨髓来源的成体干细胞可以通过分泌促进心脏功能的因素。人类多能干细胞心肌细胞(hPSC-CMs)可以通过组织更换修复受损的心失去了心肌细胞和促进心脏功能等分泌生长因子VEGF。然而,临床前模型和临床试验必须认真解决移植后心律失常和其他副作用。hPSC-CMs成熟度的增加可能会减少不必要的和潜在的致命心律不齐的事件。Co-delivery多种细胞类型,包括内皮细胞或其他心脏细胞类型,可能会提高hPSC-CMs保留,从而促进修复受伤的心。创建BioRender.com。

未来的发展方向和结论

心脏再生领域近年来取得了长足的进步。游离和基于单元的方法大力研究和开发为临床应用促进和改善心脏再生。在这个过程中,大量的分子机制和涉及心肌细胞重新进入细胞周期的关键因素或trans-differentiation non-cardiomyocytes成心肌细胞被发现和药物开发正在翻译。尽管一些分子,如重组蛋白质、小分子抑制剂,或RNA-based疗法,正在开发更有效的药物需要被发现。此外,针对嵌合体蛋白水解作用(PROTAC)技术可能提供可行的药物输送模式的目标和时间分辨退化候选药物靶点(121年,122年)。

使用细胞心脏修复系统,hPSC-CMs有可能包含有条纹的心肌细胞形成功能性组织体内。达到临床使用,hPSC-CMs将需要大规模生产和严格的质量标准。因此,同种异体,现成的hPSCs-CMs必须开发。除了药物免疫抑制,用更少的副作用,包括新一代药物gene-edited hypoimmune hPSC-CM生成克服拒绝从主机(123年)。另一个障碍是移植hPSC-CMs的成熟,特别是解决和减少心律失常事件引发的心肌细胞移植必须功能集成到电耦合的心脏组织。单层的文化相比,3 d hPSCs-CMs似乎表达更多成熟的标记和功能模拟更成熟的心肌细胞,包括心肌细胞之间的紧密连接的形成。因此,移植hPSC-CM总量,而不是松散的单个心肌细胞可能导致移植物存活率,改善功能和减少心律失常。然而,一些研究表明,移植的最佳时机取决于hPSC-CMs的发展阶段(124年,125年)。此外,这种细胞疗法的交付方式将至关重要。平衡hPSC-CMs成熟、有效的交付和移植时机必须是未来研究的重点。

除了心肌细胞,心脏包含多个其他细胞,如内皮细胞、成纤维细胞、平滑肌细胞,或不同类型的免疫细胞,可能会影响移植物生存和改善受损心脏的功能(126年)。随着更多hPSC-derived细胞类型可以忠实地生成,co-transplantation多种细胞类型可能会因此大大提高细胞治疗心脏疾病。例如,我们小组开发的自组织三维血管干细胞瀑样(BVOs)构成善意和灌注功能包含小动脉血管树,毛细血管和小静脉移植到免疫缺陷小鼠(127年)。BVOs和其他方法来生成人类内皮细胞和血管,如3 d打印技术,可以用来增强和维持干细胞的移植心肌细胞。

作者的贡献

JW写和修改后的草案。摩根大通设计和监督和修正研究。马设计表。BH修订草案。所有作者阅读和批准提交的版本。

资金

JP是由加拿大150椅子在功能基因组学,保罗艾伦杰出研究员奖,t·冯·Zastrow基础。

的利益冲突

摩根大通的创始人Angios生物技术发展血管瀑样的药物筛选和临床使用人类。

其余作者声明,这项研究是在没有进行任何商业或财务关系可能被视为一个潜在的利益冲突。

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引用

1。艾伦Heidenreich P, B Bozkurt Aguilar D, L, Byun J科尔文M, et al . 2022啊/ Acc / Hfsa心力衰竭的管理方针:一个报告的美国心脏病学院/美国心脏病协会联合委员会临床实践指南。循环。(2022)2022:1063。doi: 10.1161 / CIR.0000000000001063