在连续流动有机合成过程强化启用和混合动力技术
乔治•里
佩德罗Cintas2*,
Mariachiara Colia
Gaudino Emanuela时
吉安卡洛Cravotto- 1Dipartimento di Scienza e Tecnologia▽Farmaco,都灵大学意大利都灵
- 2有机和无机化学、科学学院和IACYS-Green化学与可持续发展单位,巴达霍斯,西班牙埃斯特雷马杜拉大学
- 3意大利Huvepharma Srl Garessio,意大利
工业有机合成是耗费时间和精力,并生成大量的浪费。传统导电加热和混合批反应堆已不再是竞争与连续流合成方法和实现技术,强烈促进反应动力学。这些进步导致更快和简化的下游过程更容易检查,净化和处理扩大。在当前行业4.0革命,新进展,基于cyber-physical系统和人工智能能够优化和振兴合成过程通过连接级联反应堆连续在线监测甚至预测解决方案的不可预见的事件。替代能源,如电介质和欧姆加热、超声波、水动力空化,反应挤出机和等离子革新了标准程序。所谓混合或用连字符连接技术,结合两种不同的能源经常产生协同效应,也值得提及。在此,我们报告整合所有这些替代技术的经验。
介绍
发病时的化学过程可以找到所有社会进步,只有工业生产的绿色设计将促进人类的未来。绿色化学,其完整的合并与行业4.0策略和循环经济,将有一个无可争辩的作用在塑造下一代的化工行业。这一最新的工业和技术革命,部分概念化和推广在世界经济论坛会议上,专注于创新的数字化和自动化,以及更可持续的生产模型的食物,干净的水和能源。在过去2年中,化学和化学工程、基础和应用学科,已逐渐重视环保和可持续发展的方法。它应该是不必要的,以强调绿色化学的关键概念在学术界和研究,但这些是主要旨在减少浪费,最大限度地提高效率和防止严重威胁人类的健康和环境。可持续的创新的条件不仅包括一系列概念上的协议,如原子经济、减少衍生化步骤和环保溶剂的使用,等等,还支持技术与过程强化,帮助化学工业(Etzkorn 2020)。最理想的是,他们最大化传热传质,导致收益率显著加速和法术/转换,从而节省能源和降低生产成本。化学转换和处理的其他支柱显然在于催化方法,这是不可或缺的工具在现代有机/无机合成和材料设计。尽管催化剂往往被视为工具测试经验,只有研究小组专长/活动相关材料特性和结构造成了发展中国家和描述新催化剂的最终目标达到更好的效率和选择性。这样的研究展示所需的结构性因素和工作参数的最优性能。
化学有机合成制造业仍然依靠传统的批量反应堆和程序。连续流系统在间歇过程有几个优势,即改善传热传质、积极影响转换,安全性和再现性。从批连续流合成过程是一个更相关的精细化工和制药行业的进步。高水平的分子活性药物成分的复杂性和多个功能(api)通常需要许多合成步骤,检查和净化影响整体收益率(鲍曼和巴克辛德尔、2015),一切都被连续流(促进Ferlin et al ., 2020)。额外的优势有关小库存和几乎没有完整的反应堆顶部空间,从而避免风险处理挥发性溶剂和有毒试剂(古特曼et al ., 2015;Movsisyan et al ., 2016)。事实上,公平地说,流化学工业开发的近一个世纪前开始在意大利公司Dipharma硝化甘油的生产转移到流动模式,导致一个更有效、更安全的过程(Tagliapietra秀场et al ., 2019)。记住安全构成重大问题在工业创业,合成的潜在危险,如果不是爆炸,试剂或反应混合物,可以安全地进行连续流反应器(Seemann et al ., 2021)。比较分析利弊的特权杂环的合成支架,目前在大多数药物,凸显了流反应器(所带来的好处阿尔法诺et al ., 2021)。此外,尽管连续流的设置合成过程复杂的化学结构并不是一个微不足道的任务,一个经济分析的连续流协议相比,相同的批处理模式过程强调,就可以节省更大(Tagliapietra秀场et al ., 2020)。
这个帐户强调支持技术的实现,在化学合成和处理已经成为普遍的,作为连续操作的一部分。虽然不能全面分析和读者是指特定的文学,一些非传统的勘探方法在连续系统说明进一步改善。同样,两个或更多的技术可以按顺序用连字符连接,并运行在不同的尺度上,从毫克到multigram,从而增加适用性。流反应堆现在可以制作在多个设计和形状(即微观和中观渠道),和针对特定的应用程序,包括临床和诊断使用。油管直径和泵率等影响流动机制和实施其他限制。堵塞和降水,特别是异构转换,是一个严重的缺点,结果从通道小型化。这个问题是可以克服的通过合并流系统和热或机械活化。提供的剧烈搅动超声波在微流体(一个有价值的工具Rivas et al ., 2012;诺尔et al ., 2011)。我们展示的地方可能改善结果和如何machine-assisted方法通常坚持绿色化学的原则。我们还概括了挑战和前景等领域。高度自动化工业流反应器扩大适用性在精细化工和制药行业(Ferlin et al ., 2021)。
表1总结了主要技术和能源用来促进化学反应,通过改善混合、溶解和加热,和简化检查和下游过程,如结晶。除了球磨,通常表现在批处理模式(也称半连续的例子),以下所有热和非热能的技术可用于连续流动过程,具有优良的传热传质能力,并提供简单的扩大。
表1。使过程强化技术。
支持技术
超声波-声化学
声化学的反应进行超声(美国)在20到100千赫之间的频率范围,扩大到300 - 500千赫预计当激进的途径(Bucciol Cravotto, 2022)。我们产生空泡在液体培养基中,一个现象产生高能微环境(热点)和动荡。在这种情况下,可以适当地定义为cavitational US-induced化学化学(马丁内斯et al ., 2021),它被广泛应用在实验室和工业生产(Cravotto Cintas, 2006)。空化是指一代的孔隙或微腔液体有足够的压降,破坏它的凝聚力量。随后和暴力崩溃恢复发生分子间的相互作用释放出大量的能量,导致上述效果。
我们当然可以适用于几乎所有的反应类型,包括混合和均匀型催化反应,离子交换树脂和酶催化的反应,和相转移催化反应,以及两相的反应。然而,重要的是要注意,虽然我们已经建立了高效的使用在实验室规模操作,其成功转型为商业规模处理有机合成的应用程序流模式仍然缺乏是由于许多工程问题(Sancheti Gogate, 2017)。声波降解法和微流反应器的组合可能代表一个新的上下文中的新兴领域有机流动过程,正如前面Rivas已预见到了et al。(Rivas et al ., 2012)。这种组合是技术上可行,也可能导致协同导致更高的产品选择性和更低的废物产生,而声波降解法还可以防止管道堵塞。尽管声波降解法通常用来生成液体流动,避免固体颗粒的沉积,它可以做得更多。当前研究的目的是探索与微流体声化学的过程自己为了创建所谓的“micro-sono-reactors”。在这种情况下,空泡崩溃和相关的现象,如激进的生产、声致发光等,可以增强和调整。它应该提到几个US-assisted反应缺乏再现性,主要是因为cavitational能量相关外部参数(频率、功率反应堆设计等)和溶剂的性质。微流体装置可以适应温度的精确控制,混合和频率和振幅,同时提供短暂居留时间的压力。此外,微流控系统需要降低操作风险(爆炸或失控反应等)在执行在极端条件下的反应。此外,大容量的应用程序只需要编号,其中包括多个反应堆的并行设计。更容易,我们可以应用在流化学浸渍循环和油管反应堆到超声波浴。 In this case numbering up and sizing up move in parallel considering the penetration depth of ultrasonic waves in the reaction medium, in general around 10–30 mm. Examples reported over the last decade include the oxidation of alcohols and aldehydes to carboxylic acids, as well as the Nef oxidation of nitroalkenes to carbonyls and acids, which can be performed in a flow reactor combined with a US bath using KMnO4(Sedelmeier et al ., 2010)。布奇华et al。采用了相同的策略,执行一些Pd-catalyzed氨基化反应用聚四氟乙烯(PTFE)制成的微反应器,这是放置在一个超声波浴(诺尔et al ., 2011)。同样,美国其它辅助合成转换已报告(哈特曼,2012)。特别值得注意的是US-promoted copper-catalyzed Huisgen 1, 3-dipolar环加在meso-flow反应堆进行定制的压电传感器(图et al ., 2012)(图1)来提高反应速率和效率。1,4-Disubstituted形成的氮杂四唑在15 - 55%的收益率50 - 150°C,取决于起始底物,仅在5 - 10分钟。此外,上述结果证明一个增强版的点击化学meso-flow条件下利用我们在低温条件下生成氮杂四唑。
图1。反应设置:设置和Autochem压电换能器;反应计划。
我们的应用化学过程强化也说明了大规模多个换能器声化学的反应堆(在连续模式下操作),已经开发通过酯交换(从大豆油制备生物柴油Bucciol et al ., 2020)。除了石油的成本,影响这一过程的吸引力的主要参数是能源消耗和大量的甲醇和催化剂使用。与极低比例甲醇催化剂,温和的能源消耗和短的反应时间,US-assisted流这个团队代表提出的酯交换合成过程强化的一个例子通过我们,为我们提供了未来的机会应用在连续流反应器在学术界和工业级别(Cintas et al ., 2010)。
水力空化
HC的发生通常是由于增加的动能通过面积收缩,或高速旋转的转子通过流体(吴et al ., 2019)。方法做到这一点包括节流阀门、孔板、文丘里,空化射流混合器,两级节流阀门、高压液体吹口哨,高压喷射fluidisers和高速旋转匀浆器系统,等等。HC的最早使用技术在化学过程的强化油水解(潘伟迪和乔希,1993)。使用静HC单元使油脂的氧化聚合和乳化和工业化过程的节能(里纳尔蒂et al ., 2017)。生产fatliquors可能废煎炸油确保一个完整的循环经济嵌入的回收的概念。
球milling-mechanochemistry和反应挤出机
机械化学的能量已经成功地应用于合成化学钢球磨煤机使用高效,通常在无溶剂的条件下。可能执行无溶剂或极少量的反应,这样的助流剂,从一个工业最重要的环境和经济的重要性的观点。最新进展与多试样球磨机安装jar允许平行合成基质的初步筛选,催化剂和条件完成毫克规模(玛蒂娜et al ., 2018),在那之前移动到公斤尺度半成品制造(驳船et al ., 2020)。
尽管“初级”形式的机械活化、研磨和摩擦等,已被证明是非常有用的在制备化学,这些程序也可以由于有限的接触和低效的可怜的均质化。专业的反应堆,钢球磨煤机的行星和声学搅拌机,其中,允许更精确的操作参数的控制。
反应挤出激活是一个强大的技术与机械力化学反应在连续流。这个特性允许内在批球磨的本质,这阻碍了工业扩大,克服(意大利足协Gaudino et al ., 2022)。挤压通常应用于聚合物、材料和食品行业,而有机合成最近才被调查(螺栓et al ., 2022),通过新通用的单一和双轴micro-extruders。
尽管连续挤压技术在其他领域的有效性,这是值得注意的是,仅在2017年,第一个记录在有机合成领域的研究报道。在这种背景下,克劳福德,詹姆斯和同事是第一个报告之间的诺文葛耳反应香兰素和巴比妥酸、下进行连续的双螺杆挤压(谢霆锋)(克劳福德et al ., 2017 a)。
这一成功的翻译从“批处理模式”的“流动模式”挤压球磨诺文葛耳反应,同一作者进一步探讨了香草醛和丙二腈的反应引入Na2有限公司3(10 mol %)作为催化剂。考普和同事以前显示的潜力的茚三酮和双甲酮醇醛反应提供一个定量的产品不需要纯化步骤(考普et al ., 2002;考普et al ., 2003)。这个反应是利用克劳福德和同事在连续的谢霆锋。再一次发现,Na2有限公司3(10 mol %)对提供至关重要的定量转换所需的缩合产物,高亮显示,再次,谢霆锋可以提供一个很好的替代连续有机合成。Isoniet al。,开发出了一种“绿色”选择4-chlorobenzaldehyde减少NaBH的存在4(Isoni et al ., 2017),能够multi-kilogram连续渐变螺旋挤压下规模经营。此外,连续挤压在执行多步反应的多功能性后来证明克劳福德,詹姆斯和同事(克劳福德et al ., 2017 b),他展示了多个顺序通过连续添加试剂反应可以缩短挤压筒。他们利用香草醛和丙二腈的诺文葛耳凝结,紧随其后的是随后的迈克尔加成,喂养的双甲酮(图2)。
图2。通过无功补间挤压缩短级联过程。从(复制螺栓et al ., 2022)从皇家化学学会的许可。
2018年,布朗和同事翻译的高选择性合成氟化构件协议,包括杂环化合物和1,3-dicarbonyls,从批铣削条件连续反应挤出协议(曹et al ., 2018)。
当螺杆配置,揉捏、输送和反向部分,采用、连续挤压生产70%的收益率difluorinated确认产品的流量3.94公斤h−1,而只有0.14公斤−1下可以达到优化球磨过程。同样,mono-fluorinated二酮是生产的一个优秀的收率(90%)、吞吐率为5.14公斤h−1。这项工作表明挤出机技术的潜力应用作为强化工具建立之前建立了球磨过程。
2018年,地铁和同事记录的关键一步连续无溶剂合成di - tri-peptides(如Boc-Asp (OBzl) -Phe-OMe / Boc-Trp-Gly-OMe和Boc-Asp (OBzl) -Trp-Gly-OMe / Boc-Asp (OBzl) -Trp-Phe-OMe)时采用co-rotating循环螺旋挤压(交易所)(Yeboue et al ., 2018)。特别是,他们记录了非凡的20 - 200倍增加猪圈值RSE-assisted肽耦合,相比“批处理模式”行星球磨机和溶液相同行(图3)。
图3。大部分溶剂和CRM-free肽耦合通过循环螺旋挤压;(一)试验装置,(B)化学合成。从(复制螺栓et al ., 2022)从皇家化学学会的许可。
还是在2020年,快速无溶剂过程,使用co-rotating渐变螺杆挤出机,进行多组分的Ugi反应被El-Remaily报道et al。(El-Remaily et al ., 2020),同时药物合成领域的可持续发展活跃,克劳福德Colacino和同事报道的挤压方法合成的发展hydantoin-based API (克劳福德et al ., 2020)。特别是,呋喃妥英、丹曲洛林转换提供了100%和84%,分别在一个更可持续的方式通过反向双螺杆配置(三菱戈蓝et al ., 2022)。(图4)。
图4。过程质量强度(PMI),废水量和成本的gate-to-gate生产1公斤的呋喃妥英证交所(左,黄色)和常规solvent-batch(对,绿色)合成路线(灵感来自作者的图形三菱戈蓝et al ., 2022)。
最后,在2021年,安德森et al。报道,第一挤压一个亲核芳香替换(S的例子N基于“增大化现实”技术)苄胺和3-bromo-4-fluoro-nitrobenzene之间通过证交所(安徒生et al ., 2021)(图5)。作者通过调查这个模型反应,精确的温度监测小型球磨机,可以预测最合适的条件扩大在双螺杆挤出机和所需的停留时间。
图5。挤压参数SNAr反应。
微波和射频
MW基本上是射频波,然而有区别RF和兆瓦操作范围和应用程序而言。兆瓦范围从300兆赫到300兆赫,与普通烤箱在2.45 GHz和工业反应堆915 MHz。MW目前用于化学的方方面面,提供有效体积加热和更短的反应时间,在许多其他的好处,使绿色有机合成技术有效的盟友。出版以来,“用微波炉加热神话”,几个专家描述了现状,和潜在的陷阱,合成应用,新技术的进步已经扩大了使用和科学的兴趣(范Noorden 2008)。在精细化学品和药物发现,几乎所有新化合物现在有他们的第一个合成兆瓦(下进行玛蒂娜et al ., 2021)。
MW和流技术是一个很好的适合彼此当扩大目的在有机合成领域的设想。流反应的主要优势是高通用性和运营商的最佳保证安全,特别是在处理微和meso-reactors。此外,小直径为应用程序流的反应堆是完美的MW辐照的解决问题中遇到缩放MW-assisted反应;MW照射穿透深度有限,被定义为材料的介电性能。
加热速度快,小型反应堆卷和实时反应温度快速变化的一些特征连续流MW-assisted有机合成(CF-MAOS)系统旨在成为一个独特的实验室工具的安全、快速优化合成反应条件和扩大。施特劳斯(施特劳斯,1999)开创了这一理论,描述了第一个mono-mode兆瓦反应堆耦合流动系统,CMR(连续兆瓦反应堆)MW反应堆在CSIRO发达。为例的应用设备,他报道了趋向下降的乙基2-indolecarboxylic酯的水解,可以控制水解和随后的脱羧的微调过程的温度。相比几个CF-MAOS例子最近回顾和批处理流程(Horikoshi Serpone, 2019)。例如,优秀的转换已观察到各种交叉耦合反应和关闭环复分解(RCM)反应(使用金属催化剂),以及亲核芳香替换nar和维蒂希反应(不使用金属)采用定制micro-capillary兆瓦反应堆(卡莫和器官,2005年)(图6)。这对于使用微波铺平了道路,毛细管流合成是一个强大的和有效的手段取代一次性MW合成和提供化合物库的规模适合生物筛选目的与戏剧性的反应速率的增强。
图6。连续流兆瓦微反应器。允许转载(卡莫和器官,2005年)。版权(2005)美国化学学会。
西冈CF-MAOS已经报道的另一个有趣的例子et al。,在2013年,开发了一个单模兆瓦反应堆进行连续流反应压力升高(西冈et al ., 2013)。作者测试了反应堆的氧化分解乙烯在palladium-dispersed管式反应器和观察得出结论,催化剂的选择性加热。这种方法不仅可以应用于液体流动反应,而且固体和气体流量的反应。系统(图7)能够操作在高温度和压力(310°C / 60条)具有节能(MW电力0。6 - 6千瓦),从而提供一个系统来提高生产力通过温度和压力的快速提升。
图7。实验装置的MW-assisted MW腔流动反应器系统和图像。石英反应器管与PEEK鞘,旨在抵制10 MPa。允许转载(西冈et al ., 2013)。版权(2013)美国化学学会。
一个类似的设置是由雅佳和同事设计(Yokozawa et al ., 2015)。系统包含一个固态兆瓦发电机(200 w, 2.4 -2.5 GHz)执行罚款调整辐照频率根据电介电常数的变化。共振腔占据了螺旋管状硼硅玻璃反应器内部体积的5.5 - -6.0毫升。这个MW流设置测试与几个已知溶剂和反应如Fisher吲哚合成和Diels-Alder反应。立即之后,连续流MW-assisted钯(II)促desulfitative合成芳基酮,从芳基钠亚磺酸盐和腈,被Skillinghaug报道et al。(Skillinghaug et al ., 2016)。所需的芳基酮时记录在正常到良好收益率MW透明氧化铝反应堆(如安全、耐热性的替代反应堆硼硅玻璃),在别人(图8)。不同的行为碳化硅(SiC)典型的微波吸收材料由于良好的介电性能和高温热稳定性。
图8。MW-assisted连续流钯(II)催化desulfitative合成芳基酮。允许转载(Skillinghaug et al ., 2016)。版权(2016)美国化学学会。
再一次,在2018年,兆瓦的通用性技术证实了其他研究人员(Egami et al ., 2018约翰逊)MW申请快速和连续−克莱森烯丙醇重排和三乙基乙酸通过流装置。执行的反应可能没有溶剂和催化量的醋酸。扩大工业级别的人物形象时,Benaskar和同事研究了成本效益(Benaskar et al ., 2011)。作者评估,MW工作时,一个现实的成本竞争力过程可以通过使用单模MW供热结合固定床催化剂。然而,比较不同的加热技术的资本支出的影响表明,多模MW空腔流系统是更昂贵的比其他所有加热技术(图9)。
图9。人物形象多模MM-MW成本效益前景和单模SM-MW(灵感来自作者的图形Benaskar et al ., 2011)。
如今,大多数商用MW-assisted流设计的反应堆是杰姆,Sairem, Biotage Syrris-wavecraft和里程碑。其中,FlowSynth系统开发的里程碑是唯一的多模流化学仪器设计。反应室安装垂直腔和混合物注入从底部到顶部。系统可以运行在温度高达230°C,压力30酒吧和流速范围10 - 200毫升分钟−1。第一个例子使用FlowSynth被Shieh和同事,报告的甲基化使用的催化剂(酚类Shieh et al ., 2001)。MW辐照和流动条件的使用产生了惊人的速度增强与传统加热相比,增加了1900倍的拥挤的苯酚给trimethoxybenzene。Cravotto和同事记录FlowSynth的有效性,描述MW-assistedγ-valerolactone生产通过乙酰丙酸加氢异构钯在连续流动模式(Tabasso et al ., 2016),最近,钌催化剂(俄文/ AC俄文/ TiO2)(Grillo et al ., 2021)。小说协议连续MW-assisted炔semi-hydrogenation多相催化下在2018年被报道(意大利足协Gaudino et al ., 2018)。这个具有挑战性的任务已经完成使用多方面的策略,需要US-assisted制备钯纳米颗粒(Ø平均3.0±0.5海里),生产烧结氧化铝球的μ-metric毛孔(Ø0.8毫米)和连续流反应在H2(流量7.5毫升分钟−1)在FlowSynth兆瓦反应堆(背压4.5 bar)。这样的特性,创新科学兆瓦(MW化学)肯定会进步和推进CF-MAOS字段。目前市场上提供几个优秀的连续流兆瓦反应堆:耦合波PRD(英国通过C-Tech创新)能够达到250°C和30条压力;赛达flow-MW技术达到230°C和25条压力(赛达FDS Inc .)、日本),µWaveFlow 20 (2.45 GHz)和µWaveFlow 40 (915 MHz)(由Puschner微波功率系统,德国),和其他生产商如Sairem(法国)和微波化学有限公司(日本)。
电阻和感应加热
这种技术通常用于食品行业迅速增加温度利用焦耳效应所产生的电流通过一个移动解决方案或暂停与适当的电子电导。这种高度节能的方式加热化学反应最新的改善有机合成(席尔瓦et al ., 2017)。一般来说,有机反应快,产量和选择性高、产品容易分离和纯化。有许多记录进行有机反应在欧姆加热(Soengas et al ., 2016)。最近,席尔瓦et al。(席尔瓦et al ., 2020)报道Suzuki-Miyaura反应协议基于欧姆加热的结合使用(ΩH)和支持离子液相催化剂。这种方法被用来获得不同的类黄酮衍生品水媒体在一个可持续的和有效的方式。几个静态和流电阻加热器(只)食品开发应用与不同电极安排(考尔和辛格2016)。静态电阻加热器可以有一个数量的电极插入容器内,通常采用在小规模的应用程序中,如热水器里的水或实验室化学反应堆中,虽然流电阻加热器用于工业应用是最常见的类型,由于流动过程的固有优势(Alkanan et al ., 2021)。但是,合适的商业静态或流电阻加热器为化学合成不可用(我们的知识)。对欧姆加热反应堆,有几个机会新的电阻设备的设计,包括:
(二)现有反应堆原型的小型化;
ii)合适的反应容器的发展(主要是封闭的容器)执行反应超出大气压力;
iv)的工程和发展合适的电阻加热反应堆流有机合成的应用程序;
iii)的耦合电阻反应堆和其他支持技术(比如美国)来提高有机合成的可持续性。
然而,未来开发欧姆加热的工业规模将取决于经济研究的总体成本和可行性评估中的应用,发展可靠的欧姆加热模式的预测模型和安全及质量控制方面的改进协议。
电磁感应,相反,可以由应用中频域(15 - 25 kHz)磁性纳米颗粒、选择性和瞬时加热利用所谓的奈尔弛豫过程和涡流。第一由于磁滞损耗产生的热量,同时第二个当很强的快速交变磁场施加在导电材料(Ceylan et al ., 2011)。目前,超顺磁的粒子作为初始加热源,因为他们可以过热(500°C)。一般而言,磁性纳米颗粒可以改变加热配置文件与输出功率的比例,材料性质和粒子的形状和大小。此外,采用材料可以是惰性,只用于加热反应系统,或有促进作用(也就是说,功能化MagSilica)。通常玻璃和PEEK (Polyetheretherketone)是主要的材料应用于反应堆产生感应,因其透明度归纳字段(Kirschning et al ., 2006;Kirschning et al ., 2012)。Kirschning和同事是第一个利用磁性纳米颗粒的流动应用感应加热,他们调查了许多有机反应,如氧化反应、Buchwald-Hartwig氨基化,维蒂希反应,钯催化的交叉耦合,交换,克莱森重组并单击环加(Kirschning et al ., 2012)。而且,同一组开发了一个安定的奥氮平的合成三步协议利用感应加热(Hartwig et al ., 2013,见下页,教派。3.1)。
红外线加热
红外仍处于起步阶段,但为高效传热提供了更深的波比光化学普及率更高的频率。红外加热可以用便宜的灯进行,通常W灯丝密封在一个石英胶囊含有卤素气体。该技术提供了均匀和加热时间短,能耗低。无溶剂的协议也可以执行(Escobedo et al ., 2016)。应用于食品加工和有机合成,后者提供一些改进/兆瓦或机械活化,已报告(自我et al ., 2019;Zappimbulso et al ., 2021)。
电化学
电化学,连同光化学(尤其是UV / Vis模式),一个古老的技术,目前享受着文艺复兴时期,作为化学试剂使用“电子”无疑是一个绿色的策略。选择性官能团操作是最重要的应用程序在合成化学(Schotten et al ., 2020)。api同样可以通过电化学方法更快和更可持续的过程比通过其他激活方法(Cantillo 2022)。最近的创新包括使用快速交流,而不是像以往电化学直流(川俣町et al ., 2021),希望交替极性应该找到合成和催化的新局面。电合成可以通过各种程序和实施技术的变化,和便携式电化学反应堆目前价格适中。重要的是,电化学流动反应堆可以很容易地实现和/或与其他技术相结合,如美国或光化学(Folgueiras-Amador et al ., 2017;师大et al ., 2021)。
表面上发生的电子转移过程的电极是电化学反应的驱动力,因此试剂和电子介质需要接触电极表面。出于这个原因,适当的系统的设计取决于质量输运现象和电子转移动力学的增强。是更重要的在这些方面的发展流系统(诺尔et al ., 2019)。微反应器的开发(图10)可以满足上述要求,解决遇到的几个问题和技术壁垒,通常在传统宏观批电化学合成。
图10。电化学流设置。
降低电极之间的距离,例如,减少电极surface-to-reactor体积比,同时避免高电阻下降,导致大量增加传质表面的电极(吉田et al ., 2008)。这些特性也非常重要的扩大的目的,减少电解质和提供高自动化的机会。在过去的十年里,巨大的努力已经由流化学家和electrochemists发展电化学连续流系统适用于有机合成的应用程序(迹部et al ., 2018;普莱彻et al ., 2018;Elsherbini et al ., 2019;Elsherbini Wirth, 2019)。
有几种电化学流方法的例子在文学,如电氧化硫化物和亚砜没有电解质,支持通过一个自动化的两步过程(阿姆里,刊于2021通过N)和芳烃的电化学azolation H / C−−H交叉耦合(Buglioni et al ., 2021)。利用连续流技术,大量的合成和纯化步骤可以合并成一个单一的、简化的流程配置(布里顿et al ., 2017;布里顿Raston, 2017;Pieber et al ., 2017)。这种方法是至关重要的对于不稳定的中间体的合成和reactives,短暂的化合物,甚至在危险和有毒物种的转换(古特曼et al ., 2015;古特曼和凯普,2017;Kockmann et al ., 2017;Elsherbini Wirth, 2019)。这个应用程序的流电化学合成可以执行通过连续的氨基酸合成醛和胺的缩合,形成敏感醛亚胺,然后接受electroreductive羧化作用有限2(Naito et al ., 2021)。
日本须贺et al。集成的不稳定的连续生产氰醇,通过与LiAlH减少4一系列合成邻氨基醇(佐藤et al ., 2021)。用不同的方法,昊图公司可以生成醌类,通过阳极氧化,然后迅速利用在一昼夜的−桤木批反应(田中et al ., 2019)。通过这种方式,典型的聚- /的异构化和分解底物是可以避免的。另一个有趣的例子,从德国沃斯公司et al。,流的发展方法准备bench-unstable hypervalent碘试剂,然后加上各种各样的合成途径,包括杂环合成、tosyloxylation和氧化反应,所有执行流条件下(Elsherbini et al ., 2019)。
换位从实验室规模的试验和生产规模,古典扩大,通过几何放大策略,不能认为,作为电化学反应是表面反应:电池电压和能源成本将提高比例电极间的差距。出于这个原因,提供的主要电化学流动扩大流动细胞,包括模块化的单位,可以堆放在并行(达到方法)(Zhang et al ., 2017)。狭窄的电极间的差距的关键是提供低电压高的特定区域。这种方法已经被彼得et al。发展的,一个安全的替代经典的桦树减少;一个可伸缩的电解还原并行叠加数芳烃的电极(Peters等人。,2019年)。值得注意到,所有的电化学过程报道,大约7%已经商业化,15%驾驶(Sequeira和桑托斯,2009年)(图11)。
图11。有机电化学过程:商业/飞行员概述(灵感来自作者的图形Sequeira桑托斯,2009)。
有几个陷阱,可能会限制驾驶和商业应用程序,如混合和传质问题,流程灵活性差,甚至热失控。这些问题可以有效解决或减轻由换位连续流过程,这将使行业实现大规模电合成。事实上几乎所有商业电化学过程使用流细胞是一个重要因素来强调这个结论(过古德里奇和斯科特,1995;Sequeira桑托斯,2009;迹部et al ., 2018;Tanbouza et al ., 2020)。
跨学科创新是目前促进新系统的开发和商业化(Kirkaldy et al ., 2018;穆雷et al ., 2019;Folgueiras-Amador et al ., 2020)。一个这样的例子可以发现在亚扪人电解细胞,是由绿色和同事合作剑桥反应堆设计有限公司。,阐明合成反应器性能的模型,即PMB的去保护(帕拉醚和methoxylation -methoxybenzyl)N-formylpyrrolidine (绿色et al ., 2016;绿色et al ., 2017)。然而,最强大的例子从丙烯腈有机电化学合成己二腈,产生035万吨/年己二腈,电流效率接近95%(孟山都己二腈过程)(Botte 2014)。
光化学
光化学的应用经历了日益增长的兴趣在过去十年中,无论是学术界和工业的现实。商业流动反应堆因此变得更容易,在一个从自建系统(唐纳利和鲍曼,2021)。
第一个参数需要考虑在光化学光渗透。因此,反应堆Lambert-Beer维度严格相关的法律和反应介质的吸收。流过程中克服这个问题通过小型化,缩短辐射路径长度。值得注意的是,小型化技术流光化学代表真正的里程碑,因为他们允许前所未有的过程强化(美津浓et al ., 2016)。在细节,大量新的photoreactors连续合成设计和生产:的Uniqsis PhotoSyn (利马et al ., 2018;陈et al ., 2019);萤火虫从剑桥反应堆设计系统(艾略特et al ., 2016);Vapourtec uv - 150反应堆(迪菲利波和鲍曼,2020);和康宁photoreactor系统(比安奇et al ., 2020),这是一个修改流系统异构反应,如涡(布里顿et al ., 2017),旋转(克拉克et al ., 2018)和振荡流反应器(罗索et al ., 2020)。所有这些潜力导致实际增加的工业研发应用。一些评论和关于这一主题的书籍已经出版,光化学的注意力被集中在应用程序流反应堆(Gilmore Seeberger, 2014;Oelgemoller et al ., 2014;Pinho et al ., 2015;瓦卡罗,2017)。出于这个原因,只有几个例子将在此,描绘了大量的可能性的唯一目的适用性的连续流光化学方法在有机化学。首先,photomicroreactors环加被广泛利用,比如diastereoselective photocycloadditions (Nijland Harutyunyan, 2013;Brimioulle et al ., 2015),由二氧化碳(scCO增强2)作为溶剂(西山et al ., 2014),一般来说,多相反应系统(Mallia和巴克辛德尔、2016)。其他的例子包括光异构化(Szymański et al ., 2013;鲍曼和巴克辛德尔、2015;Broichhagen et al ., 2015)、单线态氧介导氧化反应(Ogilby 2010;Loponov et al ., 2014),photocleavage /去(Calin et al ., 2013;Yueh et al ., 2015),光化学脱酸(道斯et al ., 2015)。
脉冲电场
几项研究表明PEF是一个多才多艺的技术利用在不同的工业领域特别是食品加工。我们能找到的所有应用程序中固体/液体提取、巴氏灭菌、干燥和冷冻,而且农药和污染物修复。一般来说,PEF包括在治疗由短的电脉冲(从μsec msec)与磁场强度从100年到300 V /厘米至20 - 80 kV /厘米(Koubaa et al ., 2015)。失活的酶或病原体由设置场强高值是可行的,在不影响总体营养价值(Sanchez-Vega et al ., 2014)。电场较低的工作,另一方面,可以获得一个特殊poration生物膜,利用代谢物提取或物理转换(即冷冻和干燥)(Barba et al ., 2014;邓et al ., 2014)。一般来说,电穿孔效应不需要高功率消耗,和它增加了工业的吸引力PEF治疗。PEF吸引过去年极大的兴趣为工业和农业副产品残留维持价格(Rosello-Soto et al ., 2015)。与大量文献涉及这个话题的研究,评价不同矩阵根据他们的剩余生物活性内容(即儿茶素、酚酸、花青素、维生素、脂肪酸)(Barba et al ., 2015)。值得提到这些化合物的稳定性被广泛评估,特别是维生素、茶多酚、氨基酸、脂肪酸。不同的放映了无论是在水溶性维生素(如生物素,抗坏血酸,硫胺素、叶酸、泛酸和核黄素)(Guderjan et al ., 2007;Rivas et al ., 2007)和脂溶性维生素(维生素d3、生育酚、视黄醇),一般由脉冲不变的字段(Bendicho et al ., 2002;科尔特斯et al ., 2006)。采取了PEF也减少食品污染物,如Maillard-induced衍生品(如丙烯酰胺)。电场的影响这些化合物之前审阅Jaeger, et al。(2010),而其他研究注意力集中在农药、食品加工的关键。二嗪农退化、乐果、甲胺磷、毒死蜱pyrimethanil, vinclozolin, cyprodinil procymidone进行评估,在果汁和葡萄酒(陈et al ., 2009;Zhang et al ., 2012)。
冷等离子体
在plasma-based化学、气体放电等离子体,产生不同的电源,提供高能量状态,启动电离或电子冲击造成的化学反应。可持续化学的主要应用包括,例如,生物治疗和修改,废物和污染物的破坏布莱格曼et al ., 2016;Dimitrakellis et al ., 2022)。延长冷等离子体的讨论,这种类型的技术可以依靠一些方法来生成RT等离子体;低压辉光放电、介质阻挡放电(DBD)、电晕和等离子体喷流(hipple说道et al ., 2001)。DBD等离子体应用于流模式已有几个污染物的降解,甚至转换,在空气介质。Piferiet al .,已经开发出一种plasma-assisted战略治理的有机挥发性化合物(挥发性),使用丙烷、戊烷和丙酮为模型化合物(Piferi Riccardi, 2022)。快速住所的时候被污染的空气流进行了研究(约。20分钟max),揭示丙烷是最容易降解,与损耗效率介于2和7.5克/千瓦时。冷等离子体最近被应用到转换成有限公司2公司和阿2,应对二氧化碳固定的问题/开发(丁et al ., 2022)。ZrO丁和同事提出了一个流协议2涂层磨砂DBD等离子体是利用给予21.7%的整体转换,在10毫升/分钟的流量,通过施加14.5 W的放电功率和max。放电电压11.0 kV的能源效率(2%)。小说类型的等离子体系统利用一个纠缠的电线DBD反应堆生产的氨从N2和H2(马et al ., 2021)。简单地说,马et al。,达到能量最低成本为NH (59.0 MJ /摩尔)3合成了铜电极的放电功率20 W,在250毫升/分钟的流量。DBD反应堆已经被Purwanto利用et al。加强对生物柴油酯交换反应生产,实现77.2%的收益率。系统应用5 wt % K2在65°C O / CaO-ZnO催化剂的重时空速gfeed 1.186分钟−1gcat−1(Purwanto et al ., 2020)。类似的结果(80.78%油酸转换)已经取得了在RT约的流量。由吴160毫升/分钟et al。,在一个齐次系统(H2所以4作为催化剂)(吴et al ., 2020)。等离子体射流反应器研究了连续降解废水的阿莫西林,与不同类型的气体的影响(N的筛选2、空气、Ar, O2)和降解途径提出通过中间体的测定(李et al ., 2022)。Acayankaet al。阿莫西林,也测试了一个循环系统退化。他们利用滑动弧等离子体,实现了总体减排98% (Acayanka et al ., 2019)。化合物的降解活性化合物,文献也报道使用脉冲电晕等离子体技术的连续流治疗双氯芬酸和盐酸维拉帕米,达到一个整体的99%快速治疗后(max。12分钟)(Nippatlapalli et al ., 2022)。冷等离子体技术适用于与其它流条件下实现技术的集成。例如,循环相结合的混合反应堆美国和脉冲放电等离子体已经开发了污染物的降解,并采用罗丹明B作为模型化合物。23.5秒后完全降解实现工作与32 kV的等离子体放电在酸性条件下,280 W的美国实力和8 L / min流量(科马罗夫et al ., 2020)。
应用连续流为基础的方法来合成的api
如前所述的介绍性的框架这个角度看,连续流处理的实现作为一个基本的使能技术彻底改变了化学目前执行,从micro-to large-scale-based反应堆。概述通过本节混合技术,连续流方法可以很容易地结合其他可持续技术,如微波、超声波、光化学,电化学,感应加热,其中,一起支持试剂/催化剂和各种溶剂系统。无疑,关键应用程序流的方法包括合成活性药物成分(api),一些是必要的药物。因此,大片的药物像塞来昔布,依法韦伦,氟康唑,伊马替尼,ribociclib,布洛芬,羟氯喹,valtarsan,它莫西芬,青蒿素,奥氮平,或者阿托伐他汀,仅举几例抑制剂,制造下流动。本节不能详细描述这个问题,虽然一些注意事项在绿色化学的背景下简要讨论,有一些插图API合成。最近的一些概述提供一个通用的和均衡的最先进的状态建议(鲍曼和巴克辛德尔、2015;门et al ., 2016;De Souza et al ., 2018;Burange et al ., 2022)。
连续处理的含义显然是符合绿色化学的原则。一般来说,流方法减少原材料和能源利用的数量在一个给定的过程中,同时保持实时分析,增强安全性。此外,串联反应分析使简单自动化、控制反应参数不变,和过程的可靠性。另外,混合设备促进工艺强化导致更高的生产率和反应产物的纯度(Burange et al ., 2022;冰斗et al ., 2022)。说,一个流路线并不一定优于传统的方法,尤其是当反应指标都是严格检查。事实上,一些药品从混合batch-flow合成中获益,而另一些则仍由传统方法(冰斗et al ., 2022)。在流进行合成设备的优势通过批处理协议主要是在温和条件下更快的完成和更少的单元操作,所有数据导致较低的环境影响和减少碳足迹(门et al ., 2016)。
图12展示了上述优点,总结了流合成奥氮平,一种抗精神病药物用于治疗精神分裂症和双相情感障碍。连续多步合成利用感应加热(IH)使技术能够显著加快反应速率,提高流程效率(Hartwig et al ., 2013)。在这里,一个在中等或高频感应电磁场磁纳米颗粒迅速增加温度。第一步,Buchwald-Hartwig之间的耦合使用Pd芳基碘化和氨噻唑2(dba)3催化剂和Xantphos配体发生在一个反应堆充满钢珠子和加热电感在50°C (15 kHz)。与水和在线淬火后提取在一个玻璃专栏中,混合物是通过硅去除催化剂。硝基芳香化合物化合物6减少了等3硅氮和Pd在40°C / C。由此产生的苯胺7)可以获得定量的收益。反应结果处理盐酸/甲醇和加热在140°C在800千赫(IH)。这导致循环催化反应的产品8在总收率88%。最后一步涉及与哌嗪反应,后者9对一个反应堆,其中包含一个归纳材料(MagSilica)和silica-supported Ti (O我Pr)4和加热在85°C (IH 25 kHz),导致奥氮平(10在83%的收益率。
图12。连续流合成抗精神病药物奥氮平。允许转载(门et al ., 2016)。版权(2016)美国化学学会。
六步连续流双氯芬酸的合成(钠盐),一个著名的non-stereoidal抗炎药(非甾体抗炎药),最近开发了从廉价的苯胺和氯乙酸(王et al ., 2022)。整个过程中显示图13,由一连串etherification-Smiles重排,生成2 -氯-N苯乙酰胺和2,6-dichlorophenol转换成hydroxyacetyl二苯胺衍生物,跳过2的形成,6-dichloro -N-diphenylaniline。进一步氯化是紧随其后的是一个分子内Friedel-Crafts-type环合、水解提供想要的药物(63%孤立的产量和停留时间小于3.5 h)。路线显然是有利的在批处理协议的经济更高的原子和步骤,较短的反应时间内,允许自动操作。
图13。阐述了流双氯芬酸钠的合成涉及顺序氨基化、氯化、水解协议。允许转载(王et al ., 2022)。版权(2022)Wiley-VCH GmbH是一家。
混合动力技术
简单的使用一个支持技术不再是令人满意的最新合成方法,使两个或两个以上的集成这些启用技术必要的(Kirschning et al ., 2006)。出于这个原因,集成流方法的日益重要性,允许合并反应强化高生产率。几乎所有的技术中列出表2已经成功地相互耦合。
表2。支持技术用于混合动力组合。
杂项杂交组合
连续流技术也可以结合我们的增效剂。Jolheet al。,研究了US-assisted准备过甲酸(PFA)在连续流动微型反应堆(Jolhe et al ., 2017)。PFA最佳反应条件形成的反应物流速50毫升/小时,甲酸的摩尔比率h2O21:1,温度40°C。此外,作者表现的比较调查PFA合成在批处理和连续流系统。第一种方法需要60分钟反应完成,同时,在流模式下,只需要10分钟,得到了PFA的最大浓度(3.55 mol / L)。一些报纸报道结合MW-US照射在不同领域的应用,包括有机/无机合成、污染物降解、化学消化,甚至植物萃取(Cravotto Cintas, 2007)。第一个应用程序的设置导致了生物柴油的生产。MW的协同作用,我们会导致更高的流程效率;虽然MW介电加热可以选择性地作用于一个反应混合物,我们增加质量和传热。有两种方法可以结合这些技术。首先是使用两个不同的反应堆,每个技术。第二个设置包括同时我们和兆瓦辐照在同一混合反应堆,通常使用非金属角(耐热玻璃、石英、陶瓷角和特定的聚合物如PEEK)。玛蒂娜et al。(2016)的另一个例子可以找到支持技术相结合的大型超声波法制备纳米颗粒连续流atomization-type微波合成反应器由Kojundo化学实验室。有限公司。这是一个3.5米混合US-microwave反应堆已被用于合成铁氧体工业规模(流Horikoshi Serpone, 2013)。此外,我们流的多功能性化学目的已经迅速崛江了和同事设计了一个混合微反应器的高效光二聚马来酸酐环丁烷四羧酸二酐(崛江et al ., 2010)。反应的解决方案是通过mm-sized氟化乙烯丙烯(聚全氟乙丙烯)管,这是同时辐照与高压汞柱灯(400 W)和超声波浴(100 W, 39千赫)防止沉积和附着力不溶性产品(图14)。混合流微反应器可以连续运行超过16 h不堵塞,这种方法导致了更好的产品质量,改善转换和减少浪费而形成一批反应堆。
图14。流细胞对顺丁烯二酸酐二聚在光化学和超声辐照(灵感来自作者的图形崛江et al ., 2010)。
其他的例子支持技术的结合可在文学。例如,反应挤出过程的结合,我们研究了交联聚丙烯的制备(Mingtao et al ., 2017)。聚丙烯是广泛用于热成型,吹塑和发泡过程。因此,聚丙烯的交联结构是高度期望的满足高熔体强度的要求。由于其高生产率和低成本,反应挤出过程中,在一个较低的过氧化物浓度,交联聚丙烯的准备是首选,但这个过程本身也可能恶化的分支和交联程度由于更少的活性点。杨和同事因此应用我们挤出机的出口,导致部分激进的重组的结果形成一个新的交联系统和较高的分子量。US-assisted挤压过程可以被认为是一个健壮的方法控制交联系统,促进熔体强度。
在最近的一次工作,结合非常规技术也被应用于水处理通过同步辐射与水力空化和等离子体放电(阿布拉莫夫et al ., 2021)。治疗与空化和等离子体通过泡沫崩溃的作用产生冲击波,紫外线辐射,羟基自由基和臭氧的形成(图15)。所有的这些影响参与产生特殊影响治疗的液体,如消毒通过空化,由激进分子和臭氧消毒,紫外线消毒,长期治疗后氧化和均化。作者分析了,特别是这种治疗的影响大肠杆菌浓度。混合设置,超过95%的微生物被镇压,这与减少10%由水动力空化。此外,7%甲醇溶液被用作模型有机污染物研究复合系统的有效性在水污染物分解。治疗后,甲醇的浓度降低了5倍。一些出版物描述兆瓦的组合技术和流动模式条件下微通道反应器。
图15。水动力和等离子体放电:实验室设置有用的高级氧化法(AOP)。允许转载(阿布拉莫夫et al ., 2021)。版权(2021)爱思唯尔。
他et al .,表现一个Suzuki-Miyaura交叉耦合反应使用异构Pd-supported催化剂(Pd / Al吗2O3)在一个定制的微反应器加热通过MW辐照(他et al ., 2004年)。Two-reactor设计开发。在第(图16),微反应器的顶部和底部的盘子都是3毫米厚。催化剂通道是1.5毫米宽,80µm深和15毫米长,连接进口和出口渠道,水库的130µm宽,50µm深。在第二个(图16 b)、顶板的厚度为10毫米,底板是3毫米,1.5毫米的催化剂通道宽,50µm深和15毫米长。催化剂通道的尺寸是不变的,和一个黄金薄膜,用两种不同的厚度(10或15海里),添加到外表面(他et al ., 2004年)。
图16。微反应器用于Suzuki-Miyaura联轴器(他et al ., 2004年)。复制许可的皇家化学学会的)。
不同的加热方法对微反应器设计测试:室温下,油浴,MW供热和兆瓦结合黄金涂层。在所有情况下,μl 5分钟的流量−1使用最好的转换(99%)获得了在低兆瓦电力(55 W)黄金涂层增强传热。最后,作者比较了两种设计和发现设计需要更长的居留时间由于较低的流量,但要求减少催化剂和兆瓦能量,让好的产品收益率(72%和90%之间,参考起始化合物)。
结论
共识表明,化学应该重新设计,以促进安全、安全、可持续的研究。这种担忧似乎是现代科学的关键。尤其是在化工企业和实验室工作的人,在工作和生产可能涉及潜在的风险暴露在有害物质,随着泄漏到环境中,从而增加进一步的损害。绿色化学原则一起预防和最小化的影响,机械化学可以帮助我们提高效率,同时减少浪费和成本。本文提供了一个简明的概述的主要合成技术用于过程强化,单独或组合,依照总体趋势从批处理连续流生产。
作者的贡献
文献检索MC;草稿准备,GG,心电图和GC;审查和编辑、PC和GC。
资金
这项研究是由区域项目“绿色制药”(F.E.S.R. 2014/2020)。财政支持军政府德埃斯特雷马杜拉和欧洲区域发展基金(GR21039)热烈赞赏。
的利益冲突
作者声明,这项研究是在没有进行任何商业或财务关系可能被视为一个潜在的利益冲突。
出版商的注意
本文表达的所有索赔仅代表作者,不一定代表的附属组织,或出版商、编辑和审稿人。任何产品,可以评估在这篇文章中,或声称,可能是由其制造商,不保证或认可的出版商。
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引用:Grillo G, Cintas P, Colia M,意大利足协Gaudino E和Cravotto G(2022)在连续流动有机合成过程强化启用和混合动力技术。前面。化学。Eng。4:966451。doi: 10.3389 / fceng.2022.966451
收到:2022年6月10日;接受:2022年8月17日;
发表:2022年9月07。
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