传统的危险因素和癌症相关因素与心血管疾病相关的头颈部癌症患者的风险

介绍

头部和颈部癌症(HNC)占了约14600人死亡每年在美国(美国)(1)。与癌症筛查和使用多峰性治疗的进步,生存改善了HNC患者(2)。然而,与生存,增加并发症的疾病负担和癌症治疗相关的副作用也增加。癌症患者和幸存者有更高的心血管疾病(CVD)的负担比一般人群年龄调整(3- - - - - -5)。Cardiotoxic癌症治疗的影响,尤其是蒽环霉素的使用,铂类药物,靶向激酶抑制剂和5 -氟尿嘧啶加重左心室(LV)功能障碍、心脏衰竭、中风或心肌梗死已报告在癌症患者,包括患者HNC (6- - - - - -9)。脑血管事件的风险增加HNC接受放射治疗的病人也建立了(10- - - - - -12)。炎症,血管损伤,加速动脉粥样硬化后癌症辐射负责的风险增加中风或短暂性脑缺血发作(13)。邻近HNC手术和术后心血管疾病并发症并不少见(14- - - - - -17)。

癌症和心血管疾病的共同危险因素包括肥胖,吸烟,和糖尿病。老年和炎症也扮演了一个重要的角色在癌症患者的心血管疾病的病理生理学(18)。可改变的危险因素,如高血压、血脂异常、肥胖与心血管疾病风险增加有关成人儿童癌症幸存者(19)。在几项研究已经报道了癌症患者的心血管疾病发病率和死亡率(19- - - - - -22与心血管风险),协会的传统危险因素不同癌症类型(22)。文学HNC患者评估心血管疾病风险是有限的(10)和研究大多局限于老HNC CVD患者普遍事件(23,24)。

我们的目标是评估协会头颈部鳞状细胞癌(HNSCC) -相关因素和传统危险因素与事件CVD事件(缺血性心脏病、心力衰竭和缺血性中风)的病人没有之前在HNSCC诊断心血管疾病的历史。

材料和方法

研究人群

1829年临床队列,连续HNSCC病人诊断2012年1月至2018年12月,在伯明翰阿拉巴马大学(UAB)医院系统和奥尼尔综合癌症中心(CCC)包括(图1)。HNSCC UAB的CCC肿瘤患者识别从注册表和电子健康记录(EHR)系统使用ICD 9/10诊断代码。HNSCC诊断代码和组织学证实了医生笔记和ICD-O-3组织学代码。患者包括如果他们遇到以下入选标准:

)证实ICD9/10编码HNC诊断[ICD9代码:-149 - 140.。,160年。(除160.1),161年。ICD10代码:(C00-C14, C30.0、C31和C32)]和组织学证实的头颈部鳞状细胞癌(ICD-O-3组织学代码:805 - 808)。

b) HNSCC诊断日期。

c) 18年以上HNSCC诊断(基线)。

d)没有任何流行的心血管疾病(缺血性心脏病、心力衰竭或缺血性中风)在基线。

e)没有缺失的数据。

后续的数据提取EHR直到12月31日,2020(研究期结束)。去除了识别信息的数据进行了分析。这项研究是UAB的机构审查委员会批准(IRB)和CCC和书面知情同意被授予的豁免。第一作者(我)有完全访问所有的数据在研究和负责其完整性和数据分析。

感兴趣的结果

我们的兴趣是一个复合的结果事件缺血性心脏病,心脏衰竭,缺血性中风,哪个先发生。CVD结果EHR的识别和记录在每个诊所使用以下ICD 9/10访问代码:

410.)ICD-9代码:-414。(缺血性心脏病),428年。(心衰),433. -434人。(如果脑梗塞目前缺血性中风)。

b) icd - 10编码:I20.-I25。(缺血性心脏病),I50。(心衰),I63.-I64。(如果脑梗塞目前缺血性中风)。

研究人口的业者(n= 200),心血管疾病结果验证通过回顾医学图表(0.78 k)。

HNSCC-related因素

HNSCC解剖子站的数据,在诊断、治疗和肿瘤提取人类乳头状瘤病毒(HPV)的地位。HNSCC解剖子站是归类为:口腔、口咽、喉咽,nasopharynx-nasal腔,喉,主要的唾液。HNSCC诊断是临床阶段分为:早期(阶段0 / I / II) /(阶段III / IV) /其他先进,根据美国癌症联合委员会TNM分类、第七版(25)。“不完整/ unstageable /未定义”患者TNM分类记录在“其他”类别分组。HNSCC治疗以下类别:只有手术,化疗,放疗,化疗手术与化疗/放疗,没有HNSCC治疗。病人在“不”HNSCC治疗类别未接受手术,化疗,HNSCC或辐射,但可能接受姑息治疗或替代疗法。数据类型的手术(本地切除/广泛切除根治手术)也被提取。肿瘤HPV状态信息是可用的子样品研究人口(n肿瘤登记处= 567)。患者分为HPV积极/消极,基于存在高危人乳头状瘤病毒类型。

传统的风险因素

基线使用烟草和酒精被分为三组基于病人的自我报告,当前用户,前用户和永远。身体质量指数(BMI)类别包括-非肥胖(体重指数< 30.0公斤/米²)和肥胖(体重指数≥30.0公斤/米²)。为临床诊断心血管疾病的危险因素,高血压、血脂异常、糖尿病,ICD 9/10码和药物治疗的结合使用使用/药房记录(补充表1)。基线心血管疾病临床危险因素作为分类变量和以下类别——缺席,现在用药物使用,目前没有药物的使用。

共

自述socio-demographic信息变量,年龄、性别、种族、婚姻状况和地理位置/住宅提取EHR的基线。年龄是包括作为一个连续变量,以及一个分类变量——≤45年,46 < 65年和65年以上。地理住宅分为农村或城市,根据病人的住宅邮政编码。农村和城市县定义根据2010年美国人口普查局的城乡分类(26)。

统计分析

基线人口分布特点,传统的心血管疾病的危险因素,据报道和HNSCC-related变量使用中值(差)或频率(百分比)。时间事件分析,随访30天后开始发布HNSCC心血管疾病病例诊断,以确保普遍不包括在内。患者随访直到他们开发了第一个CVD事件(复合事件的缺血性心脏病、心力衰竭、缺血性中风,无论发生第一次),死亡,追踪损失,或结束的研究中,哪个先发生。

检查使用比例风险假设变量*时间交互和Kolmogorov-Supremum测试。参数加速失效时间(尾部)生存和威布尔分布模型被用来评估1 -和5年发生心血管疾病的风险事件,随着比例风险假设并不满足。死亡视为竞争的风险和尾模型审查的死亡,追踪损失,或结束的研究(后续),哪个先发生。风险比(人力资源)从AFT-Weibull模型计算了幂−αβ,形状和βα是威布尔参数估计(HR =e^{- - - - - -αβ})。在调整模型、变量与临床/生物相关性,与未经调整的变量p值≤0.10是包括在内。心血管疾病事件的累积发病率是策划。

在敏感性分析中,单独尾模型分析了传统协会心血管疾病危险因素和HNSCC-related因素事件CVD患者< 65岁和≥65岁的病人。截止年龄设定在65年,作为第一次的平均年龄CVD事件在美国男性∼65年(27)。协会的人乳头状瘤病毒状态与心血管疾病以及心血管疾病累积发病率情节由HPV状态报告。统计显著性水平是0.05。风险比(人力资源,95% CI)和双面的p值被报道。所有统计分析SAS 9.4(美国NC卡里)。

结果

一千八百二十九年HNSCC患者纳入研究。邮寄1年期HNSCC诊断,10.61%的所有HNSCC患者开发事件CVD事件。事件CVD患者1年,83.51%患者缺血性心脏病,11.34%有心力衰竭和5.15%患者缺血性中风作为第一CVD事件。基线人口统计学特征,传统的风险因素,HNSCC-related因素事件所有的病人和病人的心血管疾病状态在1年期HNSCC诊断报告表1。1年患者心血管疾病的患者比没有(平均年龄67.0(61.0 - -74.0)和60.0(53.0 - -67.0)年,p< 0.001)。高血压是最常见的心血管疾病临床危险因素基线(54.02%),其次是血脂异常(26.74%)、糖尿病(13.04%)。将近一半的HNSCC患者(49.54%)在一个先进的诊断与临床阶段。手术治疗是最常见的HNSCC类别(39.64%)。总体而言,17.71%的患者有高危HPV阳性的地位。

图2显示调整传统的心血管疾病的危险因素和HNSCC-related协会与发生心血管疾病的风险因素1年期HNSCC诊断。每十年增加HNSCC诊断年龄与1年心血管疾病的风险高57%(人力资源,95%置信区间CI: 1.57(1.41 - -1.68)],在调整了高血压、血脂异常、糖尿病、HNSCC解剖子站、临床阶段的诊断和治疗。高血压患者使用抗高血压药物在基线较低1年发生心血管疾病的风险比没有高血压患者(人力资源,95%置信区间CI: 0.41 (0.24 - -0.61)]。血脂异常患者和糖尿病患者在基线有1年CVD风险高于没有相应的心血管疾病的危险因素。只接受HNSCC手术的病人相比,患者接受化疗和没有HNSCC治疗1年CVD风险调整模型中的较低(人力资源,95%置信区间CI: 0.12(0.01 - -0.90)和0.55(0.27 - -0.94),分别)。没有观察到显著关联的舞台HNSCC诊断和调整模型中的解剖子站。没有观察到种族或性别差异。未经调整的,调整后1年期协会提出了心血管疾病风险补充表2。

累积在1年期post HNSCC诊断心血管疾病的发病率变化HNSCC手术类别(灰色的p< 0.001)(图3一),累积发病率急剧上升在第一个90天根治手术。累积心血管疾病发病率在基线高血压(灰色的1年也不相同p0.022)(图3 b)。基线高血压患者使用抗高血压药物累积心血管疾病的发生率最低。

5年随访数据可供1054 HNSCC病人。图4显示了5年CVD风险调整模型发布HNSCC诊断。在调整了年龄、种族、婚姻状况、基线烟草使用、在诊断阶段,高血压和糖尿病状态,HNSCC患者只有辐射5年高出117%心血管疾病的风险比只接受手术的病人(人力资源,95%置信区间CI: 2.17 (1.31 - -3.04)]。每十年增加年龄与5年心血管疾病的风险增加79%(人力资源,95%置信区间CI: 1.79 (1.54 - -1.96)]。烟草使用在基线(当前)与5年心血管疾病的风险增加有关[HR, 95%置信区间CI: 2.54 (1.45 - -3.69)]。患者使用抗高血压药物在基线降低5年心血管疾病的风险比没有高血压患者(人力资源,95%置信区间CI: 0.45 (0.22 - -0.75)]。高血压患者不使用抗高血压药物有更高的5年CVD风险比没有高血压患者(人力资源,95%置信区间CI: 5.35 (2.04 - -10.12)]。基线糖尿病与5年增加心血管疾病的危险。基线血脂异常和舞台HNSCC诊断5年CVD风险不相关。没有种族或性别差异在5年观察心血管疾病的风险。未经调整的,调整后的5年协会提出了心血管疾病风险补充表3。

在敏感性分析中,每10年增加HNSCC诊断年龄是与更高的1年期CVD风险有关,而不是与5年心血管疾病的风险,在< 65岁患者基线(数据未显示)。心血管疾病事件的累积发病率在5年发布HNSCC诊断不同HNSCC治疗类别在患有乳腺癌和HPV-negative病人(灰色的p0.019在两人乳头状瘤病毒组)(图5)。而患者只有辐射累积发病率较高无论HPV状态,总体累计心血管疾病发病率在5年HPV-negative组高于患有乳腺癌患者(灰色的p0.013)。人口的差异,传统的风险因素,HNSCC-related HNSCC治疗因素的分类介绍补充表4。

讨论

这个临床队列研究提供了洞察协会传统危险因素和癌症相关因素与头颈部鳞状细胞癌患者诊断心血管疾病的风险。抗高血压药物的使用在基线与降低心血管疾病的风险在1 - 5年发布HNSCC诊断。老年人和糖尿病在HNSCC诊断在两个跨度为心血管疾病的风险增加。心血管疾病的风险在1 - 5年HNSCC治疗类别不同;1年期CVD风险高在接受HNSCC手术的病人中,然而,接受放射治疗的患者有更高的5年CVD风险相比,手术病人。患有乳腺癌患者相比,HPV-negative患者年龄和心血管疾病的5年累积发病率较高。

邻近HNC病人接受手术和术后心血管疾病并发症已报告在文献(16,17,24)。癌症老年,程度手术,血栓形成,预先存在的并发症,以前的历史冠状动脉疾病和心脏衰竭是不良心血管疾病的重要预测因子在30 - 60天的帖子HNC手术(24,28)。在我们的研究中,病人接受HNSCC手术1年心血管疾病的风险高。尽管立即术后心血管疾病风险不是我们感兴趣的结果,我们观察到的模式累积发病率情节表明协会HNSCC手术术后心血管疾病的危险程度。累积心血管疾病的发病率明显高于接受根治手术的病人在第一个90天的随访;成为不存在5年发布HNSCC诊断的区别。增加失血和血流动力学波动激进手术后可能对急性心肌梗死的影响。死亡风险可能部分解释缺乏竞争差异CVD在包括5年累积发病率手术类型,接受根治手术的病人是不可能活着,比其他手术包括5年组(数据未显示)。

1年期CVD风险较低时没有HNSCC接受治疗的病人的手术病人相比,重要的是要注意,一个更高比例的HNSCC病人“没有HNSCC治疗”范畴在癌症晚期心血管疾病诊断和之前可能已经死亡。接受放射治疗的患者有更高的5年比接受手术的病人发生心血管疾病的风险;但是,没有放射治疗协会与短期观察心血管疾病风险。这并不奇怪,因为先前的研究已经暗示长潜伏期之间建立癌症放射治疗和动脉粥样硬化(12,29日)。尽管HNC辐射剂量反应关系和缺血性中风的风险包括5年放射治疗后已经建议(11),有限的数据可用性限制我们从基于辐射剂量评估事件心血管疾病风险。而心肌梗塞的风险更高已经建议在接受化疗的病人中(30.),我们观察到没有区别在CVD风险基于丸和每周的管理以铂为基础的化疗的病人接受化疗。缺乏差异可能是由于小样本大小只化疗组。五年的心血管疾病的风险并没有更高的手术相比,患者接受放化疗的病人。这是意想不到的放化疗是假设与更高的心血管不良事件。然而,在我们的研究人群中,我们观察到在统计上有显著差异的特征,传统的风险因素,HNSCC-related因素之间不同HNSCC治疗类别。尽管拥有一个先进的TNM HNSCC诊断阶段,一个更高比例的患者接受放化疗是年轻,口咽癌,比病人患有乳腺癌地位辐射只或手术。这些因素的结合可以部分解释降低心血管疾病的风险在接受放化疗的患者相比,辐射只有病人。这一发现还重申缺乏HNSCC阶段风险诊断和心血管疾病之间的联系。

协会致癌HPV感染与增加心血管事件的风险被建议在女性阴道感染人乳头状瘤病毒(31日)。数据在HNC HPV和心血管疾病和脑血管事件风险的病人,然而,并不是决定性的。艾迪生等人报道这位患有乳腺癌患者的脑血管事件的风险较高而HPV-negative病人接受放射治疗(32);他们还表明,不同脑血管风险HPV状态成为放射治疗后明显∼2年,在后续持续(32)。相反,Eytan等人报道低累积概率的充血性心力衰竭、心肌梗死和心绞痛患有乳腺癌患者的5年,没有中风的累积概率的差异由HPV状态(33)。我们还观察到一个更高的5年累积HPV-negative患者的心血管疾病的发病率比患有乳腺癌患者。累积发病率高一直为每个HNSCC HPV-negative病人比患有乳腺癌患者的治疗范畴。像以前的研究(2,34),在我们的研究中被诊断出患有乳腺癌患者在年轻的时候,最好在5年生存。在敏感性分析中,更高的5年CVD风险坚持HPV-negative病人,年龄调整后;协会成为HNSCC统计非重要当我们调整治疗。然而,我们没有调整风险因素的变化随着时间的推移,以及整体疾病状态;有可能是残余混杂。与爱迪生氏研究评估协会HPV与中风和短暂性脑缺血发作(32),我们的发现是由缺血性心脏病是最常见的心血管疾病事件的结果;我们没有足够的缺血性中风事件评估协会的人乳头状瘤病毒状态分别与中风。

在基线患者使用抗高血压药物有明显降低心血管疾病风险的时间点。尽管高血压和协会或抗高血压药物使用事件CVD结果没有被广泛报道在HNC文学(10),这些协会在其他癌症已报告类型(22,35,36)。强人等人报道增加心脏衰竭的风险非霍奇金淋巴瘤患者在基线没有高血压。在乳腺癌患者中,有些相互矛盾的证据。虽然一些研究报道β受体阻滞剂更有利减少化疗诱导心脏事件比其他抗高血压药物类(35- - - - - -37),其他的没有报告的优越性而比较血管紧张素转换酶抑制剂和β-受体阻滞药(38),血管紧张素ⅱ受体拮抗剂与β-受体阻滞药(39),即使我们的累积发病率的阴谋高血压状态表明保护作用的抗高血压药物的使用,没有观察到在统计上有显著差异的风险事件CVD的抗高血压药物类型(数据未显示)。未来的研究需要评估的作用大,抗高血压药物在降低心血管疾病风险的多样化HNSCC人群。与抗高血压药物不同的是,我们没有观察到任何心脏保护作用的降血脂药物或抗糖尿病的药物在心血管疾病事件的风险。糖尿病患者在基线一直比非糖尿病患者更高的心血管疾病风险。

在我们所有的模型中,年龄是一个强有力的预测心血管疾病事件。当年龄分层,年龄与1年发生心血管疾病的风险,但不是< 65岁患者的5年心血管疾病的危险。年龄不是一个可改变的危险因素,但事实上,5年发生心血管疾病的风险并没有增加患者随着年龄< 65年具有重要的临床意义。主动筛查和监测< 65岁可改变的危险因素的患者可以减少心血管疾病的负担。HNC肥胖病人的角色冲突。虽然一些研究报告逆BMI与HNC风险和生存协会(40,41);其他人已经确定肥胖的危险因素HNC (42)。我们没有观察到任何事件肥胖和心血管疾病之间的联系在我们的研究人群中,然而,它会过早得出结论缺乏协会根据肥胖的BMI作为唯一指标。患者继续吸烟HNC治疗后预后差(43)。虽然目前的烟草使用者5年心血管疾病的风险也会更高从来没有用户相比,烟草使用和1年之间没有观察协会心血管疾病风险。烟草使用是低报可能在我们的研究中。也有可能改变吸烟习惯HNSCC诊断后可能会影响心血管疾病风险在一定程度上(44)。然而,需要更多的研究来确定是否同样适用于烟草使用在其他HNSCC人群。

我们的研究有一些局限性。像其他癌症登记和电子健康档案数据库,信息HNSCC阶段对一些病人在诊断和治疗是不完整的。我们没有数据可用放射治疗剂量,分馏,或技术;但这些都是使用真实的临床数据的限制,我们不可能解决在我们的研究中。漏报的心血管疾病的危险因素和心血管疾病结果EHR也是可能的,因为并不是所有的癌症患者来UAB的初级保健。我们没有使用烟草和酒精的频率和数量的信息。然而,微分偏差不大可能像我们包括EHR数据连续HNSCC病人从所有UAB诊所。由于缺血性心脏病是最常见的心血管疾病事件的事件在我们的研究人群;我们没有足够的统计能力分别评估心力衰竭和缺血性中风的风险。缺血性心脏病也代表了一种广泛的演讲从无症状稳定冠心病急性心肌梗死。 Limited sample size restricted us from further delineating acute events.

尽管限制所指出的,我们的研究提供了洞察力在复杂的协会癌症相关因素和传统风险因素HNSCC患者发生心血管疾病的危险。确认使用医学临床数据图表提高我们的研究结果的有效性。抗高血压药物的使用我们的研究结果强调合理协会HNSCC患者发生心血管疾病的风险和可能有助于识别HNSCC患者在随访期间发生心血管疾病的风险很高。未来的研究应注重预防性使用抗高血压、降脂、抗糖尿病的药物,HPV HNSCC患者的心血管疾病风险的作用。

数据可用性声明

本研究的数据分析是以下许可证/限制:数据不对外公开的。数据分析了在目前的研究可从相应的作者以合理的要求。请求访问这些数据集应该直接点,amrita.x.mukherjee@kp.org。。

道德声明

涉及人类受试者的研究回顾和批准的伯明翰阿拉巴马大学(UAB),机构审查委员会(IRB),奥尼尔综合癌症中心肿瘤登记处。书面知情同意参与这项研究并不需要按照国家法律和制度需求。

作者的贡献

我和SS的概念研究假设,研究设计,数据采集。我导致了数据分析、解释和手稿写作。SS、HW和RG提供的反馈分析和解释结果。我和交流导致了审判的临床危险因素。CL, AC、LN、玻璃纸批判性回顾了手稿,提供了临床专业知识的解释结果。所有作者给他们的最终批准,负责稿件的内容。

资金

这项研究是由美国心脏协会博士前的奖学金奖(啊哈奖:20 pre35180040)。开采和加工的医院数据由美国国立卫生研究院/ NCATS CTSA目前格兰特UL1TR001417资助信息整合生物学和床边(i2b2)和Quetelet赋予教授研究基金。

确认

我们感谢所有的病人包括在这项研究中,女士Ayme d英里和罗伯特·d·约翰逊先生为处理和挖掘电子健康记录的数据UAB CCC。

的利益冲突

作者声明,这项研究是在没有进行任何商业或财务关系可能被视为一个潜在的利益冲突。

出版商的注意

本文表达的所有索赔仅代表作者,不一定代表的附属组织,或出版商、编辑和审稿人。任何产品,可以评估在这篇文章中,或声称,可能是由其制造商,不保证或认可的出版商。

补充材料

本文的补充材料在网上可以找到:https://www.雷竞技rebatfrontiersin.org/articles/10.3389/fcvm.2022.1024846/full补充材料

引用