洞察结构、光谱和氢键相互作用的模式nicotinamide-oxalic酸盐(我)用实验和理论方法

1介绍

Pepinsky提出“晶体工程”这一术语表示的过程构建晶体材料使用非共价分子或离子合成的目的,现在,评估或操纵组织性能的关系(Pepinsky 1955;Desiraju 1989;巴塔查里亚et al ., 2018)。这种方法也适用于医药科学,作为原料药(api)拥有不同的氢键可能性(通常负责生物活性)(Desiraju 1995;Desiraju 2010;Duggirala et al ., 2015)。api的物化性能,如力学性能和热学和化学稳定性,可以增强或改变与盐的形成,多晶型物、溶剂化物和cocrystals (库马尔,2018;Kumar et al ., 2018)。制药盐被定义为一种得药物,可以形成完整的API之间的质子转移和coformer (Bhogala et al ., 2005;蔡尔兹et al ., 2007)。盐和cocrystals都可以由多种非共价相互作用,如离子相互作用,π-π叠加,氢键和范德华力(马丁et al ., 2013;骏马,2013;王et al ., 2015;陈et al ., 2016)。盐形成晶体工程是用来修改配方中的药物与化学改性产品,发展,生物制药和治疗属性没有改变化学结构和药理学。晶体工程的概念是理解基本的氢键网络讨论分子和超分子结构之间的关系默尔顿和Zaworotko, 2001;弗尼和Pilati, 2002;山和Zaworotko, 2008)。据报道,超过60%的药物临床试验的失败由于溶解度低,由于分子量增加,亲油性(Sareen et al ., 2012)。因此,药物的发展和有效性一直是一个热门话题的兴趣不同的科学家和研究人员研究药物的超分子结构和增强属性通过晶体工程策略(Vioglio et al ., 2017)。它也证明了co-crystallization过程的药物可以显著提高api的不同物理化学性质(对乙酰氨基酚(斯利瓦斯塔瓦et al ., 2019),加巴喷丁(2008年温格和伯恩斯坦),enoxacin (刘et al ., 2020)、卡维地洛(Hiendrawan et al ., 2017),等等)。

烟酰胺(水溶性维生素酮;NIC)吸引了很多研究人员的关注,这是一个代数余子式和前体的烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD),负责细胞功能,生长,生存和新陈代谢(Soma Lalam, 2022)。网卡是NAD的口服活性形式,可以获得来自植物和动物来源如花椰菜、牛肉,黄瓜,和牛奶,可以用来治疗糙皮病,糖尿病,肥胖和饮食,aging-induced (米尔斯et al ., 2016)。网卡已被证明是人类潜在的安全容许(老大et al ., 2020;廖et al ., 2021)。草酸盐(OXA)是用于制药的准备,它已经显示出良好的耐受性和低毒性(贝尼托·et al ., 2022 a)。它的主要来源是植物、蔬菜、水果、坚果和种子(Chukwuebuk Chinenye, 2015)。OXA包含两个羰基(C = O)和羟基(OH)组、中(C = O)组与质子给予体可以形成氢键,而哦组与质子受体可以形成氢键,所以很容易形成盐或cocrystals (贝尼托·et al ., 2022 b)。《盐的形成发生在一个质子从OXA转移到网卡的吡啶环上的氮原子。

在延续先前发表的工作nicotinamide-oxalic酸(II)盐(时et al ., 2022)和cocrystal nicotinamide-citric酸(时et al ., 2019),在目前的研究中,特征,光谱分析、热分析、氢键图案,反应分析NIC-OXA(我)盐进行。为此,我们采用了一种结合实验和密度泛函理论(DFT)方法来描述单体和二聚体的结构和物理化学性质的模型NIC-OXA(我)盐。分子结构和光谱获得的B3LYP功能采用6 - 311 + + G (d, p)基组与实验结果比较,得到一个洞察API (NIC)之前和之后的模式与coformer的盐的形成(OXA)。x射线粉末衍射(XRPD) (Spiliopoulou et al ., 2020)模式得到了讨论《盐的相组成。差示扫描量热法(DSC) (Amarachi 2020)技术被用来研究热行为和评估physiosorbed水分子的痕迹。目的和NBO分析证明了氢键在盐的性质和强度,分别。此外,全球和当地的反应描述符计算检查盐的化学性质。这项研究揭示了几何和物理化学性质NIC-OXA(我)盐。

2实验细节

NIC-OXA(我)盐制备混合NIC的克分子数相等的比例和OXA微孔水。最初,过度饱和溶液在室温下制备不饱和,加水。解决方案是使用一种高级绘画纸滤纸过滤,和水晶产品被隔离在室温下缓慢的蒸发。NIC-OXA(1:1或形式I)由缓慢的蒸发盐结晶从水(Athimoolam Natarajan, 2007)。分析了秋石用x射线粉末衍射(XRPD)和差示扫描量热法(DSC)来验证产品的材料。它是在单斜结晶P2₁/ c空间群与草酸NIC阳离子和阴离子(单deprotonated)。

2.1红外(IR)光谱

红外测量进行使用力量Alpha-P ATR-spectrometer配有钻石晶体(德国卡尔斯鲁厄)衰减全反射配置。数据evathluation与作品进行了程序(力量、Ettlingen、德国)。单梁背景没有样品和驱动的单光束光谱样本范围400 - 4000厘米⁻¹通过平均20扫描的光学分辨率4厘米吗⁻¹。

2.2拉曼光谱学

拉曼光谱收集使用LabRAM HR 800拉曼光谱仪(Horiba、法国)配备Nd: YAG激光操作在532海里。样本被放置在显微镜玻片和暴露在激光功率为0.8兆瓦通过物镜与×50放大。通常,50扫描是积累1 - 2 s曝光时间从100年到4000厘米⁻¹光谱分辨率为2厘米⁻¹获取光谱。

2.3 x射线粉末衍射(XRPD)

XRPD模式样本收集使用一个苍天x射线衍射仪(PANalytical、荷兰)配备PIXcel检测器和一个单色Cu-Kα1辐射x射线管(λ= 1.54059)。管电压和电流安培值被设定在45 kV和40 mA,分别。样本以硅wafer-based zero-background持有人。白色的产品在2θ固体样本扫描范围有些°,增加步长为0.02。

2.4差示扫描量热法(DSC)

DSC分析样品进行TA Q1000 DSC的仪器。样品(1 - 2毫克)卷曲在non-hermetic铝锅和扫描的升温速率下10°C /分钟连续干燥氮气气氛(流量50毫升/分钟)使用一个类似的空锅作为参考。

3量子化学计算的细节

网卡的电子结构和能量优化,OXA, NIC-OXA盐(单体和二聚体模型)计算DFT / B3LYP / 6 - 311 + + G (d, p)(理论/功能/基础集)方法(承德et al ., 1988;帕尔和阳,1989年;帕尔和阳,1995年使用高斯09年套件()弗里希et al ., 2009)。振动作业和波数的所有正常模式定义基于Pulay的建议(Fogarasi et al ., 1992)使用Gar2Ped程序(马丁和Alsenoy, 1995年)。获得的波数是由波数比例的线性扩展(WLS)过程包括非简谐振动的效果(吉田et al ., 2002)。分子结构的图形表示和计算数据的几何图形绘制与GaussView (弗里希et al ., 2000)。几何和拓扑参数的相互作用的原子的债券在债券临界点(bcp)研究了巴德的原子在分子的量子理论(巴德,1990)使用AIMALL程序包(巴德和Cheeseman, 2000)。全球反应描述符(硬度(η),柔软(S),化学势(μ),亲电性指数(ω),和电负性(χ))计算最高占据分子轨道的能量(人类)和最低未占据分子轨道(LUMO)所有分子(皮尔森,1963;皮尔森,1989;陆et al ., 2022)。当地的反应描述符(f_k,年代_k,ω_k)可以预测原子适合亲核,亲电和激进的攻击(Flores-Holguin et al ., 2019)。

4结果与讨论

4.1几何优化和能量

网卡的结构,OXA NIC-OXA(我)盐的晶体状态(Athimoolam Natarajan, 2007;Jarzembska et al ., 2014;巴塔查里亚,2020)所示补充数据S1-S3分别和网卡的基态结构优化,OXA,单体和二聚体的模型NIC-OXA(我)盐所示补充数据S4, S5;图1,2,分别。网卡的基态几何参数优化,OXA,单体和二聚体的模型NIC-OXA(我)盐及其实验值来源于结晶数据给出了补充表S1。NIC的基态能量优化,OXA,盐和单体和二聚体模型(我)−261740.6278−237480.5176−499192.8929−998362.5581千卡摩尔⁻¹,分别。

比较了网卡的优化参数和单体之间NIC-OXA模型(我)盐,表明计算不超过0.0030/0.0054不同,3.6/2.4°,1.6/1.0°实验/理论键长,键角,和二面角角度,分别,除了连接与氢原子的债券。然而,0.0044/0.0101在实验/理论的主要变化值(C10-N8)债券中注意到NIC-OXA(我)盐,导演氢键的形成:(N8-H9···O2 = C3)和(N8-H9···O6-C4),分别在NIC (API)和OXA (coformer)(如所示图1)。的键角和二面角角度的变化相应地这些债券被发现。

同样,在比较实验/理论NIC-OXA OXA和单体模型的几何参数(我)盐,0.0406/0.0292的重大变化,8.2/6.7°和2.6/2.0°的键长,键角,和二面角角度,分别被发现,除了参与的债券持有氢原子和分子间氢键。明显不同的0.0862/0.1183的观察实验/优化债券的长度参数(O1群= C3)债券从OXA单体NIC-OXA(我)盐。这是由于这样的事实:个人OXA氢原子H8连着O5一个羧基,在的NIC-monomer OXA(我)盐、氢被转移到网卡的吡啶环上的氮原子,导致(N8-H9)债券。同样,相应的键角变化观察到和二面角角度,导致分子间氢键的存在(N8-H9···O2 = C3)在盐单体模型(我)(如所示图1)。

单体和二聚体的优化参数模型NIC-OXA(我)盐(Athimoolam Natarajan, 2007)也与实验值相比(表补充表S1)。所示补充表S1从实验结果,计算值复制键长,键角,和二面角0.0021/0.0135,1.1°/ 1.0°,和4.5°的单体、二聚体/ 0.7°(C22-N8),(同样的= O5),和(C18-C12-C13 = O14) / (C12-C18-C20-C22)债券,分别观察,除了债券参与氢键的形成。然而,0.0014的差异(C3 = O2)和0.0076 (C4-O6)债券被认为由于分子间氢键的存在(N8-H9···O6-C4)和(C10-H11···O2 = C3),分别(所示图1)。理论的几何参数是在良好的协议与实验结果在盐二聚体模型(我)由于公司最近的氢键相互作用。

可以看出C-N-C键的键角的变化从实验/单体和二聚体模型被注意到123.04°/ 123.29°,123.60°,分别,这证实了电荷转移现象NIC-OXA(我)盐的报道艾伦(2002)。

4.2振动作业和波数

网卡,OXA NIC-OXA(单体/二聚体)盐包含15日8日,23/46的原子,分别;因此,他们拥有39个,18日,63/132正常的振动模式,活跃在红外和拉曼光谱。结合实验和理论振动作业和波数的两个成分NIC, OXA, NIC-OXA(单体/二聚体)盐了补充表S2-S4,分别。拉曼强度,直接正比于喇曼散射截面,可以导出了喇曼散射振幅DFT-based计算直接不给这些强度(龙格,总值1984;Guirgis et al ., 2003)。分子的红外光谱(相关振动)通常被用来识别官能团和化学键分子系统。然而,定义这些振动红外波段实验是一项艰巨的任务,需要理论计算。温度和非谐效应通常不被认为是在计算,因此实验和计算谱之间的差异被发现(Buelna-Garcia et al ., 2020;Buelna-Garcia et al ., 2021)。已经提出,实验红外光谱通常观察到室温(293 K)和理论上模拟在0 K。观察到的差异,计算红外光谱的波数NIC-OXA(我)盐也可能是由于这样的温度效应。

对比实验和计算红外光谱和拉曼光谱网卡/ OXA所示补充数据S6-S9。对比观察的红外和拉曼光谱NIC-OXA(我)盐单体和二聚体的模拟光谱模型描述了图3,4,分别。

表1代表债券长度和拉伸波数的显著变化由于NIC-OXA的形成(我)盐的两个成分:网卡,OXA。图1,2显示,在单体/二聚体,(C3 = O2和C4-O6) /四(C26 = O24), (C3 = O1), (C26 = O25),和(C3 = O2)组OXA形成氢键(N8-H9、C10-H11和N8-H9) / (N8-H9), (N38-H40) / (N15-H16) / (C41-H42), (C22-H23)和(C41-H42)的网卡,分别。

4.2.1戒指准备NIC的振动

芳香胺的氮伸展振动被分配在该地区的1382−1266厘米⁻¹(西尔弗斯坦et al ., 1981)。个人NIC的伸缩振动(C6-N3)估计1272厘米⁻¹观察到的峰值对应的,1253/1256厘米⁻¹中所描绘的一样,在红外/拉曼光谱补充表S2。同样,在单体和二聚体模型中,相同的拉伸振动(C22-N8)计算1116/1116厘米⁻¹,红外/拉曼峰1126/1129厘米⁻¹分别给出了补充表S4。很明显,碳氮从结合网卡是免费的,但是在单体和二聚体模型中,质子化作用发生在从OXA吡啶氮氢的转移。因此,一个大的区别是NIC中观察到的波数和单体和二聚体。见表1,减少计算拉伸波数(氮)债券的156/156厘米¹键长增量的0.007/0.0095从网卡单体/二聚体盐证实了其参与的分子间氢键NIC-OXA(我)盐。在NIC (C6-H12)伸展振动计算为3010厘米⁻¹在3013/3010厘米,相应地分配⁻¹在红外/拉曼光谱。(碳氢键)平面,平面外弯曲变形计算为1341和980 cm⁻¹,相应的观察到1340/1346和979/972厘米⁻¹,分别。单体和二聚体,(C10-H11)伸展振动计算3038/3056厘米⁻¹对应的拉曼峰3023厘米⁻¹。不对称的扭力,环估计418厘米⁻¹并观察到411厘米⁻¹在红外和415厘米⁻¹拉曼光谱地区(中给出补充表S4)。

4.2.2酰胺(C = O-NH₂)集团NIC的振动

NIC由酰胺基团的吡啶环碳原子。个人NIC的羰基伸缩振动(C4 = O1)组织估计1712厘米⁻¹。此外,同样的羰基(C13 = O14)单体和二聚体拉伸模式估计1726/1,668厘米⁻¹并在1689/1688厘米观察实验⁻¹在红外/拉曼光谱。很明显从上述波数这羰基是免费的NIC和单体的结合;因此,有一个大的区别在模拟和观察到的波数的值没有网卡和单体的波数的减少。二聚体模型中,有一个减少44厘米⁻¹的增量计算债券长度值0.0072。因此,这一组的二聚体参与分子间氢键分子与周边NIC(所示图2)。拉伸振动(h)债券的酰胺基影响氢键的存在(曹et al ., 2017)。转让NIC,伸展的振动(N2-H10) / (N2-H11)计算3523/3410厘米⁻¹,分别。单体,拉伸(N15-H16)和(N15-H17)的振动模式计算为3520和3411 cm⁻¹,分别。的拉伸振动(N38-H40)和(N15-H16) / (N38-H39)计算在3469和3392/3141厘米⁻¹并观察到3335厘米⁻¹红外光谱和3139厘米⁻¹分别在拉曼光谱。很明显,NH₂集团在孤立的NIC和单体自由结合。同时,二聚体,分别为54和269厘米的减少⁻¹,增加债券长度为0.0016和0.0225,分别在(N38-H40)和(N16-H17) / (N38-H39)债券,表明分子间氢键的存在(N38-H40···O1 = C3), (N15-H16···O1 = C3)和(N38-H39···O14 = C13)。因此,二聚体值与实验值。

4.2.3羧基OXA的振动

的拉伸振动(C = O)集团1780 - 1680厘米的范围内⁻¹(施立夫et al ., 1951;Koczon et al ., 1999)。OXA分子,伸缩振动(C2 = O3)集团的估计1788厘米⁻¹。在单体和二聚体模型中,相同的拉伸振动(C3 = O2) / (C26 = O24)计算1722/1,652厘米⁻¹,观察到的峰值对应1647/1646厘米⁻¹在红外/拉曼光谱,这表明,在这两种盐单体/二聚体模型,在计算波数有减少66/136厘米⁻¹从OXA以及债券长度的0.0693/0.0568的增量,分别,因此揭示分子间氢键的存在(N8-H9···O2 = C3)和(N8-H9···O24 = C26),分别指导盐形成(如中给出补充表S4)。氢气从OXA从O1群转移到N8(吡啶环)和O1和N31 O24 N8,分别在单体和二聚体。这个(C2-O1)债券在个别OXA计算1127厘米⁻¹和拉曼峰观察到1110厘米⁻¹。

4.3 x射线粉末衍射(XRPD)

XRPD分析(Klitou et al ., 2020)进行标识隔离材料的相组成。XRPD数据收集初始组件(烟酰胺和草酸)并与实验数据(图5 c)和模拟XRPD (图5 d)获得单晶x射线衍射。图5说明所得NIC-OXA(我)盐发现符合模拟XRPD模式,并没有额外的山峰从最初的组件。因此,孤立的材料是一种单相所需的材料和不包含未反应的初始组件。

4.4差示扫描量热法(DSC)

评估存在的痕迹physiosorbed水分子没有发现XRPD数据、差示扫描量热法(DSC)进行了分析。图6显示了DSC曲线(升温速率:10°C /分钟下氮净化气体)。很明显,准备盐有一个吸热峰在207°C。没有其他自由水或相变吸热峰。尽管从水中材料准备,没有一丝physiosorbed水从DSC热谱。图6说明了明显不同NIC-OXA盐的熔点比初始组件。DSC和XRPD数据分析表明,准备NIC-OXA(我)盐是一个水晶阶段和自由从初始组件和水分子的痕迹(Shimpi et al ., 2017)。

4.5在债券关键路径拓扑和能量参数(bcp)

巴德的原子在分子的量子理论(QTAIM)表明,一双是原子间键的路径显示了分子间氢键相互作用(Jabłoński 2015;Jabłoński 2019)。DFT或波函数的方法可以用来执行拓扑分析理论只有通过知识的电子密度(Tognetti Joubert, 2014)。QTAIM,成键分子中两个原子之间的交互验证的位置(3−1)债券临界点(bcp)和相关的债券路径(原子相互作用线)之间的两个或两个以上相互作用的原子。几何和拓扑参数,如电子密度(ρ_b)和电子密度(∇拉普拉斯算子²ρ_b在bcp),用于提供的强度和性质的存在氢键。科赫和Popelier表明氢键的存在(质子供体···受体)依赖于ρ_b的范围内(0.002 - -0.040 a u。)和(∇²ρ_b0.024 - -0.139 a u。) (科赫和Popelier, 1995年)。此外,Rozas等人的标准来描述分子的氢键相互作用如下:(i) (∇²ρ_b)< 0和H_b< 0强劲和共价性质;(2)(∇²ρ_b)> 0和H_b< 0为媒介和部分共价性质;和(3)(∇²ρ_b)> 0和H_b> 0为弱和静电性质(Alkorta et al ., 1998)。此外,强和弱相互作用的概念与传统和非传统氢键(Desiraju 2002)。

QTAIM分子图给出了单体和二聚体模型的优化几何图形盐(我)给出补充图S10;图7,分别。氢键的几何和拓扑参数(分子内和分子间)为单体和二聚体模型的盐(我)给出补充表S5;表2,分别。

氢键的标准如下:债券距离的两个相互作用的原子必须小于这些原子的范德华半径之和为单体和二聚体模型的盐(我),列出补充表S6、S7,分别。在盐单体模型(我),最强的分子间氢键(传统)(N8-H9···O2)相互作用能−8.0006千卡摩尔⁻¹拥有中、部分共价性质基于科赫和Popelier标准。分子间氢键的相互作用(C10-H11···O2)和能源价值−5.8986千卡摩尔⁻¹被发现的上述和非常规性质相同。另一个氢键(N8-H9···O6)计算相互作用能的价值−2.9493千卡摩尔⁻¹还拥有一个媒介(部分共价)(补充表S5)。

在盐二聚体模型(我),传统的基于能量的分子间氢键的顺序值(N8-H9···O24) > (N38-H40···O1) > (N15-H16···O1) > (N38-H39···O14),这显示了媒体和部分共价性质,而(C22-H23···O25) > (C41-H42···O2) > (C41-H42···O1)是非常规的形成分子间氢键和直接NIC-OXA(我)盐(给出表2)。

4.6自然键轨道(NBO)分析

NBO分析是一个强大的工具来检查共轭或hyper-conjugative电荷转移相互作用现象,提供了一个详细的研究intramolecular-and分子间氢键的分子系统(由漫画家et al ., 2020)。(即电子基的趋势。,the intensity of charge transfer between electron donor and acceptor) is generally dependent on the extent of stabilization energy E (2) and decides the strength of the bond in a particular molecule. The electron density delocalization between an unoccupied (Rydberg or anti-bonded) and an occupied (lone pair or bonded) orbital corresponds to a stabilized donor–acceptor interaction (Anugrah et al ., 2022)。亲水相互作用的二阶micro-disturbance理论的NBO依据单体和二聚体模型NIC-OXA(我)盐了补充表S8 S9,分别。

在盐单体模型,最强的分子内氢键相互作用在单位1 (OXA)单位2 (NIC) [LP (3) O2→π* (O1群= C3)]和[LP (1) N15→π* (C13 = O14)]从最大E⁽²⁾值82.84和63.45千卡摩尔⁻¹分别分别稳定分子和环R1。的电荷转移[单元1单元2]和[单元2单元1];[LP (2) O2→σ* (N8-H9)]和[σ(C10-H11)→σ* (O2 = C3)]与E⁽²⁾4.50和0.25千卡的摩尔⁻¹分别证实了很强的分子间氢键的存在(N8-H9···O2)和(C10-H11···分别为O2 = C3)(中描述补充表S8)。

同样,在盐的二聚体模型、电荷转移相互作用在单位1 (OXA), 2 (NIC), 3 (OXA)和4 (NIC) [LP (3) O1→π* (O2 = C3)], [LP (1) C12→π* (N8-C10)], [LP (3) O24→π* (O25 = C26)],和[LP (1) C35→π* (N31-C33)]与E⁽²⁾值为88.62,194.72,101.58,和297.50千卡摩尔⁻¹分别确认的分子内电荷转移相互作用与稳定NIC-OXA(我)盐。而其他分子间电荷转移相互作用,如[LP (1) O1→σ* (N15-H16)], [LP (1) O1→σ* (N38-H40)],[σ(N15-H16)→σ* (O1群= C3)],[σ(C22-H23)→σ* (O25 = C26)], [LP (2) O14→σ* (N38-H39)], [LP (2) O24→σ* (N8-H9)],和(σ(N38-H40)→σ* (O1群= C3)],以最大E⁽²⁾值为10.18,12.17,0.18,0.06,0.95,13.44,和0.36千卡摩尔⁻¹分别揭示了强分子间氢键:(N15-H16···O1), (N38-H40···O14), (N15-H16···O1 = C3), (C22-H23···(N38-H39 O25 = C26)···O14), (N8-H9···O24)和(N38-H40···O1 = C3),因此形成的盐(我)(中描述补充表S9)。

4.7前沿分子轨道(fmo;HOMO-LUMO)分析

fmo被广泛用来解释分子系统的光学和电子性质Padmaja et al ., 2009)。最高占据分子轨道(人类)和最低未占据分子轨道(LUMO)表示捐赠和接受电子的能力,分别和他们的能量对应于电离势(IP)和电子亲和能(EA) (福井et al ., 1952)。这些轨道不仅解释电荷转移属性还分子化学反应和电子传输性能(Padmaja et al ., 2009)。分子有一个低HOMO-LUMO能源缺口是化学反应,更少的动力学稳定性,比那些柔软高能隙(Aihara 1999;Ruiz-Morales 2002;时et al ., 2021)。网卡的HOMO-LUMO情节,OXA,单体和二聚体盐所示的模型补充数据S11-S13;图8,分别。S11补充数据,向;图8显示的能隙值NIC (5.5356 eV) >单体盐(2.2044 eV) >二聚体(1.5896 eV);因此,盐(我)是化学反应(不稳定)比NIC (API)。

4.8化学反应描述符

化学反应描述符集中研究全球和当地的任何分子的反应,为下一部分要讨论的。

4.8.1全球反应描述符

提供洞察全球反应描述符是有用的化学反应活性和稳定性的化学实体。各种全球反应描述符,如电负性(χ),全球硬度(η),全球柔软(S),化学势(μ),与亲电性指数(ω),可以定义全球反应趋势,计算通过使用前沿分子轨道的能量(HOMO和LUMO)。χ的参数定义了电子吸引能力的分子向自己和是一个重要的参数提供卓有成效的亲电试剂的活跃的站点信息。根据皮尔森,分子的最低反应是由于更大的电阻值的要求努力改变它的电子分布和性质(皮尔森,2005)。对于任何分子,η和S值成反比。表3报道全球反应描述符NIC, OXA,单体和二聚体的模型NIC-OXA(盐)。

所示表3χ值表明,OXA最高倾向于吸引电子,所以它有利于亲核攻击。η值躺在的OXA >网卡>单体NIC-OXA(我)盐>二聚体NIC-OXA(我)盐。这意味着NIC-OXA的二聚体(我)盐比单体柔和,网卡,OXA,因此,OXA将与网卡容易反应。良好的亲电试剂的特点是μη低和高反之亦然一个好的亲核试剂。此外,稳定的分子一定是ω的最低价值。ω的价值在于NIC的范围< OXA <单体的NIC-OXA(盐I) <二聚体的NIC-OXA(盐)。所以,很明显,NIC OXA中最为稳定的单体、二聚体模型的盐(我)。

4.8.2当地反应描述符

福井函数(FF),当地的柔软,亲电性指数都是有用的工具来推断亲核/亲电反应的趋势(Chattaraj和罗伊,2007)。福井三种压缩功能( $\left.{\mathrm{f}}_{\mathrm{k}}^0,{\mathrm{f}}_{\mathrm{k}}^{-}{,\mathrm{f}}_{\mathrm{k}}^{+}\right)$ ,当地的柔软( ${\mathrm{年代}}_{\mathrm{k}}^0,{\mathrm{年代}}_{\mathrm{k}}^{-},{\mathrm{年代}}_{\mathrm{k}}^{+}$ ),亲电性指标( ${\mathrm{\omega }}_{\mathrm{k}}^0,{\mathrm{\omega }}_{\mathrm{k}}^{-},{\mathrm{\omega }}_{\mathrm{k}}^{+}$ ),激进的、亲电、亲核攻击,定义为Hirshfeld原子电荷,区分活性原子中心的物种。单体和二聚体模型计算出的值的盐(我)中描述补充表S10, S11,分别。从补充表S10,可以说,在盐单体模型(我),O1群(作为亲电试剂)将最亲核攻击最高的首选地点( $\left.{\mathrm{f}}_{\mathrm{k}}^{+},{\mathrm{年代}}_{\mathrm{k}}^{+},{\mathrm{\omega }}_{\mathrm{k}}^{+}\right)$ 值(0.2864、0.0536和0.5837)。同样,使用C18(作为亲核试剂)将容易发生亲电攻击最大 $\left({\mathrm{f}}_{\mathrm{k}}^{-},{\mathrm{年代}}_{\mathrm{k}}^{-},{\mathrm{\omega }}_{\mathrm{k}}^{-}\right)$ 值(0.1376、0.0258和0.2805)。

从报告的值补充表S11为二聚体模型,观察盐(我),最亲核活性网站、亲电攻击O25和C41原子的网站( ${\mathrm{f}}_{\mathrm{k}}^{+},{\mathrm{年代}}_{\mathrm{k}}^{+},{\mathrm{\omega }}_{\mathrm{k}}^{+})$ 和 $\left({\mathrm{f}}_{\mathrm{k}}^{-},{\mathrm{年代}}_{\mathrm{k}}^{-},{\mathrm{\omega }}_{\mathrm{k}}^{-}\right)$ 值(0.1404,0.0263,0.2861)和(0.0968,0.0181,0.1974),分别展示了他们参与分子间的相互作用。

4.9分子静电势(MESP, V (r))表面

MESP映射一直常用的预测分子亲核和亲电子网站,策划通过静电势(ESP)映射到电子密度(ED)表面,这是作为常数。蓝色(大多数阳性潜在表面)和红色(大多数的电负性的潜在地区)颜色代表一个分子的传导和捐赠能力(加戈et al ., 2021)。MESP拓扑分析决定了理解的化学键和分子识别的活跃团体分子系统(Gadre et al ., 2021)。NIC和OXA的MESP图绘制在一个先前的研究(时et al ., 2022所示)(补充表S14系列,S15),显示两个组分的活性结合位点。显示的网卡MESP负电位结合位点的N3原子吡啶环和积极的潜力在北半球₂官能团。此外,MESP OXA显示积极的潜力是本地化的羟基(−哦)集团,其中一个参与一个质子的转移从OXA NIC和负电位两个羰基(C = O)团体的形成盐。MESP单体图(补充图S16)和二聚体模型(图9)NIC-OXA(我)盐来自最深最深的红色到蓝色区域。

在单体模型中,氧原子O6和O2 OXA参与形成氢键(N8-H9···O2和N8-H9···O6)中,其中显示一个中立的(绿色)地区(补充图S16)。另一个原子氧(O1和O5)被发现在红色区域,让自己的网站适合亲核攻击的地区。在北半球₂组网卡出现在蓝色区域,导致可能的亲电攻击地区的网站。

在二聚体模型中,MESP表面表明(N31-H32)在蓝色区域(适合亲核攻击)和(C27 = O28)在红色区域(容易受到亲电攻击),所示图9。所以,这些反应网站进一步适合与邻近分子形成分子间氢键。

5的结论

分子结构、几何图形、氢键相互作用,反应活性NIC-OXA(形式I)研究了盐使用的实验技术(红外和拉曼)结合DFT计算。结构和振动光谱签名显示在二聚体模型中,吡啶环的(N8-H9)网卡参与分子间的氢键(C26 = O24)群OXA和拥有一个红色的转移在波数增加债券的长度(C26 = O24)与个人OXA二聚体。发现振动波数和盐的二聚体模型匹配的键长值与实验结果由于考虑最近的可能比单体氢键相互作用。获得NIC-OXA XRPD和DSC分析表明,(我)盐有单个水晶纯相。目的分析描述,氢键的强度(N8-H9···O24)是最大的相互作用能值−12.1千卡摩尔⁻¹这是媒体和部分共价性质。此外,NBO结果表明,电荷转移相互作用从OXA→网卡;[LP (2) O24→σ* (N8-H9)]负责NIC-OXA的稳定(我)盐。小HOMO-LUMO能源缺口的二聚体(1.5896 eV) <单体(2.2044 eV) < NIC (5.5356 eV)确保网卡已得到增强后的化学反应形成NIC-OXA(我)盐。因此,盐比NIC柔软和更不稳定。当地的反应性参数定义的大多数活性亲核,亲电攻击网站O25和C41原子,分别在二聚体模型。单体,亲核,亲电反应主要是发现在北半球₂NIC和(OXA O1和O5),分别从MESP地图。这些网站是中和在二聚体模型中,由于参与分子间氢键。因此,这项研究提供了有用的实验和理论结果定义structure-reactivity和氢键相互作用,这可能会进一步了解其他药物分子是有用的。

数据可用性声明

最初的贡献提出了研究中都包含在这篇文章/补充材料;进一步调查可以直接到相应的作者。

作者的贡献

PV概念化、执行计算和写了初稿;为提高工作质量;PT指导和监督工作;女士提供了实验的细节。所有作者的文章和批准提交的版本。

确认

金融支持从DST-SERB PT项目(格兰特没有:中国中铁/ 2019/006671)。PV和感谢中央设施计算研究(CFCR),勒克瑙大学印度勒克瑙。感谢克努特女士和爱丽丝•瓦伦堡基金会资助。2019.0124)对金融支持。

的利益冲突

作者声明,这项研究是在没有进行任何商业或财务关系可能被视为一个潜在的利益冲突。

出版商的注意

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补充材料

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