阿霉素诱导毒性的早期和动态检测心肌对比超声心动图结合二维斑点追踪超声心动图在老鼠
6张
鑫李
胡安刘
永宁商
林棕褐色,- 超声波、西南医院,军队医科大学(第三军医大学),中国重庆
背景:Anthracycline-induced毒性是众所周知的化疗的副作用。目前,临床成像技术无法检测阿霉素(阿霉素)全身毒性功能下降。本研究的目的是评估心肌对比超声心动图(MCE)是否可以动态监测心脏的变化早期DOX-induced鼠模型中的毒性。
方法:每周注射阿霉素2.5毫克/公斤的被用来生成一个心脏中毒大鼠模型。所有组接受超声检查包括标准超声心动图、2 d散斑跟踪超声心动图(2 d-ste),和多国评价。那么所有老鼠牺牲立即组织病理学评价。
结果:总共8控制老鼠和32 DOX-treated老鼠被包括在研究和分组根据他们的治疗时期。减少心肌血流的定量参数(MBF)(控制与组1:133.31±20.23 dB /秒和103.35±21.60 dB / s,P= 0.048)和β(控制与组2:11.17±1.48 /秒和7.15±1.23 / s,P< 0.001)2和4周后观察治疗,分别在左心室全球应变(控制与组3:−23.67±3.92% vs−16.01±3.40%,P= 0.002)治疗6周后下降和左心室射血分数(LVEF)(控制与组4:82.41±3.20%和70.89±9.30%,P= 0.008)治疗8周后下降。组织病理学特征主要有增加心肌液泡化和间质纤维化和减少心肌微血管密度。
结论:与标准相比,超声心动图和2 d-ste,多国评价可以准确和无创性检测早期心肌灌注的变化,证明连续和动态监测的临床潜力的DOX-induced毒性。
介绍
阿霉素(阿霉素),一个典型的蒽环霉素,通常用于治疗许多实体肿瘤,如乳腺癌、卵巢和胃肠道、血液恶性肿瘤(1,2)。阿霉素治疗癌症的存活率大大提高;然而,与阿霉素治疗会导致毒性,从而影响患者的长期结果。因此,早期发现和预防DOX-induced毒性非常重要(3)。
现在还不清楚阿霉素导致心脏损伤。迄今为止,许多研究已主要集中在蒽环霉素对心肌功能的影响却很少注意已经对心肌微循环灌注的影响。目前尚不清楚之前出现微循环障碍,心肌功能障碍。在体外研究表明,阿霉素暴露可导致内皮细胞损伤通过增加活性氧(ROS)的生产和直接调节DNA损伤(4- - - - - -6)。此外,Rasanen M等人证明,作为阿霉素减少关键的活动和释放内皮因子,它可以促进的开发和进展心肌病(7)。有趣的是,最近的一项研究使用猪模型表明,冠状动脉微血管毒性发生之前任何解剖或功能障碍的心肌(8)。理想情况下,诊断测试应该关注心肌微循环损伤诊断早期毒性。
左心室射血分数(LVEF),通常通过常规超声心动图是一次例行的和方便的指标监测心脏毒性在癌症治疗(9- - - - - -11)。近年来,积累研究心肌应变,它已被证实,全球纵向应变比LVEF (gl)是更敏感的早期评估左心室(LV)收缩功能障碍和心肌损伤(12,13)。然而,诊断通常是一旦LV功能障碍明显通过LVEF下降或gl (11,14)。在这个阶段,它通常是不可能逆转心肌损伤。目前,预防战略不能开发由于缺乏有效的早期损伤标记。一些研究表明,心血管治疗的敏感性和效果之间的间隔时间的延长逐渐减少的发生毒性和心血管的起始治疗(15)。因此,重要的是要制定有效的策略检测心肌损伤早期和监控treatment-induced毒性准确。
通过观察心肌微泡破坏和补给,心肌对比超声心动图(MCE)可以无创性评估心肌微循环灌注(16)。冠状动脉微循环血流量和微血管功能完整性相关心肌灌注,多国评价还评估的功能完整的冠状动脉血管系统(17)。先前的研究已经广泛发现多国评价不次于SPECT心肌灌注的检测(18,19)。目前,多国评价被用来评估心肌活动和微循环灌注功能冠心病、糖尿病和高血压在人类和动物(17,20.- - - - - -22)。到目前为止,已经有缺乏多国评价量化参数通过预处理研究,治疗,和公开的LV收缩功能障碍,说明的完整周期蒽环霉素治疗。
进一步研究心肌灌注和之间的关系的发生和发展DOX-induced毒性,并找出成像指标毒性的早期识别,我们应用多国评价大鼠模型DOX-induced毒性。我们连续动态监测变化有关多国评价的定量参数治疗之前和期间观察到明显的LV收缩功能和组织病理学变化。
材料和方法
研究设计
动物保健和使用委员会批准获得军队医科大学实验协议。研究设计了图1。我们获得40成年男性Sprague-Dawley (SD)大鼠(206.91±9.30 g)从军队医科大学的医学实验动物中心。实验期间,食物和水是免费提供给所有的老鼠在一个环境温度控制24°C和一个光/暗周期12 h。有八个控制老鼠收到每周的腹腔内注射生理盐水(2.5毫克/公斤),其余32 SD大鼠随机分为四阿霉素治疗组(组1 - 4):2、4、6、8周治疗期(累积剂量:5、10、15和20毫克/公斤,分别)与八大鼠每组。
图1所示。研究设计。大鼠腹腔内收到阿霉素(2.5毫克/公斤,每周一次)。四十老鼠被随机分成以下五组每组大鼠(8);控制:8老鼠收到生理盐水;组1:8老鼠收到两个腹腔内注射阿霉素;组2:8老鼠收到四个腹腔内注射阿霉素;组3:8老鼠收到六个腹腔内注射阿霉素;组4:8老鼠收到八个腹腔内注射阿霉素。多国评价和超声心动图扫描(探针)进行的烈度衰减飞机每组中。所有的老鼠都牺牲后立即组织病理评价超声扫描。
常规超声心动图
在超声心动图检查,挥发性异氟烷(2.5%氧气,500 - 700毫升/分钟)是用于麻醉。老鼠第一麻醉诱导盒子,然后放置在仰卧位生理信息监测平台和维持麻醉浓度的1 - 2%。心率在350 - 370次/分钟保持不变,体温在37°C在整个实验过程。电极固定在连续心电图监测和剃须刀的爪子是用来移除前的胸毛。最好的胸骨旁的烈度衰减视图被选中,也就是说,二尖瓣、主动脉瓣和最大LV面积被显示出来。
本研究使用了一个超高分辨率小动物成像系统(VEVO 2100;VisualSonics,多伦多,加拿大)配备一个线性阵列探测器(MS400 VisualSonics) 24 MHz的频率获得超音波检查发现传统的图像。当乳头肌在胸骨旁的,烈度视图看,LV墙厚度和室直径和体积end-diastole end-systole, LVEF、LV部分缩短(FS),和LV质量质量(LV)取决于M-mode轮廓。二尖瓣的流速测量的四室心脏平面,抽样框位于二尖瓣的水平,和频谱多普勒图像。峰值流速(E), isovolumic收缩时间(ICT), isovolumic舒张时间(红外热成像)和LV射血时间(ET)测量二尖瓣舒张早期阶段的行动,和组织多普勒测定心室中隔的结和二尖瓣环获得心肌运动速度(E)。E E的比值(E / E的)和Tei指数(ICT +红外热成像)/等,计算(23)。
二维斑点追踪超声心动图(2 d-ste)
通过调整扫描范围、胸骨旁的短期和帧率最高的烈度衰减视图记录使用b型,以确保最好的可视化的整个LV 2 d-ste分析心肌。至少有三个心脏周期图像,并分析了使用TomTec软件(美国飞利浦医疗系统)。软件自动跟踪心内膜和心外膜的界限,把等距的心肌段。整体心肌应变的平均值是每个部分,不包括跟踪质量差的图像。在胸骨旁的烈度衰减平面,LV全球纵向应变(gl)得到(图2一个);在胸骨旁的极震区乳头肌平面,LV全球圆周应变(GCS)和全球径向应变(GRS)得到(图2一个)。每个值从三个电影平均循环,每个循环是来自三个心脏周期。
图2。阿霉素治疗受损的心脏压力。(一)代表,烈度应变和极震区应变图像(代表烈度应变和极震区应变图像(分别为GCS和GRS分析)]。(B)gl、GRS和gc之间的控制和强力霉素组(n= 8)。(C)代表压力时间曲线的五组。LV,左心室;gl,全球纵向峰值应变;GRS,全球径向应变峰值;GCS,全球圆周应变峰值;数据表示为±SDs的手段。* *p< 0.01和控制,#p< 0.05和1组,# #p< 0.01和1组。
心肌对比超声心动图(MCE)
商用对比剂充盈(Bracco、意大利),59毫克/管,被选为对比剂。充盈由悬浮稳定SF6气体的微气泡,平均1 - 10μm大小和数量的2 - 5×108/毫升。制造商提供的说明后,解决方案是由稀释5毫升氯化钠0.9%。造影剂的不断注入0.3 - -0.4毫升/分钟的速度到尾静脉使用专用泵(Bracco、意大利)和24-gauge插管(20.)。
实时多国评价中,我们使用一个飞利浦史诗7超声诊断系统(美国飞利浦医疗系统)和一个线性阵列探测器(eL18-4) 20 MHz的频率。一系列的预处理和后期处理设置为每个老鼠进行优化:重点是放在中间的近场LV,穿透深度设置为2厘米,收益进行调整与心肌中没有信号获取图像,和动态范围被设置为最大(60 dB)。上面的每个实验条件保持不变。在心肌对比模式,机械指数(MI)调整至0.06,连续和尾静脉注入了充盈。填充的LV心肌对比剂后,在“闪电”(高能脉冲、MI > 1.0)的超声微气泡破裂引起心肌,紧随其后的是自动切换到实时低能耗对比模式。LV的胸骨旁的烈度衰减超声波电影循环被收购,和连续数字图像至少20 flash存储后心脏周期的定量分析。
分析了视频在线或离线使用QLAB(6.0版本,飞利浦医疗保健)工作站。在第一帧图像“闪光”,感兴趣的区域被固定在中产阶级的LV前心肌面积约1.5毫米2(图3一)和手动逐帧跟踪避免LV腔和右心室腔。第一帧图像后“闪电”设置为背景框架和安装一个指数函数Y=一个(1−e−βt)+C(24),代表了峰的强度在高原阶段或微血管断面面积,反映心肌血流量(MBV),β代表信号强度的上升斜率反映微血管流速,和的产物和β反映心肌血流量(MBF) (25)。
图3。多国评价评估心肌灌注期间DOX-induced毒性发展。(一)代表MCE-based多国评价的五组心肌灌注图像;(B)代表time-intensity曲线的五组,MBV = 11.31 dB,β= 12.56 / s和兆= 142.06 dB / s控制、MBV = 10.24 dB,β= 10.43 / s和兆= 106.80 dB / s组1、MBV = 10.63 dB,β= 7.86 / s和MBF = 83.55 dB / s组2;MBV = 8.97 dB,β= 6.49 / s和MBF = 58.21 dB / s组3;MBV = 7.24,β= 5.63 / s和MBF = 40.76 dB / s组4;(C)MBV的差异,用斜率和兆之间的控制和强力霉素组。MBV心肌血流量;兆,心肌血流量。数据表示为±SDs的手段。*p< 0.05和控制,* *p< 0.01和控制,* * *p< 0.001和控制;#p< 0.05和1组,# #p< 0.01和1组,# # #p< 0.001和1组。
组织病理学分析
所有大鼠麻醉,放入一个封闭的公司2毒气室进行多国评价后,然后由胸廓切开术和心脏切除安乐死。心脏组织立即中性缓冲福尔马林固定在4%。固定后48 h,在心里不断的长轴LV乳头状肌(4μm厚),这是类似于多国评价平面。Histomorphological心脏组织的变化检测用苏木精和伊红染色())。在心脏组织纤维化的发展可视化使用马森的三色的染色。心肌血管评估使用CD31染色(Abcam ab182981)。上述病理检查是评价一位病理学家对超声结果视而不见。
统计分析
数据的分布是评估使用Shapiro-Wilk测试,方差的同质性是评估使用列文的测试。平均值±标准偏差是用来表达连续和正态分布变量。数据受到单向方差分析和Bonferroni事后多组进行了测试分析。评估intra-observer和心肌灌注参数inter-observer可变性,组内相关系数(ICC)和Bland-Altman统计数据通过使用两个考官蒙蔽。统计学意义是由一个决定p值< 0.05。所有数据使用SPSS统计分析了版本23.0(美国IL SPSS, Inc .,芝加哥)和绘制使用GraphPad棱镜软件8.0(美国拉霍亚GraphPad软件)。
结果
在这项研究中,总共40包括老鼠。八个老鼠牺牲后立即在基线病理评价超声检查。剩下的老鼠受到常规超声心动图,多国评价,和病理评价后2,4,6,8周的阿霉素腹腔内注射。阿霉素注射后,一些老鼠表现出心律失常,腹水,肝肿大,腹泻。
常规超声心动图
提出了生理和心脏功能的测量表1。如图所示,对照组接受注射生理盐水保持正常的实验期间,LV舒张末期容积(LVEDV)没有改变而LV收缩末期容积(LVESV)显著增加在第八周(85.66±41.55毫米在基线和38.54±8.32毫米在4组,P= 0.11)。FS显著减少8周强力霉素治疗组(52.43±3.51%在基线和42.03±7.5%在4组,P= 0.008),LVEF也减少了4组(82.41±3.20%和70.89±9.30%控制在4组,P= 0.008)。DOX-treated老鼠显示质量明显高于LV (721.02±82.58 mg在基线和930.56±157.45毫克组4P= 0.004)相比,控制老鼠。壁厚和对照组没有显著区别DOX-treated组。阿霉素治疗6周后,E / E的增加在基线13.16±1.46,16.23±2.06 (P= 0.038)。在8周,E / E”增加到16.46±2.93 (P= 0.021)。阿霉素是服用6周后,治疗组大鼠的Tei指数明显高于对照组相比(0.49±0.08在基线和0.61±0.06在3组,P= 0.019)。阿霉素是管理8周后,Tei指数进一步增加到0.66±0.08 (P< 0.001)。
表1。生理和常规超声心动图数据对于所有科目。
2 d-ste
LV应变参数在强力霉素治疗组显著降低比控制大鼠(图2 c)。阿霉素是收到了6周后,gl减少从−23.67−16.01±3.40%±3.92% (P= 0.002)(表2和图2 b)。阿霉素治疗8周后,gl进一步减少−15.15±2.05% (P= 0.001)(表2和图2 b)。同时,GCS和GRS还显示显著变化,GCS减少从−−16.18±4.94% (23.14±3.05%P= 0.004),GRS从45.54±4.55%下降到33.09±6.90% (P< 0.001)(表2和图2 b)。
表2。2 d-speckle跟踪数据的所有组。
多国评价定量分析
与对照组相比,MBV才开始显著降低阿霉素注射后4 - 6周。然而,微血管流速和MBF阿霉素治疗组呈逐渐下降的趋势(图3 b)。在2周,心肌灌注参数MBF显著下降(133.31±20.23 dB /控制和103.35±21.60 dB /年代在组1中,P= 0.048)(表3和图3 c)。在4周,微血管流速(11.17±1.48 / s控制和7.15±1.23 / s组2,P< 0.001)(表3和图3 c)和兆(133.31±20.23 dB /控制和78.64±18.43 dB /年代在组2,P< 0.001)(表3和图3 c)降低,差异有统计学显著性。微血管的不同流速与兆集团4(8周DOX-treated组)和组1 (DOX-treated 2周组)也明显不同(P< 0.05)(表3和图3 c)。
表3。由多国评价灌注参数的改变。
组织学结果
组织病理学变化DOX-treated组中被发现。他染色组1样本(在星期2,采集5毫克/公斤累积剂量)显示心肌细胞液泡化(图4一没有其他明显的心肌组织结构变化。阿霉素累积剂量的增加,心肌细胞的液泡化和障碍更明显,和细胞外空间显著增加(图4一)。在对照组,马森染色显示,有少量的LV心肌间质胶原纤维,但随着时间延长阿霉素治疗,沉积胶原纤维逐渐增加(图4 b),特别是血管周的纤维化。在4组,大量的心肌间质胶原纤维沉积。CD31免疫组织化学显示心肌微血管密度逐渐减少与累积剂量的增加阿霉素(图4 c)。
图4。典型的病理发现五组。(一)苏木精和伊红染色(×400)(他):有明显的强力霉素治疗组细胞空泡的变化;(B)马森的三色的染色(×200):心肌间质纤维化逐渐增加,血管周的纤维化与强力霉素治疗的进展恶化;(C)CD31染色(×400):减少微脉管数字阿霉素组与控制。
定量分析的重现性
再现性分析进行了综述,通过分析10项随机的老鼠。intra-observer变异性而言,有一个优秀的ICC MBV (0.808;95%可信区间0.428 - -0.948,Pβ= 0.001)(0.935;95%可信区间0.775 - -0.983,P< 0.001)和兆(0.972;95%可信区间0.899 - -0.993,P< 0.001)。类似,虽然稍差,和谐价值观被发现interobserver评价:MBV (0.796;95%可信区间0.399 - -0.944,Pβ= 0.001)(0.915;95%可信区间0.696 - -0.978,P< 0.001)和兆(0.954;95%可信区间0.827 - -0.988,P< 0.001)。Bland-Altman分析给出了一个伟大的协议intra-observer inter-observer,如图所示图5。
图5。Bland-Altman协议块灌注参数(MBV,β,MBF)。情节之间的差异的测量两个阅读或观察员和意味着测量。顶部和底部行显示95%的限制协议;中间线(红色)显示了平均差。
讨论
蒽环霉素是杰出的抗肿瘤化疗药物,但累积剂量毒性限制了其在临床治疗应用(26)。当前临床方法检测早期毒性是基于LV的异常运动,称为LVEF和gl (11,14);然而,这些变化只是在疾病的早期阶段明显,因为它们反映了严重损害心肌功能。已经证明多国评价作为一个有前途的定量方法可以检测亚临床各种心肌病心肌变化,但并没有研究的动态评估心肌灌注化疗治疗期间使用多国评价。我们的研究结合2 d-ste和多国评价动态检测LV结构变化,功能和心肌灌注在阿霉素周期治疗基于常规超声心动图。这可能是特别有帮助寻找新的成像早期诊断和动态检测的标记DOX-induced毒性的诊所。
多国评价进行了毒性的老鼠模型在不同治疗时期,和老鼠立即牺牲验证组织学变化的结果。在这项研究中,我们发现利用多国评价β和MBF下降4和2周后与阿霉素治疗,分别。然而,gl、E / E”和Tei指数在6周增加,EF和FS在8周减少。因此,应变值或LVEF相比,β,MBF有较高诊断价值及相关的组织学发现。
在最近的研究中,老鼠治疗2 - 4,6 -,8 -周剂量为2.5毫克/公斤阿霉素一周一次。类似ip剂量也被先前的研究已经证实引起毒性大鼠(27,28)。与对照组相比,增加E / E”观察阿霉素组在6个星期在我们的研究中,虽然EF和FS的阿霉素大鼠8周时下降。最初,舒张功能不全是观察,然后收缩功能障碍。这些与阿霉素的重大变更本研究按照先前的研究(29日)。此外,Tei指数是用来评估全球心脏功能。心脏收缩功能障碍,ICT延长和缩短,舒张功能不全,红外热成像延长和ET缩短可能导致增加Tei指数。Tei指数在6周增加在我们的研究中,这可能与心脏舒张功能不全。阿霉素组LVESV增加,LVEDV与对照组相比没有明显变化,表明降低收缩性,类似于癌症患者治疗与阿霉素(30.)。然而,早期的研究报道,LVESV是恒定而LVEDV减少大鼠(31日)。此外,LVEDV和LVESV显著增加另一种动物研究表明化疗后(32)。可能存在差异,结果由于样本大小的变化,体重,剂量因子,物种,或治疗方案。
LV的超声心动图评估功能,心肌应变,包括gl、GRS,和gc可以用来量化全球和区域心肌形变或用更少的依赖体积应变加载,LV的大小、扫描角度,几何和更大的精度比传统的FS和EF (33)。超声心动图的美国和欧洲社会最近建议常规2 d-ste作为临床随访患者心脏中毒的风险(34)。在这项研究中,2 d-ste也被用来评估DOX-induced毒性。gl老鼠经历了一个显著的下降早在6周的结束。相比之下,GRS、GCS、LVEF保持稳定在正常范围在那个时间点,类似于以前的研究(35,36)。很多原因导致纵向应变的增加灵敏度与LVEF相比早期毒性的检测。一般来说,subendocardial层总是第一个受到疾病的影响。的烈度衰减收缩心肌主要取决于纤维在这一层,减少纵向函数是LV功能障碍的早期和准确的指标,这是非常容易缺血、纤维化和肥大(37- - - - - -39)。然而,gl没有回应心脏功能的变化在早期阶段,因为相对影响mid-myocardial和心外膜力学可以弥补异常gl至少在早期阶段,整体LV功能保持正常。
多国评价技术,可用于评估在不同范围的情况下心肌组织微循环灌注。通过使用它,我们可以实时评估微循环灌注,心肌毛细血管的数量估计,确定心肌血液灌注是否均匀(40)。多国评价定量分析表明微血管流速度,兆,MBV控制相比明显减少。这表明小动脉的阻力的增加和减少血管舒张小动脉;心肌微血管密度降低。此外,我们的结果类似于先前的实验在人类和老鼠。在乳腺癌幸存者cardiologic后续加卢奇说G et al。(41)发现蒽环霉素药物可导致心肌灌注减少不会引起LV收缩功能障碍。SPECT心肌灌注明显表明,减少在一个anthracycline-induced心脏毒性模型大鼠(42)。这可能归因于DOX-induced氧化应激,这可以增加生产活性氧和一氧化氮(NO),导致内皮功能障碍和血管收缩微血管冠状动脉(43- - - - - -46)。此外,内侧和外膜层microcirculatory冠状动脉壁增厚,导致增加一般microcirculatory小动脉的壁厚(47)。心脏细胞的液泡化和肿胀,间质水肿导致的相对狭窄血管的内径,血管周围纤维化,减少心肌微血管密度可能构成的原因之一。
在我们的模型中,心脏功能的差异,发现心脏的压力,心脏灌注动物接收不同累积剂量。基于多国评价,我们观察到心肌灌注的变化先于LV应变的变化对DOX-induced毒性大鼠动物模型。我们的结果扩展观测证明早期成像标记DOX-induced毒性,开放新前景的诊断和治疗DOX-induced antitumoral患者化疗的毒性。
在目前的研究中,观察心肌细胞的液泡化,增加了心肌间质纤维化的强力霉素治疗组。心肌微血管密度根据组织病理学发现显著降低。这些结果与先前发表的研究结果是一致的(8,48- - - - - -50)。
限制
在目前的研究有一定的局限性。第一,阿霉素给药途径并不理想,因为本研究腹腔内的路线,而不是使用静脉注射治疗癌症患者。第二,与癌症患者发展DOX-induced毒性,其中大多数是老年人,在这项研究中使用的老鼠是健康,无并发症。最后,DOX-induced早期心肌损伤的病理生理过程尚不清楚。此外,还有许多工作要做,确定这些发现背后的分子和细胞机制。
结论
在目前的研究中,我们发现最早的超声波事件根据多国评价心肌灌注的变化。心肌应变和早期心脏功能是正常的,不会改变,直到后来的开发过程中毒性虽然舒张功能的恶化,Tei指数,LVGLS大量减少LVEF之前发生。改变这些参数反映多国评价可能有潜力作为非侵入性技术在早期和动态的评价心脏的变化。
数据可用性声明
原始数据支持了本文的结论将由作者提供,没有过度的预订。
道德声明
动物研究是审查和批准的机构在军医大学动物保健和使用委员会。
作者的贡献
生理和XL的实验,数据分析,和写的手稿。杰和LT的实验。y为研究设计和手稿编辑做出了贡献。YG造成了研究设计和手稿writing-review和编辑。所有作者阅读和批准最终的手稿。
资金
这项工作是由中国国家自然科学基金(格兰特号码:82171956)和(格兰特号码:81771856)。
的利益冲突
作者声明,这项研究是在没有进行任何商业或财务关系可能被视为一个潜在的利益冲突。
出版商的注意
本文表达的所有索赔仅代表作者,不一定代表的附属组织,或出版商、编辑和审稿人。任何产品,可以评估在这篇文章中,或声称,可能是由其制造商,不保证或认可的出版商。
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关键字:阿霉素,心肌灌注、全球纵向应变、毒性、心肌对比超声心动图
引用:刘张J,李X, J,商Y,郭Tan L和Y(2023)早期和动态检测阿霉素诱导毒性的心肌对比超声心动图结合二维斑点追踪超声心动图的老鼠。前面。Cardiovasc。地中海。9:1063499。doi: 10.3389 / fcvm.2022.1063499
收到:2022年10月07;接受:2022年12月27日;
发表:2023年1月13日。
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