等离子体VWF: Ag)水平预测急性心肌梗死患者的长期临床结果

介绍

虽然有新的治疗方法可用于冠状动脉疾病(CAD),它仍然是最常见的危及生命的心血管疾病。CAD在中国的发病率和死亡率不断上升(1)。急性心肌梗死(AMI)是世界心脏死亡率的主要原因。生存的机会取决于严重程度和临床表现,以及治疗方案。动脉粥样硬化是一种慢性炎症状态的血管表现为斑块沉积室内层(2,3)。一连串的事件,导致动脉血栓形成涉及多种机制,包括血小板内皮,皮下基质和其他止血因素(纤维蛋白原和血管性血友病因子)(4)。

血浆的主要组件之一,内皮细胞、巨核细胞和血小板是血管性血友病因子(VWF),一个大multimeric糖蛋白。由VWF止血,促进血小板粘附的血管损伤。凝血因子(FVIII)也会从退化和保护(5)。VWF存储在Weibel-Palade的内皮细胞或巨核细胞富含VWFα-granules的多聚体,非常大,和被称为ULVWF多聚体,而持续VWF分泌的多聚体是短,但仍然高分子量(6)。的ULVWF多聚体通常不流通的等离子体。当内皮细胞受损,它不断从Weibel-Palade的内皮细胞分泌到血液中,然后迅速蛋白质水解,减少他们成更小的多聚体分泌后不久(7,8)。

VWF的角色已经深入研究了动脉粥样硬化的进展(9)。已经有证据表明VWF的血小板聚合网站至关重要的高剪切和冠状动脉病变(10)。VWF似乎是一个强大的心血管风险的指标,和急性冠脉综合征(ACS)患者在等离子体(VWF水平升高11)。高架VWF的观察:Ag)水平对AMI患者与斑块破裂(12)。

除了发挥重要作用在AMI和缺血/再灌注损伤、VWF也被牵连在临床前和临床研究。建模AMI在小鼠模型中,AMI后,VWF: Ag)水平升高是暂时性的心脏和外周血(13)。VWF水平显示一个典型的时间进程在急性心血管事件。设置的st段抬高心肌梗死肝素)、血浆VWF水平会提高在24 h和高峰在48 - 72 h回落到基准约14天(14)。

对于post-myocardial梗死,新生物标志物的鉴定可能显著改善危险分层,后续照顾病人和长期的结果。大型队列研究的结果包括811例颈动脉狭窄患者发现一个独立的2.1倍增加锏与最高四分位数(VWF水平有关15)。大样本分析显示,梅斯的一个独立预后因素可能VWF的血浆水平在冠状动脉疾病患者入院24和48小时后测定(16)。这些发现暗示VWF可能有潜力成为一个有前途的生物标志物预测AMI患者的结果。建立进一步的临床研究得到了VWF作为AMI患者的预后的预测。在目前的研究中,我们调查了相关性承认等离子VWF: Ag)水平和AMI患者的长期结果。

材料和方法

研究人群

这是一个单中心前瞻性群组研究设计来评估是否承认VWF: Ag)水平可以展望AMI患者的长期结果。研究符合赫尔辛基宣言,研究协议是人类伦理委员会批准的新疆维吾尔自治区人民医院。所有的参与者在这个研究提供了书面知情同意。

这项研究包括374名患者由于胸痛和其他不适住院,住院后显示成功改善冠状动脉造影(2018年4月- 2018年12月)。根据入选标准的AMI和对照组,209例AMI组和165例中包括在对照组。AMI的诊断需要以下标准:符合AMI症状,心肌酶升高,包括肌钙蛋白T、肌钙蛋白I,和/或肌酐激酶(至少从正常上限增长2倍),并在心电图st段抬高或抑郁与AMI(兼容17)。诊断ST段被定义为新圣海拔J点在至少两个连续的2毫米(0.2 mV),和AMI患者ST段被诊断出患有STEMI (18)。排除标准:与此同时,复杂严重感染、血液病、恶性肿瘤、自身免疫性疾病和其他血栓性疾病;前一个凝血功能障碍的历史;最近使用激素或其他药物影响血小板功能;最近国外主要手术或大量的伤害;大量的消化道出血;和前一个恶性贫血的历史。

数据收集

数据在年龄、性别、体重指数(BMI:公斤/米²)、高血压史、糖尿病史、吸烟史、饮酒史被电子病理系统收集。心脏的高峰值酶如钙蛋白T,我,以及收集住院期间和BNP水平;肺动脉栓塞,纤维蛋白原(FIB)、血小板计数(PLT),血清尿酸、血清肌酐、低密度脂蛋白胆固醇(LDL)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL),总胆固醇(TC)、甘油三酯(TGs)、空腹血糖、糖化血红蛋白(HbA1c)也被测量。首次承认价值观如左心室射血分数(LVEF)、左心室舒张期容积,收缩压和舒张压都被记录下来。上面的血液指标和超级出生由一个标准统一测试方法在测试中心和超声波的新疆维吾尔自治区的人民医院。本研究是我们医院的伦理委员会批准;参与者被告知测试项目,提供知情同意,签署知情同意书,自愿。

血液样本集合

禁食外周静脉血样收集入院后24小时内AMI组和冠状动脉造影后24小时内对照组。所有血液样本被收集在3-ml柠檬酸钠抗凝管和离心机在3500 r / min 10分钟后立即集合。上等离子体分离和冻结管和存储在冰箱−80°C进行集中检查。随后,等离子VWF: Ag)患者测量的水平,在复制,使用Quantikine人类血管性血友病因子(VWF) ELISA试剂盒(CUSABIO公司,武汉,中国)根据制造商的规格在新疆心血管疾病研究的重点实验室。

跟踪和结果

AMI患者通过电话随访入学的那一天。本研究的后续终止如果主要不良心血管事件发生,和其他随访2年。电话随访,患者问及钉头槌,包括心绞痛(新的缺血性心电图ST-T变化),reinfarction(冠状动脉angiography-confirmed支架内急性和亚急性血栓形成闭塞),急性心力衰竭(HF)和心脏死亡(死亡定义为由于心脏事件如恶性心律失常、心原性休克,急性心力衰竭)。应该诊断急性心衰的典型症状和体征的证据高频(呼吸困难、水肿、罗音、第三心音,颈静脉肿胀,在胸部x光检查和肺内阻塞)。在患者多个事件,只有第一个事件被计算。死亡带来的任何事件都计算在内。

统计分析

提出了连续变量,如果正态分布,意味着±标准差($\bar{x}\pm$年代),并进行了分析使用T以及;否则,他们提出了中位数和25日−Mann-Whitney第75百分位数和分析U以及。分类变量表示为比例(%)和频率(n),使用卡方检验进行了分析。接受者操作特征曲线(ROC)是用来计算的敏感性,特异性和等离子体的最优截止值VWF: Ag)在急性心肌梗死患者预测钉头槌。根据等离子体的最佳截止值VWF: Ag)患者分为两组。对生存的影响被kaplan meier曲线表示,和生存曲线比较的日志等级测试。变量可能影响预后首次分析了单变量Cox回归,和有意义的变量的单变量分析进一步分析多变量Cox回归。被认为具有统计显著性差异P< 0.05。置信区间为95%,误差范围是5%。

结果

AMI患者和控制的特点

基线人口统计学的概述和AMI的临床特征和控制组织中可以找到表1。表1表明本研究共有374例病人接受了冠状动脉造影;其中,AMI组209人,对照组165人。总人口的64.97%的病人都是男性,参与者的平均年龄为58.76±13.21年。例AMI组平均超过6岁比对照组(61.31±12.20和55.20±13.66年)。至于体重指数、高血压史、SBP,菲律宾,和TG水平而言,两组(所有有相似的特征P> 0.05)。

VWF: Ag)水平升高在AMI患者

平均VWF: Ag含量近AMI患者的1.63倍高于控制(0.860±0.309和0.529±0.258国际单位/毫升)。在单变量分析,这种差异在AMI之间的平均水平和VWF对照组(P< 0.001)是统计学意义(图1)。

参与者有或没有钉头槌的特征

基线人口统计学和临床特点,总结了梅斯和non-MACE团体表2。两组相似的饮酒习惯,高血压,糖尿病,和以前的药物(阿司匹林、ADP受体拮抗剂、环保联合会/ arb,建行,他汀类药物治疗,和β受体阻断剂;所有P> 0.05)。non-MACE组相比,患者锏组年龄(66.27±11.79和58.37±11.54年,P< 0.001,表2),他们的吸烟习惯的频率明显高于(62.82和46.15%,P= 0.026,表2)。此外,越来越多的男性non-MACE组(67.95和82.69%,P= 0.020,表2)。

表3总结了实验室两个病人组的参数。无论是集团在CTnT显示显著差异水平,FIB,血小板计数,可控硅、LVEF(所有P> 0.05)。CTnI,肺动脉栓塞,尿酸,糖化血红蛋白,法国巴黎,Gensini锏组的得分显著高于non-MACE组(P< 0.05,表3)。

高架承认VWF: Ag)水平预测临床结果

平均19.3个月随访提供了182年从医院AMI患者出院后。有27个病人在随访期间,失去了联系,78名患者(42.6%)发达钉头槌,包括心脏死亡、MI但不致命,和再入院治疗由于复发性心绞痛或心力衰竭。钉头槌患者有更高的入学等离子VWF: Ag)水平比那些没有钉头槌(1.088±0.253和0.731±0.252国际单位/毫升,P< 0.001;图2)。

接受者操作特征(中华民国)的VWF: Ag)预测在AMI患者在钉头槌图3。它有一个的ROC曲线下面积0.847当预测权杖。预测长期钉头槌,最优截止值VWF: Ag)是0.7884国际单位/毫升,敏感性87.2%,特异性66.3%。相比之下,类似的研究调查了Gensini积分,确定它的截止值83预测长期的发展钉头槌的敏感性为51.3%,特异性为86.5%(曲线下的面积(AUC): 0.767, 95%置信区间ci: 0.698 - -0.837,P= 0.001;图3]。

到达VWF: Ag)截止值的0.7884国际单位/毫升,从医院出院病人分为两组。患者高VWF: Ag)水平明显更可能经历钉头槌比低VWF: Ag)水平在2年随访期间,根据kaplan meier曲线(图4一,P< 0.001)。

由于kaplan meier曲线,很明显,在2年随访期间,患者心血管死亡是更普遍高VWF: Ag)水平比低VWF: Ag)水平(图4 b,P< 0.001)。

单变量和多变量分析通过Cox比例风险逐步回归分析(包括年龄、性别、体重指数、吸烟状态、BNP Gensini酸痛,糖化血红蛋白,肺动脉栓塞,和尿酸作为公认的预测)证实,VWF: Ag)水平仍是一个独立的预测因子的狼牙棒,尤其是在病人的VWF: Ag) > 0.0788,收益率更高的风险事件(HR = 7.993, 95% ci: 4.095—-15.603和HR = 6.004, 95%置信区间ci: 2.987 - -12.070,P分别为< 0.001;表4)。

AMI患者更高的VWF: Ag)水平往往预后较差。在两年的随访中,78名(42.6%)患者AMI组经历了钉头槌,和更多的病人死于心血管疾病在病人组与更高的VWF: Ag)的水平。此外,更高的VWF: Ag)水平显著增加钉头槌的风险(P< 0.001;图4一)和心血管死亡(P< 0.001;图4 b据km)曲线和log-rank测试。单变量和多变量Cox比例风险模型进一步表明VWF的预后价值:Ag)作为一个连续变量,高VWF: Ag)水平与风险相关的独立钉头槌。此外,当VWF: Ag)根据VWF水平分为两组:Ag)截止值的0.7884国际单位/毫升,风险增加6.004倍的钉头槌指出(HR = 6.004 95%置信区间:2.987 - -12.070)/ SD,P< 0.01,表4)在模型中充分调整传统的心血管疾病的危险因素。

讨论

内皮调节血液循环之间的相互作用,血管壁,和周围的组织。VWF水平被认为是内皮功能障碍的重要指标,从存储、释放VWF后一些内皮衍生VWF多聚体保持固定在内皮细胞表面,形成弦的结构,这在正常流动,拉长的VWF从球状弦形成多聚体,从而暴露在A2域的金属蛋白酶裂解位点ADAMTS13 (disintegrin和金属蛋白酶与血小板反应蛋白1型图案,13)。高流体剪切应力的条件下,内皮ULVWF字符串被ADAMTS13裂解多次短仍然超大型规模的多聚体,这表明VWF经历进一步ADAMTS13-mediated流通中的蛋白质水解(10,19- - - - - -23)。止血法的一个重要因素,血栓形成和血管炎症VWF、大型multimeric糖蛋白(24,25)。

VWF测试已被主要用于诊断血管性血友病(血管性血友病),由定性和/或定量特征缺陷VWF (26)。这些测试包括评估VWF抗原(VWF: Ag)、VWF瑞斯西丁素辅因子活性测定,ristocetin-triggered血小板糖蛋白Ib绑定化验,ristocetin-induced血小板凝集化验,VWF-collagen绑定化验(VWF: CB)和第八VWF-factor绑定化验。当前的分析大多是基于ELISA,而新的流式细胞术和化学发光免疫测定还没有可供临床使用。VWFlevels受到血型的影响,而这种限制不存在pre-VWF肽(27)。AMI患者不仅更VWF,而且ULVWF明显多于正常,以及活动增加。ULVWF水平的增加和由此产生的强粘附和聚集可能导致AMI的攻击性。在目前的研究中我们测量等离子体VWF: Ag)的水平。VWF之间的关系:Ag)和冠状动脉疾病的水平,这表明内皮功能障碍可能导致其发病机理。以前的心肌梗死患者,例如,有更高的VWF浓度(28- - - - - -30.)。

中演示了一个前瞻性多中心研究涉及3043例稳定性心绞痛或先前的MI,高血浆VWF水平8.5%的心肌梗死和心脏性猝死(31日)。作为这项研究的一部分,我们探讨血浆VWF水平是否可以用来预测长期的AMI患者的临床结果。

发现的重大发现。首先,等离子VWF: AMI患者的Ag)水平升高与健康对照组相比,和死者被发现有较高的等离子体VWF: Ag)水平比那些活了下来。第二,提高患者血浆VWF: Ag)水平有更高的死亡率,以及更高的可能性比那些较低的发展中钉头槌VWF: Ag)的水平。第三,提高患者血浆VWF: Ag)水平在2年随访期间经历更多钉头槌。因此,有证据表明,等离子体VWF: Ag)水平似乎是AMI患者长期预后的预测。

在这项研究中,209例AMI患者随访。在2年随访期间,26例失访由于各种原因。182年成功随访患者,78例患者(42.6%)有钉头槌,20人死于各种心脏的原因。心力衰竭发生在19个病人在随访期间。在随访期间,27岁患者的不适症状,如胸痛、胸闷、气短,明确诊断为心绞痛住院或门诊。12个发达再次心肌梗死患者在随访期间,接受了血管再生。

等离子体VWF: Ag)水平在AMI患者在我们的研究中相对含量增加1.63倍健康的参与者。在先前的研究中,VWF: Ag)等离子体水平调查作为AMI的潜在生物标记物,也可能与心肌梗死复发有关(32)。另一项研究表明,冠状动脉斑块的负担与VWF: Ag含量稳定心绞痛患者接受冠状动脉造影(SAP) (33)。VWF之间已经建立了一个相关性:Ag)和斑块不稳定或冠状动脉病变的严重程度。在患者一个支架植入,VWF: Ag)水平稍微增加了后续过程。VWF: Ag)患者血浆水平急剧上升multiple-stent植入,从112.7±25.16,152.78±41.03 IU / dl。因此,多个支架是大大提高了等离子体水平的VWF: Ag)在冠状循环(34)。Gensini积分,全面衡量动脉病变的严重程度,显示,然而,更高的VWF水平导致更高的Gensini分数。

VWF水平高的存在不良心血管事件和死亡的预测在ACS和SAP患者确诊后1年(33)。在急性冠脉综合征(ACS),快速上涨的VWF与贫穷相关的结果(35,36)。较少研究等离子体VWF: Ag)水平的AMI患者的预测价值,但我们的研究表明,较高的等离子体VWF: Ag) > 0.7884国际单位/毫升水平预测长期钉头槌和AMI患者心血管死亡。如前所观察到的包括314名STEMI患者的一项研究中,我们的研究结果支持这样的观察:VWF STEMI患者增加与不良心血管事件相关,进一步展示小说之间的联系症状持续时间,增加冠状动脉流量,以及随后VWF (36)。

当前的研究结果证实了梅斯和non-MACE组进行比较。在梅斯集团,所有传统的心肌损伤标志物,Gensini分数,可控硅,糖化血红蛋白和法国巴黎明显高于non-MACE组。总的来说,AMI患者出院后死于医院明显高于血浆VWF: Ag)水平比幸存者。基于本研究的结果,等离子体VWF: Ag)仍然是一个独立的指标AMI患者的长期不良事件。不良事件的风险患者高VWF: Ag)水平高出约6.004倍,降低患者VWF: Ag)。

我们的研究有一些局限性。作为第一步,这是一个观察性研究的一个中心AMI患者的人数有限,和血液在冠状动脉造影后取样。无论是AMI的发生之间的时间间隔也不承认的时间被严格限制,只有等离子VWF的入学水平进行了分析。随着病情的发展,VWF可能会有不同的临床结果。关于VWF,没有后续的数据。此外,VWF的检测主要包括其抗原和活动,VWF: GPIbR VWF之间的分析是研究活动和血小板表面糖蛋白Ib和VWF: CB是研究VWF和血管内皮基质胶原蛋白之间的活动(26)。在未来的研究中,我们将结合VWF: Ab和VWF活动提供更好的理论依据和目标预测,发展、预后和内皮功能的AMI和急性血栓事件。随后,我们的研究并没有检验MRI测量图像的大小,和其他临床特征,如斑块易损性,应该考虑除了GS在评估AMI的严重程度。相反,我们只有公认应用心脏酶生物标志物作为代理来评估心肌损伤的程度。

由于AMI,明显高于等离子VWF: Ag)水平。在2年随访,患者较高的等离子体VWF: Ag)水平经历了钉头槌的风险更高。等离子体VWF: Ag)水平仍是一个独立的预测因子在AMI患者长期钉头槌会计对传统危险因素。

数据可用性声明

最初的贡献提出了研究中都包含在本文/辅料,可以针对相应的作者进一步询问。

道德声明

这些研究涉及人类受试者进行审核和批准由新疆维吾尔自治区人民医院。患者/参与者提供了他们的书面知情同意参与这项研究。

作者的贡献

有实质性的合作作者在这篇文章中,ZX和惠普设计研究。ZX、Y-XZ S-WT, CK、DA和GH的采集、分析和解释数据。ZX Y-XZ,惠普参与开发和修改手稿。在完成手稿的最后审查和批准,所有作者签署了它。

资金

资助这项研究的经费由新疆维吾尔自治区的自然科学基金(2017号d01c131)。

确认

作者承认所有护士和医生的心脏病,新疆维吾尔自治区人民医院。此外,我们承认所有捐赠者的血液样本。

的利益冲突

作者声明,这项研究是在没有进行任何商业或财务关系可能被视为一个潜在的利益冲突。

出版商的注意

本文表达的所有索赔仅代表作者,不一定代表的附属组织,或出版商、编辑和审稿人。任何产品,可以评估在这篇文章中,或声称,可能是由其制造商,不保证或认可的出版商。

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