评论文章

前面。Cardiovasc。2020年1月地中海,08年
心血管代谢秒。
卷6 - 2019 | https://doi.org/10.3389/fcvm.2019.00186

SGLT2抑制剂发挥有益的作用,通过调制心脏衰竭的线粒体功能

Yasuhiro Maejima ^*

心血管医学系,东京医疗和牙科大学,东京,日本

三个心血管试验结果的钠葡萄糖转运蛋白2 (SGLT2)抑制剂,包括EMPA-REG审判结果,帆布计划,并宣布TIMI 58试验,显示SGLT2抑制剂优于一个匹配的安慰剂在减少心血管事件,包括心脏衰竭的死亡率和住院治疗,在2型糖尿病患者。然而,详细的机制的有利影响SGLT2抑制剂对心血管疾病仍有待阐明。我们在此回顾SGLT2抑制剂的最新研究的有益的机制在心肌细胞,尤其是关注线粒体function-mediated有益的影响。管理SGLT2抑制剂导致的血浆水平的酮体,是一种有效的能源在失败的心,通过促进线粒体辅酶Q夫妇的氧化和提高胞质ATP水解的自由能。SGLT2抑制剂也促进钠metabolism-mediated心血管效应。这些化合物可以减少细胞内钠超载改善线粒体能量和氧化防御心通过与新人道和/或SMIT1绑定。此外,SGLT2抑制剂可以调节线粒体动力学通过调节线粒体的聚变和裂变。一起正在进行大规模的临床试验来评估SGLT2抑制剂在心力衰竭患者的疗效,密集的调查关于SGLT2抑制剂促进恢复的机制在心力衰竭的情况下会导致这些药物的建立是强有力的anti-heart失败药物。

介绍

钠葡萄糖转运蛋白(SGLT)是一个进口通道蛋白质,葡萄糖进入细胞内的空间与钠离子(Na⁺使用梯度的Na)⁺浓度之间的内部和外部的细胞(图1一个)(1)。SGLTs表达在有限的器官,包括大脑、小肠和肾小管的哺乳动物。根皮甙,根皮素和葡萄糖通过葡萄糖苷键连接,是一种天然化合物来自苹果树的树皮根(图1 b)。根皮甙的管理导致肾性糖尿,这种化合物可以抑制SGLT1/2位于肾小管,导致高血糖的减轻放电尿葡萄糖(图1一个)(2,3)。然而,根皮甙的摄入会导致严重的腹泻,因为这种化合物还能抑制小肠SGLT1从而抑制葡萄糖和水的重吸收肠道。要克服这个弱点的根皮甙、密集的分析进行了探讨根皮甙和SGLT受体的分子结构。基于这些分析,高度选择性SGLT2抑制剂作为一种小说类型的糖尿病药物开发(图1 b)(4)。近年来,一些心血管结果研究降糖药物的安全测试表明,SGLT2抑制剂对心血管疾病有潜在的保护作用,与现有药物anti-heart失败。然而,它仍然未知SGLT2抑制剂如何发挥这种有利影响患者的心血管疾病。的一个主要原因尚未阐明,SGLT2不是表现在心肌细胞(5)。因此,它在很大程度上是相信通过调制SGLT2抑制剂发挥保护作用的内部环境之外的心肌(6)。另一方面,一些调查表明,SGLT2抑制剂直接体现在心脏保护作用(6)。在这两种情况下,假设SGLT2抑制剂发挥保护作用,恢复心肌细胞线粒体功能的方法。我们在此回顾当前的理解如何SGLT2抑制剂通过线粒体protection-mediated机制减轻心脏功能障碍。

图1

图1所示。(一)葡萄糖在肾近端小管重吸收和生理学SGLT2抑制剂的目标。过剩,葡萄糖转运体;KCNE1,电压门控钾通道Isk-related家庭成员1;KCNQ1,电压门控钾通道KQT-like亚科成员1;新人道,Na⁺/小时⁺换热器;NKA, Na⁺/ K⁺腺苷三磷酸酶;SGLT, sodium-dependent葡萄糖转运体。(B)根皮甙的化学结构公式和SGLT2抑制剂(Dapagliflozin、Empagliflozin Canagliflozin, Ipragliflozin, Tofogliflozin,和Luseogliflozin)。

临床证据的心血管效应SGLT2抑制剂

EMPA-REG审判结果,心血管试验结果(CVOT) SGLT2抑制剂empagliflozin,证明empagliflozin优于一个匹配的安慰剂在减少心血管事件,包括心脏衰竭的死亡率和住院2型糖尿病患者和建立心血管疾病(7,8)(表1)。画布的画布上项目,由学习和CANVAS-R CVOTs SGLT2抑制剂的心血管安全性和有效性评估canagliflozin患者2型糖尿病和心血管疾病,也表明canagliflozin降低组合的风险主要心血管不良事件的结果相比,匹配的安慰剂(9)(表1)。此外,声明TIMI 58试验证明了SGLT2抑制剂dapagliflozin心血管死亡或住院治疗的风险降低心力衰竭患者匹配的安慰剂相比2型糖尿病和心血管疾病的风险高或建立动脉粥样硬化性心血管疾病(10)(表1)。大多数患者在这些试验没有心力衰竭的诊断研究入口的时候,SGLT2抑制剂治疗的价值在很大程度上反映了心力衰竭的预防开发(11)。此外,因心脏衰竭而住院治疗的风险降低了早期随机化后提出了一种可能的机制SGLT2 inhibitor-mediated心血管益处的不同于现有的降糖疗法发挥独立的血糖控制的影响。事实上,一系列的临床调查表明SGLT2抑制剂在非糖尿病动物模型的有效性心力衰竭。伯恩等人发现管理empagliflozin减轻左心室收缩功能障碍在糖尿病的老鼠受到压力过载在活的有机体内和体外(12)。Andreadou等人,Yurista等人证明了管理empagliflozin减少心肌梗塞的面积,从而改善心脏功能在实验非糖尿病心肌梗死模型(13,14)。在此背景下,随机临床试验是为了探索SGLT2抑制剂的影响,建立了心脏衰竭患者有或没有糖尿病。最近,DAPA-HF试验证明dapagliflozin减少主要不良结果的显著优点,如意外住院因心力衰竭的恶化,在建立心脏衰竭患者减少射血分数(HFrEF) (15)。然而,对于SGLT2抑制剂被安全地用于治疗糖尿病的心脏衰竭,有必要详细阐明其作用机理。到目前为止,一系列的假设机制提出了解释的好处SGLT2抑制剂在心力衰竭(6)。一些调查人员认为SGLT2 inhibitor-mediated尿钠排泄减少等离子体体积或组织液,从而积极影响通过减少心脏的心室重构卷(16)。其他研究者建议SGLT2抑制剂通过抑制减轻心脏衰竭的交感神经活动,可以在降低动脉血压没有增加心率(7,17)。还有人猜测SGLT2抑制剂提高红细胞生成素的合成通过恢复活动的“神经嵴”肾近端小管周围成纤维细胞,这反过来,增加供应氧心肌失败(18)。因此,SGLT2抑制剂发挥其保护作用的目标对心力衰竭心脏的主要以外。然而,一些关于这个问题的调查表明,SGLT2抑制剂有可能直接保护心肌细胞。大多数这样的调查认为,SGLT2抑制剂直接减轻心脏功能障碍通过调制mitochondria-associated机制,包括酮体代谢、钠代谢、线粒体动力学。

表1

表1。心血管试验结果的总结与SGLT2抑制剂。

SGLT2抑制剂酮体增加,从而促进心血管效应

SGLT2的抑制引发糖尿,从而降低血糖水平,从而减少胰岛素水平和增加胰高血糖素水平在空腹状态。这种荷尔蒙变化促进脂类分解脂肪组织,进行相同的time-promote碳水化合物转换成脂肪的全身基质利用率。因此,管理SGLT2抑制剂可以提升人类的酮体水平(图2)(19)。酮体,它是由乙酰乙酸盐(中航商用飞机有限公司),β-hydroxybutyrate(βOHB),丙酮,专门生成在肝脏葡萄糖的供应受损是由于减少外源性涌入或恶化的胰岛素信号,或者当大量的游离脂肪酸(远期运费协议)是由于过度hyperactivation脂类分解(20.)。在这种情况下,脂肪酸β-oxidation调节,从而增加了NADH / NAD⁺的转换比率,进而促进肝脏线粒体的βOHB中航商用飞机有限公司(图2)。远期运费协议,酮体的主要来源,是进入肝细胞,β-oxidation远期运费协议转换成乙酰辅酶a和acetoacetyol-CoA (AcAc-CoA)。3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme合酶2 (HMGCS2)、病原的线粒体酶,催化乙酰辅酶A的凝结和AcAc-CoA生成3-hydroxy-3-methtylglutaryl-CoA(β)(21)。随后,3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme裂合酶(HMGCL)顺序裂解β-乙酰辅酶A和中航商用飞机有限公司(22,23)。然后,D-β-hydroxybutyrate脱氢酶(BDH1)转换βOHB中航商用飞机有限公司,一个更加稳定的酮体形式。此外,肾脏和肠道发挥重要作用在维护酮体体内平衡调节ketone-reabsorptive能力通过sodium-dependent monocarboxylate运输车(SMCT) 1和2。酮体扩散到循环和各器官(作为一种能源24)。在心脏的线粒体,酮体迅速转化为乙酰辅酶a通过catalyzation几种酶,如βOHB脱氢酶(BDH1)、琥珀酰辅酶:3-oxoacid-CoA转移酶(苏格兰)和线粒体乙酰辅酶a乙酰转移酶1 (25)。

图2

图2。SGLT2抑制剂酮体增加,从而促进心血管效应。SGLT2降低血浆葡萄糖水平的抑制,从而促进脂肪组织的脂解作用,进而提高酮体的生成。另一方面,越来越多的证据表明,酮体良好的基质在能源生产,因为转换的酮体乙酰辅酶a容易得多相比,远期运费协议的转换和葡萄糖乙酰辅酶a。此外,酮oxidation-related基因的转录水平的变化将与衬底转移在心脏衰竭的酮体。粉色和蓝色箭头显示心脏衰竭的变化。中航商用飞机有限公司- CoA,乙酰乙酰基- CoA;ACAT1乙酰辅酶a乙酰转移酶;ADP,二磷酸腺苷;三磷酸腺苷、三磷酸腺苷; BDH1, Mitochondrial β-hydroxybutyrate dehydrogenase; βOHB, β-hydroxybutyrate; βOHB CoA, β-hydroxybutyryl CoA; C2-carnitine, Acetylcarnitine; C4-OH carnitine, Hydroxybutyrylcarnitine; CPT1, Carnitine palmitoyltransferase 1; ETC, Electron transport chain; HMGCL, 3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme A lyase; HMGCS2, 3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme A synthase 2; and SCOT, Succinyl-CoA:3-oxoacid-CoA transferase.

哺乳动物的心脏需要大量的能量来维持一个正常的收缩功能和细胞内能量储存是有限的。因此,心肌细胞必须产生一个巨大的三磷酸腺苷(ATP)通过碳燃料的氧化。在正常情况下,心肌细胞的主要能量来源是远期运费协议,它提供了60%的心肌ATP由β-oxidation需求(26)。剩下的40%的心肌ATP需求是由碳水化合物氧化,包括糖酵解。能源的比例显示心肌细胞动态变化的情况,比如运动,喂养和饥饿。当心肌细胞的线粒体氧化代谢平衡严重损坏是由于各种压力包括缺氧和压力过载,ATP的主要起源从β-oxidation-mediated FA退化转移到碳水化合物oxidation-mediated葡萄糖分解代谢。这种代谢适应在缺氧是合情合理的,因为糖酵解途径可以工作,甚至在厌氧条件下。然而,糖酵解的ATP生产效率明显低于在线粒体氧化代谢,更高效的能源失败的心,需要的氧气供应受损一段时间(27)。从这个角度看,酮体是一个能源生产有利的衬底,因为转换的酮体乙酰辅酶a容易得多相比,远期运费协议的转换和葡萄糖(图2)(28,29日)。更重要的是,酮体的更高效的氧化会导致线粒体辅酶Q夫妇,提高胞质ATP水解的自由能。此外,酮oxidation-related基因在转录水平的变化可能与衬底转移在心脏衰竭的酮体。事实上,之前的调查显示,酮代谢增加伴随着脂肪酸氧化的减少失败的心,就是明证的海拔BDH1和酮body-derived材料,如hydroxybutyryl-carnitine (C4OH-carnitine)βOHB-CoA和acetyl-carnitine (C2-carnitine) (28,29日)(图2)。此外,大量的研究已经证明,生酮饮食的摄入量延伸长寿和健康跨度(30.)。Shimazu等人透露其机制的一部分。治疗βOHB抑制组蛋白脱乙酰酶,从而促进FoxO3A和是活动,而反过来,显著降低小鼠氧化应激和扩展寿命(31日)。此外,酮体具有抗炎活动(32)。Youm》等人表明,酮体发挥抗炎作用通过抑制nod样受体的活动pyrin域包含蛋白3 (NLRP3) inflammasomes动物模型(33)。

因此,海拔酮水平SGLT2抑制可能产生有益的影响心力衰竭患者通过多种机制。

SGLT2抑制剂促进钠Metabolism-Mediated心血管效应

SGLT2的抑制诱发尿钠排泄以及糖尿因为SGLT2与钠,葡萄糖协同转运SGLT2封锁可能会改变细胞内钠体内平衡。钠中扮演一个重要的角色在心肌细胞线粒体氧化还原调控和兴奋收缩偶联(图3)(34,35)。事实上,产生能量的形式ATP,心肌细胞主要依赖于线粒体氧化磷酸化系统(OXPHOS)。烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NADH),减少产生等效的三羧酸循环(柠檬酸),将其电子复合体I (III和IV的电子传递链(等),从而促进H的易位⁺线粒体膜间隙。黄素腺嘌呤二核苷酸(FADH的简化形式₂)也参与捐赠其电子复杂二世等反应。H的浓度梯度⁺易位产生这个反应驱动转换ADP和ATP在F1 / F0-ATP合成酶。ADP的增加引起的能源需求的增加提高了生产F1 / F0-ATP的ATP合酶,从而促进NADH氧化河畔⁺。同时,胞质钙的增加^{2 +}瞬变β-adrenergic刺激促进线粒体钙的吸收^{2 +}通过线粒体钙^{2 +}uniporter(单片机)(36)。然后,Ca^{2 +}脱氢酶的激活NADH的柠檬酸循环促进再生(37)。因此,OXPHOS行为与柠檬酸循环保持常数ATP / ADP和NADH / NAD的比率⁺(38)。此外,烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADPH),产于NADH、柠檬酸循环产品如苹果酸和异柠檬酸,起着至关重要的作用在维护氧化防御通过捐赠电子减少谷胱甘肽,硫氧还蛋白,glutaredoxin池。因此,线粒体钙^{2 +}吸收是至关重要的为保护线粒体的抗氧化能力以及匹配的能源供应的需求(39)。Ca^{2 +}处理与Na心肌细胞密切协调⁺处理通过sarcolemmal Na的活动⁺/ Ca^{2 +}换热器(NCX)和线粒体Na⁺/ Ca^{2 +}换热器(NCLX)。心脏NCX完全摆脱困境^{2 +}在生理条件下细胞外空间。然而,NCX着手导入Ca^{2 +}胞质在早期阶段的动作电位,根据膜电位和Na⁺和Ca^{2 +}跨膜梯度(40)。心脏NCLX主要负责Ca的挤压^{2 +}从线粒体。然而,随着NCLX动力学相比,钙的吸收更慢^{2 +}通过单片机,它是容易Ca的积累^{2 +}在线粒体后增加的速度和振幅胞质Ca^{2 +}瞬变。

图3

图3。SGLT2抑制剂促进钠metabolism-mediated心血管效应。失败的心肌细胞显示细胞内钠升高⁺由于(1)增加钠浓度⁺通过后期Na涌入⁺当前的(我_Na),(2)增强sarcolemmal Na⁺/小时⁺换热器(新人道)活动,(3)减少了Na⁺/ K⁺腺苷三磷酸酶(NKA)活动,对于糖尿病的心,(4)Na表达和活性的增加⁺葡萄糖转运蛋白1 (SGLT1)。细胞内过量的钠⁺促进钙^{2 +}通过线粒体Na射流从线粒体⁺/ Ca^{2 +}换热器(NCLX)。Ca的减少^{2 +}在线粒体基质浓度恶化Ca^{2 +}全身upregulation柠檬酸循环的脱氢酶负载过渡,从而干扰减少等价物的再生至关重要的保护相匹配的抗氧化能力和能源供应的能源需求。SGLT2抑制剂会有有益的作用,减轻心肌细胞通过他们的失败的Na⁺和Ca^{2 +}通过新人道抑制处理。ADP,二磷酸腺苷;三磷酸腺苷、三磷酸腺苷;电子传递链等;单片机、线粒体钙^{2 +}uniporter;河畔⁺/ NADH、尼古丁酰胺二核苷酸氧化/减少;NCX, sarcolemmal Na⁺/ Ca^{2 +}换热器;NKA, Na⁺/ K⁺腺苷三磷酸酶;RyR,阿诺定受体;SERCA、肌浆网钙^{2 +}腺苷三磷酸酶。

心力衰竭与Ca的障碍密切相关^{2 +}和钠⁺在心肌细胞处理。事实上,胞质Ca的幅度和速度^{2 +}瞬变失败减少心肌细胞。此外,舒张期胞质Ca的高程^{2 +}([Ca^{2 +}]_c)和钠⁺浓度([Na⁺]_c)是心肌细胞中观察到的失败(41,42)。Ca的障碍^{2 +}处理是由于减少的Ca^{2 +}石棺/内质网钙吸收^{2 +}- atp酶(SERCA的)和Ca的泄漏^{2 +}从肌浆网(SR)通过阿诺定受体(43,44)。NCX的表达和活性的增加促进了Ca的出口^{2 +}到细胞外空间,从而也降低了Ca^{2 +}老的负载(45)。此外,减少钙的释放^{2 +}从老导致线粒体的损伤^{2 +}吸收和稳态Ca^{2 +}浓度([Ca^{2 +}]_米)(46)。另一方面,过度的Ca^{2 +}进入线粒体损害心肌细胞。(Ca的高程^{2 +}]_米触发线粒体内膜的去极化潜力,一代的活性氧(ROS),线粒体渗透性转换孔开放(47,48),从而促进pro-apoptotic蛋白质的释放,如细胞色素c、胞质(49)。

越来越多的证据表明,(Na⁺]_c显著升高失败导致心肌细胞(1)增加钠⁺通过后期Na涌入⁺当前的(我_Na)(41),(2)增强sarcolemmal Na⁺/小时⁺换热器(新人道)活动(50),(3)减少Na⁺/ K⁺腺苷三磷酸酶(NKA)活动(51),在糖尿病的心的情况下-(4)的表达和活动增加Na⁺葡萄糖转运蛋白1 (SGLT1) (52)(图2)。一般来说,增加(Na⁺对胞质Ca) c将引发积极的影响^{2 +}因为细胞内钠处理⁺过载阻止NCX出口Ca^{2 +}在舒张期阶段,促进reverse-mode NCX的函数在行动potential-thereby提高额外trans-sarcolemmal Ca^{2 +}流入达到Ca的高程^{2 +}在SR和胞质Ca的振幅增加^{2 +}瞬变。然而,从代谢的角度来看,(Na的高程⁺]_c导致不利影响,特别是在线粒体。当Ca^{2 +}是抽出NCLX线粒体的细胞溶质,海拔(Na吗⁺c]增强线粒体Ca的驱动力^{2 +}流出。(Ca的减少^{2 +}]_米抑制Ca^{2 +}全身upregulation脱氢酶的三羧酸循环,从而衰减NADH和NADPH的生产(46)。NADH的减少生产导致ATP耗竭。NADPH的数量的减少会导致线粒体抗氧化防御的障碍,因为电子的捐赠NADPH抗氧化酵素是必不可少的,如酶类、谷胱甘肽过氧化物酶和glutaredoxin。因此,海拔(Na⁺]_c提高氧化应激,从而加重心脏心律失常和神经激素hyperactivation的脆弱性。此外,增加(Na⁺]_c最终导致线粒体ROS的排放,导致细胞内钠的进一步恶化⁺过载(35)。基于这些事实,减少细胞内Na⁺过载,提高线粒体能量和氧化防御可能是心脏衰竭的一种很有前途的治疗策略(图3)。

关于SGLT2抑制剂的有利影响心脏衰竭,最初认为SGLT2抑制剂没有直接影响心肌细胞因为SGLT2不是表现在心脏健康受试者或病理条件下(5)。然而,最近的一项调查表明,empagliflozin减少(Na⁺]_c和[Ca^{2 +}]_c在分离心肌细胞(53)。根据这份报告,empagliflozin直接减少心肌(Na⁺]_c和[Ca^{2 +}]_c和高钙^{2 +}]_米通过抑制心肌新人道通量,独立于葡萄糖运输。哈比比等人证明了政府empagliflozin降低舒张功能不全的db / db老鼠(54)。本研究的作者发现empagliflozin抑制血清的表达,glucocorticoid-inducible激酶1 (SGK1)心肌。SGK1活动可能调节新人道活动通过Akt-mediated信号,这些结果表明,empagliflozin可能恢复心肌(Na⁺]_c以持续的方式(55)。检查使用²³Na⁺磁共振成像显示,组织Na⁺内容在糖尿病患者显著减少治疗dapagliflozin (56)。一个在网上对接研究表明,三个SGLT2抑制剂、empagliflozin dapagliflozin, canagliflozin,显示高亲和力的细胞外钠⁺绑定新人道的网站(57)。在这项研究中,作者证实了在体外实验,empagliflozin, dapagliflozin和canagliflozin直接抑制和减少心脏新人道通量(Na⁺]_c。

新人道的表达是调节失败的心里,可能通过细胞内环境的酸化由于丙酮酸乳酸(增加转换58)。同样,动物模型的心肌细胞的新人道活动的抑制2型糖尿病和Na⁺]_c通过新人道抑制cariproride被发现心血管(59,60)。具体来说,cariproride显著抑制Na的高程⁺]_c年底缺血和再灌注期间抑制室性心律失常db / db小鼠模型的缺血/再灌注(59)。Goto-Kakizaki的2型糖尿病大鼠模型,不发展高血压、肥胖、高脂血症的新人道活动显著调节心肌细胞,从而导致增加(Na⁺]_c。在这个模型中,细胞内钠⁺过载是左心室肥大的Akt-mediated进展密切相关。一致,cariproride管理显著抑制(Na⁺]_c和Akt激活,导致心脏肥大的衰减(60)。

有七个SGLT亚型(SGLT1 6和sodium-myoinositol转运蛋白1,SMIT1)。其中,只有SGLT1和SMIT1表达哺乳动物的心脏。SMIT1激活NOX2的过度表达,增加活性氧,加剧glucotoxicity在心肌细胞。一致,删除SMIT1预防高血糖诱导NOX2激活(61年)。迄今为止,心中SMIT1的生理作用仍然是未知的,删除的SMIT1并不改变心脏表型。然而,有趣的是,SMIT1几乎与葡萄糖吸收的心,无论任何血糖状况。因此,SMIT1-mediated NOX2激活调节葡萄糖敏感,这可能引发离子信号([Na⁺]_c和[Ca^{2 +}]_c通过NCX)进入细胞与细胞外葡萄糖浓度的变化。与此同时,通过细胞内信号蛋白激酶C (PKC) -βcalcium-dependent丝氨酸/苏氨酸激酶,可以链接到下游的SMIT1离子变化。的集成电路₅₀empagliflozin和canagliflozin SMIT1μM估计为8.3和5.6,分别为(62年,63年)。事实上,empagliflozin甚至能够减少(Na⁺]_c在缺乏葡萄糖(53)。

SGLT2抑制剂可以调节线粒体动力学导致心脏保护

线粒体不断融合和分裂在高度监管的方式来维持其功能,包括代谢、能源生产、细胞内信号传导,细胞凋亡的调节。增强线粒体融合将允许弥补的“健康”线粒体,导致整个线粒体功能正常化。为了应对各种压力,线粒体进行压力诱导线粒体hyperfusion (64年),从而增强了ATP生产,这样turn-plays pro-survival角色。另一方面,必须移除受损的线粒体保护线粒体内稳态。为此,可以增强线粒体分裂更容易消除失调的通过mitochondria-selective线粒体自噬,称为mitophagy (65年)。几个关键的监管机构要求这种线粒体动态的操作。线粒体融合是由mitofusin1 (Mfn1) mitofusin2(进行Mfn2)和Opa1 (图4)(66年)。另一方面,线粒体分裂是由招聘Dynamin-related蛋白1 (Drp1)线粒体外膜上的特定网站配合线粒体分裂1 (Fis1)和线粒体分裂因子(Mff) (图4)(67年)。

图4

图4。假设线粒体动力学的调制机理SGLT2抑制剂。SGLT2的抑制作用可能与线粒体动力学相关的规定(一)线粒体融合和(B)线粒体分裂。然而,具体机制如何SGLT2抑制剂调节线粒体动力学的监管机构在很大程度上是未知的。AMPK活化蛋白激酶;Drp1, Dynamin-related蛋白1;Fis1,线粒体分裂1蛋白质;最惠国,Mitofusin;爵士,丝氨酸。

线粒体融合的障碍进行Mfn2 Mfn1和加剧心脏功能障碍的差别通过对这些基因在基线和对压力的反应(68年)。另一方面,药物抑制线粒体的抑制裂变的Drp1 Mdivi-1减少梗塞的大小,开发针对缺血/再灌注(I / R) (69年)。相比之下,抑制线粒体遗传调制裂变,如Fis1 mRNA的击倒或Drp1显性负突变的表达,抑制mitophagy导致代谢障碍INS1细胞(70年),这表明线粒体分裂有两面性质对心肌细胞的生存。

越来越多的证据表明,SGLT2抑制剂可能调节线粒体动力学。Ipragliflozin减轻高脂饮食诱导的线粒体功能障碍的恢复进行Mfn2 Opa1和正常的水平值在活的有机体内没有减少体重和血糖水平在鼠模型(71年)。同样,dapagliflozin规范化进行Mfn2 Mfn1 /比率在代谢综合征大鼠模型,从而抑制长期心室复极化(72年)。Empagliflozin恢复AMP / ATP比率,从而激活腺苷酸(AMP)激活的蛋白激酶(AMPK) (73年)。激活AMPK原因Drp1的增加^S637磷酸化和Drp1下降^S616磷酸化,抑制线粒体分裂的结果。另一项研究表明,线粒体empagliflozin规范化的大小和数量的OLETF糖尿病大鼠心脏和diabetes-induced过度降低线粒体大小通过抑制心肌梗死后被empagliflozin Fis1 upregulation和ROS后生产,从而减少心肌梗死的大小(74年)。

因此,SGLT2的抑制是通过监管与线粒体动力学密切相关的线粒体的聚变和裂变。虽然提出了一些假设(71年,74年,75年),线粒体融合与分裂的详细分子机制是通过控制调节SGLT2抑制剂的管理在很大程度上是未知的。此外,它还有待决定SGLT2抑制剂在AMPK活性的影响,一个关键的调节线粒体分裂分子,是一个类效应或还效应。canagliflozin的确,曼奇尼等人报道,但不是dapagliflozin或empagliflozin,可以提高AMPK活性在人类脐静脉内皮细胞和人类动脉内皮细胞(76年)。此外,线粒体核裂变和核聚变的确切角色在心力衰竭的发展仍有待确定。

未来的发展方向

我们回顾了SGLT2抑制剂的提出保护作用,是通过改善线粒体介导的功能(1)酮体增加使用量,(2)钠的减缓新陈代谢,和(3)调制线粒体动力学。然而,许多问题仍有待解决来验证这些假设。事实上,它仍然是有争议的SGLT2抑制剂是否可以直接参与心肌细胞的保护作用,不表达SGLT2。特别是线粒体动力学有关的规定,以前的研究仅仅是观察到的变化表达水平调节线粒体动力学的因素(例如,Mfn1或Drp1)在回应政府SGLT2抑制剂。因此,这些化合物的分子机制调节线粒体融合与分裂还有待阐明。有关协会和酮体代谢,有必要确定有利的酮体的增加引起的影响将是有限的线粒体能量代谢的改变。此外,这些药物的可能性可以调节不同的目标分子(s)除了SGLT2(即。应该检查,脱靶效应)。事实上,假设SGLT2抑制剂调节钠代谢是基于事实SGLT2抑制剂具有抑制新人道和SMIT1的潜力。

如上所述,DAPA-HF试验表明,dapagliflozin HFrEF建立患者具有保护作用,无论糖尿病的存在(15)。目前,EMPEROR-Reduced试验(NCT03057977)评估empagliflozin与安慰剂的疗效上guideline-directed医学疗法HFrEF或无糖尿病患者正在进行(77年)。如果empagliflozin被证明是有益的在患者HFrEF基于这项试验的结果,它将提供更健壮的有益作用的证据SGLT2抑制剂对心力衰竭。与此同时,两个随机临床试验是评价SGLT2抑制剂的影响在建立心脏衰竭患者保存射血分数(HFpEF),无论糖尿病的存在。一个是与empagliflozin EMPEROR-Preserved试验(NCT03057951) (78年),另一个是交付审判与dapagliflozin [NCT03619213]。一些临床前研究提出了机制如何SGLT2抑制剂减轻心脏舒张功能不全,HFpEF的主要原因。例如,尤尼等人证明Empagliflozin抑制TNF-α-induced线粒体和细胞质活性氧积累,从而恢复心脏微血管内皮细胞来源没有交付,这反过来会导致心脏收缩放松和恢复(79年)。有远大前程关于这些临床试验的结果,因为在写作的时候,没有药物被证明是有效的治疗HFpEF (80年)。

一样的积极作用,不宜SGLT2抑制剂方面的管理应该考虑为心脏衰竭患者。越来越多的证据表明sarcopenia的主要危险因素之一心力衰竭的发病率和死亡率。过去的临床观察表明,减少骨骼肌质量是观察到在给定的糖尿病患者人数对待SGLT2抑制剂。此外,运动能力下降,sarcopenia的主要原因之一是在骨骼肌线粒体功能障碍的结果,是一个独立的预测心力衰竭患者的预后不良(81年)。因此,基本上,患者容易sarcopenia不应规定SGLT2抑制剂。另一方面,最近的一项调查证明了有趣的结果,Empagliflozin恢复锻炼耐力能力降低了减轻骨骼肌脂肪酸氧化在动物心衰模型(82年)。在任何情况下,我们应该仔细确定哪些患者最佳的治疗与SGLT2抑制剂。

综上所述,不懈努力阐明SGLT2抑制剂的分子机制政府减轻心脏衰竭,以及临床研究这些化合物的非糖尿病心脏衰竭可能改变他们的分类仅仅是抗糖尿病药物的药物anti-heart失败。

作者的贡献

作者证实了这项工作的唯一贡献者和已批准出版。

资金

这部分工作是支持jsp KAKENHI科研补助金(C) (17 k09570),吸烟研究基金会,和百时美施贵宝研究拨款2018。

的利益冲突

作者说,这项研究是在没有进行任何商业或金融关系可能被视为一个潜在的利益冲突。

确认

作者要感谢避开Nakagama博士,博士Yuka Shiheido-Watanabe, Noriko博士(Tetsuo Sasano博士和Noriko田村,女士为他们出色的贡献。同时,作者感谢布莱恩·奎因(日本医学沟通)批判性阅读。

引用

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《公共医学图书馆摘要》|谷歌学术搜索

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