收购了冠状动脉疾病的风险基因与先天性胸主动脉病

1。介绍

马凡氏综合症(MFS)是一种最常见的遗传性结缔组织疾病的患病率20 / 100.000,fibrillin-1基因突变引起的(1)。二叶主动脉瓣(BAV)是最常见的心脏先天性异常,1 - 2%的人口患病率(2,3)。尽管不同的潜在病因,两个条件都共享一个极端的高风险发展胸主动脉病病人相比三尖瓣主动脉瓣(TAV) (4- - - - - -6)。最近的研究旨在解决常见致病的机制在两种情况下这可能导致类似主动脉并发症。研究结果显示,二叶主动脉病已大大减少退化的病理特征,如炎症、细胞溶解的坏死和弹性纤维变性(7- - - - - -10)相比MFS和TAV患者(11)。BAV患者的主动脉媒体的特点是血管平滑肌细胞的表型开关缺陷升主动脉,从而显著降低数量的收缩平滑肌细胞(11)。此外,内层的层生长显著改变导致内膜薄,用最小的动脉粥样硬化患者相比TAV的特点(11- - - - - -13)。本着减少动脉粥样硬化的组织病理学发现,临床BAV病人都表现出显著降低患冠状动脉硬化(14- - - - - -16)。

马凡氏综合征患者有许多升主动脉壁功能共同点BAV人口,包括血管平滑肌细胞的表型开关缺陷以及显著的内层的薄层(7)。BAV相反,然而,退化的病理特性也是高度MFS病人主动脉的媒体特点,可比抗议者(7,8,17)。因为MFS BAV疾病的显示特性以及退行性胸主动脉病,我们旨在调查收购了MFS的CAD患者的风险。在这项研究中,我们比较冠状动脉硬化症的心血管风险预测和数量在MFS BAV,抗议者正在接受主动脉根或瓣膜置换的患者。

2。材料和方法

2.1。研究人群

患者从荷兰两家学术医院包括:莱顿大学医学中心和阿姆斯特丹大学医学中心。MFS病人从医院(包括n= 197),所有手术治疗(或想要)的主动脉根部扩张在1999年和2017年之间。BAV和TAV患者(n= 87,n分别为= 152)都包括从LUMC和操作都是由于主动脉瓣返流和/或主动脉根部扩张在2006年和2020年之间。18岁以下的病人,一个活跃的患者心内膜炎和主动脉夹层的患者被排除在外。从三组患者(MFS、BAV TAV)匹配基于性别和年龄(±2年),导致在每组30例。结缔组织疾病患者被排除在BAV和抗议者团体。电子健康记录搜索收集人口数据,存在共同的基因突变的主动脉疾病/结缔组织疾病(如FBN1 TGFB2突变),心血管疾病和风险概况和手术数据。主动脉瓣的形态是基于BAV患者的手术结果,指出根据西弗斯分类(18)。莱顿大学医学中心的医学伦理委员会和阿姆斯特丹大学医学中心获得批准在这项研究中,患者同意放弃。

2.2。冠状动脉疾病

每个病人的病史是搜索来确定先前的冠状动脉疾病(CAD)事件(如心肌梗死或心绞痛和以前的冠状血管再生)和冠心病危险因素(即。家族史的CAD(小于65岁),高血压,糖尿病,身体质量指数(19)。高血压是得分如果报告病人的病史,在积极药物治疗或血压≥140毫米汞柱在多个场合被报道。高胆固醇血症是得分≥6.5的患者总胆固醇水平更易/ l或使用降脂药物。糖尿病是得分的情况下与血糖水平≥7.0 l更易与两个独立(禁食)情况下,血糖水平≥11.1更易与l +高血糖症状,或抗糖尿病药物的使用。

冠状动脉硬化的严重程度确定基于术前冠状动脉造影或计算断层。笼子里得分用于冠状动脉硬化。这个评分系统分数non-obstructive(笼≥20日,冠状动脉硬化的20 - 49%)和阻塞性(笼≥50岁,冠状动脉硬化≥50%)硬化在28个冠状动脉段(图1)(15,20.- - - - - -22)。体重因素(如所示图1后来用来区分重要(近端)和不太重要(远端)病变。计算机断层扫描的冠状动脉被用在那些情况下,冠状动脉造影时不执行(n= 19)。冠状动脉造影和/或计算断层是由两位研究者独立得分。没有系统的两种方法之间的差异或错误被认为和/或调查人员在这个研究。

2.3。统计分析

描述性的连续数据提出了作为均值±标准差或中位数和四分位范围取决于分布。分类数据给出了频率和百分比。正常测试(Shapiro-Wilk测试)、峰度和偏态执行对所有变量。分析三组之间的差异,一个方差分析(连续正态分布数据),Mann-Whitney U(连续不是正态分布数据)和/或卡方检验(分类数据)。

主动脉瓣形态与CAD之间的关系,方差分析测试用事后使用过程。一个事后团体之间的过程进行识别统计学意义时发现了显著差异。一个p值< 0.05被认为是使用SPSS 25.0统计上显著的(美国芝加哥SPSS Inc .)。

3所示。结果

共有90个匹配与30例患者包括每组(MFS、BAV TAV)。表1,2分别显示所有基线和手术特点。包括患者以男性为主(86.7%),平均年龄53±9.1 SD。MFS的患者中,5例(16.7%)有一个BAV 25例(83.3%)有一个抗议者。

3.1。心血管(风险)配置文件

冠心病危险因素的比较显示,MFS患者高血压的发病率较低相比BAV(或4.13 (95% CI 1.39 - -12.27);p= 0.023)和抗议者病人(或4.75 (95% ci 1.58 - -14.25);p= 0.011)。高胆固醇血症也少普遍MFS病人相比TAV病人(或3.25 (95% ci 1.11 - -9.52);p= 0.040),但从BAV患者之间没有显著性差异(p= 0.187)(见图2)。

MFS内包括的病人,一群抗议者组(3.3%)和一个病人(3.3%)有心肌梗死(p= 0.664)。前面的心肌梗死,MFS集团内一个罕见的发现,被认为在51年岁的男性病人,遭受了沉默的心肌梗死(与非重大的冠状动脉硬化症(40%)术前冠状动脉)。伴随的冠状动脉旁路移植由于显著的冠状动脉硬化症在手术的时候往往表现在TAV患者相比MFS(或5.36 (95% ci 1.04 - -27.57);p= 0.053)和BAV病人(或6.00 (95% ci 1.18 - -30.73);p= 0.037)。两个MFS患者伴随周期性冠状动脉冠状动脉旁路移植,因为按钮缺陷(neo左冠状动脉和右冠状动脉artery-aortic吻合)。表3比较的结果显示术前冠状动脉成像之间的所有三组。Non-obstructive冠状动脉硬化(20 - 49%冠状动脉阻塞)三组之间没有明显不同(p= 0.499)。阻塞性冠状动脉硬化症(冠状动脉阻塞≥50%)在MFS和BAV病人并不普遍比TAV患者(p= 0.032,p= 0.039,分别看看表3)。冠状动脉硬化症BAV和MFS的患者之间没有差别(笼≥20;p= 0.428和笼≥50岁;p= 1.000)。笼子上的每个CAD风险因素的影响分数计算每组和非重要在所有情况下。

4所示。讨论

在目前的研究中我们发现了一个心血管危险因素的流行率较低,患者的冠状动脉硬化症MFS和胸主动脉病病人TAV相比。直接冠状动脉硬化症研究冠状动脉血管造影术和得分根据笼评分系统(非)阻塞性病变在28个不同的冠状动脉段。我们的结果显示一个低数量的CAD(笼子里的得分越低)患者BAV和MFS组相比TAV的病人。这项研究的结果是符合我们之前基本印象,动脉瘤形成遗传和先天性疾病与全身性动脉粥样硬化的发病率较低。临床上胸主动脉钙化早些时候被评估的系统性研究动脉粥样硬化在胸主动脉病(16)。虽然是一个晚期动脉粥样硬化的标志,发现钙化明显减少主动脉病病例,研究独立主要的心血管疾病的风险因素。潜在的遗传或先天性疾病,然而,并非单独研究(16)。

患者BAV和MFS患者有极高的风险开发胸主动脉瘤和/或解剖在更年轻的时候比抗议者(患者23)。年龄是一个重要的因素在动脉粥样硬化疾病过程和相关显著改变生理和病理血管壁的属性(24)。然而,我们的研究强调,抗议者和退行性胸主动脉病,患者的心血管危险因素,广泛的全身性动脉粥样硬化也可以发生在年轻的时候。另一方面在MFS和BAV心血管危险因素的流行和冠状动脉硬化水平显著降低在同一时代,尽管大多数的胸主动脉瘤。它早已经假定胸主动脉瘤行为保护全身动脉粥样硬化的发展(16)。我们假设一个表型开关缺陷相似MFS和BAV个人可能发挥作用在降低动脉粥样硬化的风险。

动脉粥样硬化是一种慢性全身性疾病,影响动脉系统和通过空斑的形成原因和闭塞的动脉硬化(25)。这些动脉粥样硬化斑块通常由一个组合的细胞(包括平滑肌细胞、巨噬细胞和白细胞),脂质沉积和细胞外基质(25,26)。斑块通常发展的主动脉壁内层的层也干扰内侧层通过血管平滑肌细胞的迁移和增殖,血管内膜层(27)。这是特别有趣,因为MFS和BAV患者相比有明显薄层内膜的TAV的病人。MFS和BAV病人之间的另一个共同特征是主动脉壁不成熟,如血管平滑肌细胞的表型开关缺陷。血管平滑肌细胞的主要功能是收缩,在正常情况下,他们表现出广泛的表型多样性和可塑性(28)。在病理条件下,一个开关可以发生从收缩合成表型(29日)。MFS和BAV患者已知表型开关缺陷,具有高的表达“无差别”合成血管平滑肌细胞。合成平滑肌细胞的表型是移民倾向和扩散和动脉粥样硬化斑块的发展(30.- - - - - -33)。这不是看到MFS和BAV我们假设两个病人中的薄层内膜的组织可能对斑块形成的“保护”使血管平滑肌细胞的迁移和增殖,血管内膜层。未来的组织病理学研究应该关注的迁徙和繁殖的影响血管平滑肌细胞向内膜MFS和BAV。

4.1。限制

马凡氏综合症和二叶主动脉瓣患者出现主动脉病和/或主动脉瓣功能障碍通常在年轻的时候相比,抗议者的病人。这可能会导致一个选择性偏差,然而,通过三组根据年龄和性别匹配的忽略这些机会。此外,我们选择包括病人胸主动脉病晚期手术,因为这些患者可能存在更高的心血管风险概况。MFS的一小部分患者BAV形态(16.7%),可能会影响结果,尽管预期的影响很小,因为更大的MFS集团的一部分TAV形态。只能包含在每组30个病人由于罕见的人口包括症状,因此小手术。小样本大小可能影响比较。

5。结论

马凡氏综合症和二叶主动脉瓣患者有显著降低的风险,和流行CAD相比TAV的个人。一种常见致病的机制包括表型开关缺陷和可能基石上薄薄的一层内膜的全身动脉粥样硬化的风险降低。

数据可用性声明

原始数据支持了本文的结论可以在合理的请求。

作者的贡献

杰、NG和OD的构思和计划手稿,进行分析的结果,写的手稿。OD和助教得分血管造影术。NG负责整体内容作为担保人。所有作者审查和编辑的手稿。

确认

b·莫顿博士统计是统计咨询。

的利益冲突

作者声明,这项研究是在没有进行任何商业或财务关系可能被视为一个潜在的利益冲突。

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