内源性性激素水平之间的关联和adipokine水平的多民族动脉粥样硬化的研究

介绍

性别差异存在于患代谢疾病疾病(1部分),这可能是由于生物男女性激素水平的差异。而外源性激素治疗的影响仍然是有争议的,多个研究表明更高的年龄调整心血管疾病(CVD)的发病率男性(女性)相比,在绝经后女性心血管疾病风险增加同样岁育龄女性相比,这牵扯到内源性雄激素的一个不利影响心血管疾病的发展(2- - - - - -5)。之前的一项研究从多民族动脉粥样硬化(台面)的研究发现,更多的雄性性激素(雄性)模式(即。,higher testosterone to estradiol (T/E2) ratio] among post-menopausal women was associated with increased rates of CVD, coronary heart disease (CHD), and heart failure (6)。其他研究表明高雄激素水平(免费T)与内皮功能障碍在绝经后的妇女,亚临床动脉粥样硬化,不利心脏重构,主动脉僵硬和内脏肥胖(7- - - - - -11)。与雄激素水平越高,女性已经关联到一个更糟糕的代谢疾病概要,相反的模式已经注意到男人。相反,男性低睾酮水平与胰岛素抵抗、糖尿病、内脏肥胖,心血管疾病风险(11- - - - - -16)。

男人比女人更有糖尿病的患病率;然而,糖尿病带来更大的相对风险的女性相比男性冠心病和心脏衰竭(17,18)。其他工作台面发现,女性更大的雄激素水平与更多的胰岛素抵抗相关表型(19),而相反的协会是男性(13)。这个相似模式与肥胖,高生物利用率T (bio T)与更大的内脏脂肪的女性,男性与反向协会(11)。此外,研究表明,低水平的性激素结合球蛋白(SHBG)在女性与中央肥胖,糖尿病和心血管疾病风险(20.- - - - - -23)。

肥胖可能会减弱“female-advantage”CVD的性别差异。脂肪组织,特别是在内脏空间,与心血管疾病的风险增加(24- - - - - -28)。这种脂肪组织释放激素称为发病,在代谢中发挥作用和炎症(29日,30.)。发病,包括脂联素、瘦素、抵抗素与心血管风险有不同的关系。而脂联素被认为是预防心血管疾病,瘦素、抵抗素与心血管疾病风险增加(31日- - - - - -34)。Adipokine水平相差性(35,36);然而,性激素和adipokine水平的关系一直没有很好地建立起来。

之前的研究在台面看着性激素水平与心血管疾病风险之间的关联和adipokine水平与心血管疾病风险(6,32,33)。然而,性激素和adipokine水平之间的关系彼此没有检查。因此,我们调查了性激素的概要文件之间的关系和adipokine水平在男性和绝经后女性,提供机械的洞察与增加心血管疾病风险之间的关系。我们推测,更多的雄性激素模式会与不利adipokine概要文件在女性,与男性看到相反的关系。

材料和方法

研究人群

2000 - 2002年之间,台面为45 - 84岁的6814名男性和女性谁是免费的临床心血管疾病(37)。参与者招募了来自美国地区6和4自我种族/民族(黑人、西班牙裔、中国和非西班牙裔白人个人)。机构审查委员会批准的台面活动是在所有领域的中心,和参与者提供书面知情同意。这个研究设计曾经详细描述(37)。

分析下面,我们包括所有男性和绝经后妇女内源性性激素水平测量基准考试1(2000 - 2002)和曾adipokine水平以考试2或3(2002 - 2005),随机分配,作为辅助研究的一部分n= 1811)。我们排除了绝经前女性给小样本大小和由于更年期微分性激素分布状态(图1)。绝经状态决定在台面使用先前发表的算法包括自我报告、卵巢切除术前的历史,和/或> 55岁(8,38)。

性激素测定

在一个辅助学习的台面,性激素测定空腹血液样本的采集和存储的时候考试1。甾类激素的血清激素水平测定马萨诸塞大学医学中心实验室(伍斯特,MA)。雌二醇测定使用的是超灵敏等装备(诊断系统实验室、韦伯斯特、TX)。睾酮和脱氢表雄酮(DHEA)使用放射免疫检定法测量工具和测量使用化学发光酶immunometric测定使用SHBG Immulite工具包(诊断产品公司,洛杉矶,CA)。生物计算T和免费使用总T和SHBG,所述Sodergard (39)。

Adipokine测量

一个随机子集的台面参与者(n= 1970)接受腹部计算机断层扫描(CT)扫描考试考试2或3(随机)测量腹主动脉钙(40)。在随后的辅助学习与身体成分有关,adipokine水平测量这些相同的参与者从存储冷冻血清样本获得各自的考试(2或3)的CT扫描(30.)。发病(脂联素、瘦素、抵抗素)进行了分析使用Bio-Rad Luminex流式细胞术(Millepore Billerica, MA)临床生物化学研究实验室(佛蒙特州的伯灵顿佛蒙特州大学),之前报道(31日,32)。这些化验的变异系数从6 - 13%不等。

协变量测量

这一分析,我们从考试1、协变量包括性激素水平测量的时间,包括:年龄、种族、性别、吸烟状态(没有,前、当前),身体质量指数(BMI)、教育水平达到最高,身体活动(温和+有力METS-min-week),目前使用激素疗法对于女性来说,总胆固醇、高密度脂蛋白胆固醇(hdl - c)、降脂药物,收缩压,使用抗高血压药物治疗,糖尿病状态(normoglycemia 99 mg / dL或更少的空腹血糖、空腹血糖受损100 - 125 mg / dL,和糖尿病≥126 mg / dL或使用糖尿病药物),和估算的肾小球滤过率(eGFR)。使用腹部CT数据获得的一部分提到的辅助学习考试2或3,内脏脂肪组织(增值税)测定总腹腔和皮下脂肪组织中脂肪组织(坐)测量的总脂肪组织外腹腔但不是在肌肉组织。增值税,坐在测量的平均2 CT片获得L2-L3和调整的高度,正如前面执行(30.)。

统计分析

性激素水平的暴露(独立)变量分析,包括总T, T生物,免费的T,雌二醇,脱氢表雄酮、SHBG,和T / E2的比率。Adipokine水平的结果(相关的)变量分析,包括瘦素、抵抗素、脂联素。

我们使用一个横断面的设计作为性激素和发病在台面每只测量一次,应该注意的是,虽然从基线测量非并发性荷尔蒙是考试和发病从考试2或3,平均随访2.6年从基线考试。性和性激素概要文件不同的不是半圆形,所有单独分析分层性。我们使用描述性统计研究人群的基线特征的报告性,与连续变量报道意味着与他们的标准偏差(SD)或中位数和四分位范围(差)倾斜分布和分类变量频率和百分比。

我们检查了未经调整的皮尔森的相关性(r)性激素和发病之间的关系。我们使用多变量线性回归研究内源性性激素水平的独立协会总T, T生物,免费的T,雌二醇,脱氢表雄酮,SHBG, T / E2与adipokine水平比单独(瘦素、抵抗素和脂联素)。发病的性激素水平,不是正态分布,他们自然对数转换进行分析,然后我们取幂的贝塔系数回归模型以反映其几何均值和差异百分比。每1 sd性激素比较不断增加。先天的,我们决定专注于免费T和SHBG作为我们的主要感兴趣的性激素,因为这些已被证明是最相关的亚临床心血管疾病在先前的台面研究(7- - - - - -10),但是我们报告的结果比较的性激素。

对所有分析中,我们使用逐步回归模型调整。模型1调整年龄、种族和研究中心。模型2中模型1变量以及生活方式和行为因素,如教育、体育活动、吸烟状态、体重指数。对于女性来说,这个模型也调整激素疗法的使用。模型2 b包括模型2变量+增值税和坐。模型3包括模型2变量和心血管疾病的危险因素和药物如收缩压、使用降压药物、总胆固醇、高密度脂蛋白胆固醇,使用lipid-lowing药物,糖尿病状态和表皮生长因子受体。

在补充分析,我们研究了互动的BMI(< 30和≥30公斤/米²)和分层结果如果找到显著的交互作用。

双面的P的值< 0.05被认为是统计学意义,包括互动的条件。我们使用占据[StataCorp 15.0版本。(41)。大学城占据统计软件:释放15日,TX, StataCorp LLC)进行分析。

结果

研究人群的特点

有1811名参与者内源性性激素水平和adipokine水平测量包括在分析(表1)。参与者的平均年龄(SD)是63年(10);47%是绝经后妇女。有41%的白人,13%的中国人,20%是黑人,26%的西班牙裔成年人。一半的参与者被从未吸烟者。平均体重指数28(5)公斤/米²。在药物的使用方面,37%的参与者在降压药17%是降脂药物,目前35%的女性使用激素疗法。正如预期的那样,男性有更高的T水平,以及E2,比绝经后的女性,而女性SHBG水平更高。女性比男性有更高的瘦素和脂联素水平,具有类似的抵抗素水平。未经调整的散点图adipokine游离睾酮和SHBG水平,分层按性别、所示图2,3,分别。

女性的性激素和发病

表2显示了multivariable-adjusted性激素和发病之间的联系(瘦素、抵抗素和脂联素)在绝经后的妇女。

瘦素

当调整年龄,种族,和台面领域网站(模式1)我们发现总T[差异百分比9%(95%可信区间2 15)],免费T[26%(19日,34)],生物T[19%(12、26)],和E2[10%(17)]所有与瘦素水平有积极的联想,而SHBG(−21%(−−26日17)]有一个逆协会。然而,在进一步调整吸烟,体重指数,教育,体育活动,和当前使用激素疗法(模型2),只有积极的协会的E2 [7% (1、14)], SHBG的逆协会(−6%(0)−11日],与瘦素仍然显著。心血管疾病风险的额外调整因素进一步减这些协会变得不再显著。

抵抗素

没有明显的绝经后女性的性激素和抵抗素之间的关联。

脂联素

免费T生物T、E2有显著的逆与脂联素在所有模型。充分调整模型的心血管疾病的危险因素(模式3)、较低的脂联素的关系是如下:免费的T(−11%(−−16日7)],生物T[−5%(−9,0)],和E2(−7%(−−11日2)]。另一方面,SHBG与脂联素呈正相关,即使全协变量调整模型3中CVD危险因素[14% (8、20)]。虽然免费T降低脂联素、T / E2比率与脂联素水平较高(6% (11))。

男性性激素和发病

表3显示了multivariable-adjusted男性性激素与发病之间的关系。

瘦素

总T[−8%(−−14日2)),SHBG(−8%(−−13日2)),和T / E2比率(−9%(−−14日3)]与瘦素显著负相关的人即使在完全调整模式(模式3),调整后的心血管疾病危险因素。免费的T之间的积极关系[8%(15)]和模型3中瘦素也具有统计学意义。生物T与瘦素负相关在人口调整模型中,但不是在进一步调整模型。

抵抗素

总T[−5%(−−8日1)),生物T[−6%(−−9日3)],和T / E2比率(−3%(−6,0)]有一个逆关系完全调整模型中抵抗素(模式3)。

脂联素

总T [6% (2、11)], [7% (3、12)], SHBG和T / E2比率[6%(20)]有一个积极的与脂联素的关系,而免费的T(−7%(−−11日2)]在完全反比关系调整模式(模式3),调整后的心血管疾病危险因素。

交互测试

补充分析,我们发现显著交互女性肥胖之间地位和性激素水平(p< 0.05为瘦素、抵抗素和脂联素)(补充表1)。女性的体重指数< 30公斤/米²30),免费T[20%(11日)和生物T[15%(6、24)]有显著积极与瘦素在调整年龄,种族/民族,网站,吸烟情况,教育,体育活动,和当前使用激素疗法(模型2)。这个协会是衰减模型进一步调整的心血管疾病危险因素。在这种BMI < 30公斤/米²集团也有显著正关联总T[4%(0, 8)]和抵抗素在模型1、2 a和2 b。最后,对于绝经后的女性BMI≥30公斤/米²之间有显著负协会总T[−7%(−−13日1))和脂联素模型1和2。没有明显肥胖男性的地位和性激素水平之间的相互作用。

讨论

整体的总结发现

发病与代谢疾病疾病,高瘦素、抵抗素水平与心血管疾病风险升高(33,42)和脂联素显示良好的关联(31日)。然而,与adipokine性激素水平的关系没有建立之前。从多民族群体在这个横断面研究,我们发现混合关联与adipokine性激素的水平。在绝经后的妇女和男人,更雄性性剖面(特点是高自由T和低SHBG)显著降低脂联素、心脏保护adipokine,甚至在调整了其他心血管疾病的危险因素。但出乎意料,更高的T / E2比率在两性与脂联素水平较高有关。此外男性,更高的自由T与高瘦素水平有关,而高总T, SHBG, T / E2与瘦素水平较低有关。男性还高总T生物T, T / E2与抵抗素水平较低有关。之间没有联系被视为女性性激素与瘦素、抵抗素水平,之后全协变量调整。

女性的性激素和发病

台面之前的研究表明,更多的雄性激素模式(更高的免费T水平)与不良代谢疾病概要文件和绝经后女性心血管疾病风险增加(6- - - - - -10)。雄性激素水平较高的女性有更多的内脏脂肪(11);因此我们推测,更多的雄性性激素姿态会与绝经后妇女的不良adipokine概要文件。我们的一些研究结果符合这一假说。至少在一个有限的调整模型,高雄激素水平(即。,free T and bio T) were associated with higher leptin levels in women, although this was no longer significant after adjusting for other CVD risk factors. In our supplemental analysis, this positive association between free T and leptin appeared stronger for women with a BMI < 30 compared to ≥ 30 kg/m²。我们没有找到任何女性性激素与抵抗素的关系。

也与我们的假设一致,更多的雄激素,如自由T和生物相关的脂联素水平较低的,有利adipokine,女性。另一方面,令人惊讶的是,与我们的假设相反,高总T / E2比和低E2水平与脂联素的增加呈正相关。虽然雌激素对绝经女性,被认为是心血管的作用进一步复杂的绝经后的妇女在我们的人口。女性绝经期后,内生E2水平很低不是荷尔蒙疗法,甚至低于男性。循环E2水平在绝经后的妇女,以及男性反映外围转换的睾丸激素雌二醇,这可能就是为什么E2结果跟踪与自由t E2的相互作用的结果在赋予心血管发病风险或保护仍然复杂,值得进一步研究。总T包括T和游离状态,和更高的SHBG也积极与脂联素有关。它可能是免费的(未绑定)T是一个更好的女性心血管疾病风险的标记。在我们补充分析,逆关系自由T和脂联素更强的绝经后女性BMI≥30公斤/米²的女性相比,体重指数< 30。总而言之,综上所述,我们的结果进一步表明,更多的雄性性姿态与一个adipokine呈负相关女性认为是预防心血管疾病的风险。

男性性激素和发病

之前的研究表明,低雄激素(hypogonadal状态)与内脏肥胖(11)和心血管疾病风险(15,16)男性,所以我们推测,男性雄激素高会有利adipokine概要文件。对于男人来说,雄性激素水平较高的总T细胞和T / E2比率,以及SHBG水平较低,与瘦素水平较低有关,即使调整其他心血管疾病的危险因素。高雄激素水平的形式总T生物T, T / E2比例也与抵抗素水平较低有关。高雄激素水平总T细胞和T / E2的形式也与高脂联素水平相关,心脏保护adipokine。这些结果与我们的假设一致的雄激素与良好的男性adipokine概要文件。

然而,并不是所有的结果都与我们保持一致先天的假设。出人意料地,更高的免费T呈正相关,瘦素和脂联素在男人一个不宜adipokine成负相关的模式。应该注意的是,大约68%的总T SHBG循环结合紧密,这种形式的生物活性。的生物活性形式T(即。,bio T) consists of the ∼30% of T which is loosely bound to albumin and the 2% circulating as free T (43)。在我们分析对于男人来说,免费T的联系通常是总T和SHBG的相反的方向。可能是免费的T是一个更好的估计男性雄激素和反映真实与代谢疾病风险之间的关系。这冲突强调理解性激素模式的复杂性,当看一个激素水平。但一般自由T和脂联素水平较低的协会反映,在妇女和进一步支持的潜在不利影响内源性雄激素和CVD在两性的发展。

将结果放入临床上下文

发病我们检查性激素的协会,因为更不利的脂肪分布和adipokine形象可能是一个中间步骤链接一个雄性性激素与心血管风险概要文件。有多种发病机制提出影响心血管疾病的风险。发病有影响慢性炎症和代谢紊乱,包括葡萄糖耐受不良,高脂血症和动脉高血压(29日,44,45)和血管钙化(42,46)。雌激素和雄激素与发病的调制(47- - - - - -50)。绝经后妇女雌二醇水平较低,增加了中央肥胖,瘦素水平增加,降低脂联素水平(49)。我们的研究表明,绝经后更多的雄性激素状态有关这不利adipokine模式。生育年龄妇女多囊卵巢综合征也有hyperandrogenic性激素概要文件是与更高水平的瘦素和脂联素水平低(47,48,51)。尽管我们研究绝经后的妇女在我们的分析中,我们的研究结果通常是符合这个调查结果通过展示高自由T和低SHBG与低脂联素。

尽管与代谢疾病发病危险因素的关联,与未来心血管疾病发病的关联不一致,与正面和负面(null)协会(32,33,52- - - - - -54)。在先前的工作台面,瘦素与心血管疾病事件事件的协会是减毒后占BMI和传统的心血管疾病的危险因素(32),而更大的抵抗素水平保持独立与CVD即使占这些因素(33)。这突显出我们的理解的复杂性的发病途径在心血管疾病的风险。

优势和局限性

我们的研究有显著的优势。之前的研究从台面队列之前已经检查了独立的性激素和心血管疾病风险之间的关联(6)以及发病和CVD风险(32,33)。我们现在新检查性激素和发病的关系。通常我们的发现表明可能有更多的雄性激素之间的联系资料(被免费T水平)和被认为增加心血管疾病的发病风险,发病和消极的协会认为是护心。一些研究结果虽然不符合我们的假设。虽然我们的研究结果的临床意义尚不确定,这项工作提出了一个可能的病理生理的脂肪细胞生物标志物和性激素之间的关系,导致两性不同的心血管风险。这种交互是知之甚少,我们旨在填补这一需求提供数据,希望将来的研究可以提供额外的清晰度。

然而,我们的研究也有一些局限性。性激素水平和发病在台面队列只测量一次,所以我们不能检查这些水平随时间的变化。此外,我们使用一个横断面设计和性激素和adipokine水平测定在不同时期。虽然我们调整了混杂变量,残余混杂因素依然存在。最后,我们执行多个分析因此可能是由于我们的一些结果的机会。然而,我们的研究的目的是探索在自然与协会发现进一步存活率存在。未来的研究应该寻求理解机制连接性激素,发病,心血管疾病的风险。

结论

总之,我们发现在一个多样化的社区群体,一个雄性性激素概要文件,以更高的免费T和SHBG水平较低,分别与有关升高adipokine的瘦素和反向相关的心血管adipokine脂联素在男性和绝经后的妇女。这些发现可能提供机械insight性激素之间的相互作用,发病,心血管疾病的风险。

数据可用性声明

在本文中给出的数据集不是现成的,因为数据,方法和材料进行研究将对其他研究人员的目的或扩大繁殖结果应用和台面出版物和报告委员会的批准。要求台面的使用数据也可以通过国家心脏,肺和血液研究所生物标本和数据存储库协调中心(https://biolincc.nhlbi.nih.gov/studies/mesa/)。请求访问数据集应该指向chsccweb@u.washington.edu。

道德声明

涉及人类受试者的研究回顾和批准的约翰霍普金斯大学医学院的机构审查委员会,IRB3委员会。患者/参与者提供了他们的书面知情同意参与这项研究。

作者的贡献

BV和EM设计研究和写了初稿。OOg进行了统计分析。马获得赠款资金发病的测量和身体成分。CN、汉堡王、CR、OOs,妈,对重要的知识内容和AB型提供了重要的修正。所有作者的最终草案提交批准。

资金

阿马托基金支持的EM是妇女的心血管健康约翰霍普金斯。HHSN268201500003I支持的台面研究合同,n01 - hc - 95159, n01 - hc - 95160, n01 - hc - 95161, n01 - hc - 95162, n01 - hc - 95163, n01 - hc - 95164, n01 - hc - 95165, n01 - hc - 95166, n01 - hc - 95167, n01 - hc - 95168和n01 - hc - 95169国家心肺和血液研究所(NHLBI),授予ul1 - tr - 000040, ul1 - tr - 001079, ul1 - tr - 001420国家医学转化中心(NCATS)。adipokine数据用于分析由R01 HL088451资助。支持的性激素辅助研究R01 HL074406和R01 HL074338 NHLBI。CN和EM另外支持这项工作由美国心脏协会授予20 sfrn35120152战略重点研究网络。

确认

我们感谢其他调查人员,员工,和台面参与者对他们有价值的贡献。参与台面调查人员和机构的完整列表可以在找到http://www.mesa-nhlbi.org。

的利益冲突

与工作无关,他们在医学顾问委员会任职安进,Amarin,阿斯利康,拜耳,勃林格殷格翰的发言,Esperion,诺华,诺和诺德公司,辉瑞。

其余作者声明,这项研究是在没有进行任何商业或财务关系,可以构造成一个潜在的利益冲突。

出版商的注意

本文表达的所有索赔仅代表作者,不一定代表的附属组织,或出版商、编辑和审稿人。任何产品,可以评估在这篇文章中,或声称,可能是由其制造商,不保证或认可的出版商。

补充材料

本文的补充材料在网上可以找到:https://www.雷竞技rebatfrontiersin.org/articles/10.3389/fcvm.2022.1062460/full补充材料

引用