模仿神经干细胞利基:细胞的一个工程师的观点:物质相互作用
娜戈Yazdani
丽贝卡王桂萍必须- 1生物工程学系、东北大学、波士顿,MA,美国
- 2化学工程系、东北大学、美国波士顿,MA
神经干细胞治疗神经退化近年来吸引了注意力。有两个神经源性神经干细胞存在的大脑区域,其中一个叫做subventricular区(SVZ)。SVZ利基是一个复杂的微环境提供线索来调节神经干细胞自我更新和分化,同时保持的池。许多科学家们花了数年时间了解细胞和SVZ利基的结构特点,在体内平衡和病理条件。另一方面,工程师主要侧重于设计平台使用他们获得的知识理解的影响个体因素对神经干细胞命运决定。本文提供了一个通用的概述我们知道SVZ的组件,包括居住细胞,细胞外基质(ECM),生长因子,他们的互动,SVZ利基变化衰老和神经退行性疾病。此外,将概述在生物材料用于模拟神经源性小众微环境和设计考虑应用添加生物活性,同时满足结构要求。最后,它将讨论了微环境模拟的潜在差异。
1介绍
直到20世纪下半叶,人们认为成年哺乳动物的大脑没有保持活跃的神经发生在胚胎发育;然而,现在知道神经发生一生中不断地发生在subventricular subgranular大脑的区域。1962年,约瑟夫·奥特曼是第一个科学家发现的证据神经发生在成人大脑注射放射性标记胸苷检测新形成的细胞。他的小组发现海马齿状回颗粒细胞的重要标识,表明连续形成的神经元(奥特曼,1962)。后来在1980年代,费尔南多Nottebohm成年神经发生第一次的无可辩驳的证据提供标签新成立的鸟类大脑细胞进行电(Nottebohm 1981)。他还发现了新的神经元细胞的分裂而形成的侧脑室的墙壁(Nottebohm 2004)。所有的这些发现并没有认真对待,直到1990年代初,随着先进技术的出现在成像和方法来确定蛋白质和基因表达。1990年代末,一些研究显示持续的神经分化在不同哺乳动物,包括人类。在相同的十年中,神经干细胞的自我更新能力和multipotency来自成年哺乳动物的大脑也表示(雷诺兹和维斯,1992年)。自证明一生形成新的神经元,科学家们集中在理解新神经元生成,而工程师寻求设计新模型来更好地模仿生理和病理神经性的利基(图1)。结合这两点意见,研究人员可以开发治疗脑损伤和神经退行性疾病和振兴的大脑回路与衰老和疾病恶化。
图1。可能的变化在生理和病理条件下SVZ地区。(一)在病理条件下,室管膜细胞的形状变化与分散纤毛体积更被夷为平地。此外,居住星形胶质细胞和小胶质细胞进行功能和形态的变化。也有神经干细胞的数量减少,岁的祖细胞和成神经细胞/患病的大脑。所有的这些可能是脑功能变化的潜在原因。(B)科学家和工程师开发新的治疗理念从两个不同的观点。科学家可以发现这些变化如何影响微环境稳态和工程师可以使用此信息来设计一个微环境在体外了解每一个因素的变化会影响神经干细胞命运决定,并最终检查在活的有机体内如何使用的因素。
在再生医学领域,神经干细胞已经吸引了越来越多的关注,因为他们的潜在的治疗神经退行性疾病。他们存在两个主要区域内从胚胎发育到成年哺乳动物的大脑,subgranular区(SGZ)齿状回(DG)的海马体和subventricular区(SVZ)衬里侧脑室。神经干细胞是tri-potent能够产生神经元,星形胶质细胞,少突胶质细胞在中枢神经系统(CNS)和自我更新(马et al ., 2009)。在SGZ神经干细胞可以生成glutamatergic齿状颗粒神经元,而位于SVZ产生嗅球的中间神经元和少突胶质细胞在胼胝体,伞穹窿和纹状体(杰克逊和Alvarez-Buylla, 2008年;Capilla-Gonzalez。,2015年)。在成年哺乳动物的大脑,SGZ和SVZ利基市场是独一无二的在支持神经发生,而其他的大脑区域只支持gliogenesis (谢尔•et al ., 2020);然而,它仍然是有争议的,如果人类神经发生类似于啮齿动物中观察到(科诺菲尔和托德,2017)。在这方面,“神经发生”是指套不同的事件,包括神经干细胞激活、增殖、分化、和集成神经回路导致新的神经元的发展。
无论位置,神经干细胞所在的细分市场是一个复杂的微环境,支持居民干细胞效力,帮助确定细胞的命运Bjornsson et al ., 2015)。为了充分利用神经干细胞,理解干细胞及其细胞外物质之间的相互作用是至关重要的。利基的物理特性和生物活性发挥关键作用在决定神经干细胞的再生能力。作为工程师,我们试图调查这些材料特性可以设计新的解决方案调节干细胞的命运和病变或衰老的组织提供新的解决方案。综述论文,首先深入研究更详细的神经干细胞利基属性的关注SVZ利基和属性,影响神经干细胞的命运。我们将介绍一些设计考虑在开发促进神经组织工程生物材料。最后,我们讨论了生物材料发展的未来方向。
2 SVZ的利基
在开发期间,神经干细胞生成整个神经系统(赵和摩尔,2018年)。他们接受对称分裂延长干细胞池和不对称分裂产生祖细胞和分化细胞。有三个主要类型的细胞、神经元、星形胶质细胞和少突胶质细胞,都是来自神经干细胞。然而,通过成年,数量少的神经干细胞存活,他们大多是静止代谢率较低并接受与长期自我更新细胞周期在特定生理情况下(王et al ., 2011)。神经干细胞的静止和活动之间的平衡决定了神经发生和长期维护的干细胞池而老化。接到生理刺激(例如,破坏信号),静止的干细胞通过增加反应扩散,新生神经元的分化、迁移病变网站(王et al ., 2011)。
SVZ内的干细胞微环境是复杂的,如图所示图1。SVZ区域相邻的侧壁外侧心室的成年哺乳动物的大脑和神经干细胞是一个地区,房屋。在这个地区,神经干细胞是研究最多的细胞分化对胶质细胞和神经元的潜力。SVZ干细胞是在各种状态分为A型、B或c, B型细胞径向glia-like神经干细胞,传播联系的脑脊液脑室空间顶端一侧而联系血管基底流程(卡特勒和Kokovay, 2020年)。类型B细胞丰富的细胞内的利基和一般静止。类型B细胞从静止状态退出,成为重新激活扩散,他们产生瞬态放大祖细胞(C细胞型)(丁et al ., 2020)。类型C细胞增殖并产生成神经细胞,细胞类型,沿着血管和迁移进行区分内现有的神经元电路(Lledo, et al ., 2008)(谢长廷,2012)。然而,大多数细胞会死亡或向星形胶质细胞和少突胶质细胞分化,导致一个非常有限的新神经元融入神经元电路(王et al ., 2011)。还发现了成神经细胞迁移到一个受伤部位,脉管系统的指导下,分化成熟神经元促进神经修复(Fujioka et al ., 2017)。
大脑自我革新可能不会有效地发生,需要外源性刺激来促进其功能。因此,在下面几节中,我们强调最近的见解SVZ利基中提供的各种自然刺激,包括信息交互、可溶性和不可溶性配体和力学性能(Manabe et al ., 2008;海因斯,2009)。我们将解释如何研究人员用这些知识来开发一个微环境在体外研究每个因素的影响,能够直接的细胞行为的成功治疗的兴趣。
2.1细胞SVZ内
SVZ地区神经干细胞接触不同的细胞类型,包括不同试验点的神经干细胞,室管膜细胞、小胶质细胞、星形胶质细胞和血管细胞,根据该地区(血管利基,中间SVZ利基,或脑脊液/室管膜利基)所示图2。室管膜细胞multi-ciliated细胞来源于放射状胶质细胞,其中大部分贯穿人的一生,但是它们的再生有限公司(Merkle et al ., 2004)。他们行心室空间形成了一个保护屏障。他们的顶端表面覆盖着击败纤毛造成脑脊液循环在中枢神经系统(Mahuzier et al ., 2018)。与流体流动和交互的关键信号分子在大脑内稳态的脑脊液是必要的,成神经细胞迁移和神经发生(Seo et al ., 2021)。室管膜细胞和神经干细胞被排成极化结构称为风车,通过这一个顶端的中心过程的干细胞扩展包围rosette-shaped bi -或者multi-ciliated室管膜细胞(Mirzadeh et al ., 2008)。Mirzadeh et al。(2008)表明,这种结构是至关重要的B细胞型接触脑脊液规范他们的行为,和直接神经干细胞对称和不对称分裂。室管膜细胞调节神经发生(Omiya et al ., 2021)通过‘诺金’的表达,促进神经发生和抑制分化对胶质细胞通过提供一个神经性的环境(Lim et al ., 2000)。
图2。SVZ利基显示细胞和ECM因素与神经干细胞交互。SVZ利基是由不同类型的细胞,ECM蛋白质和生长因子。细胞横截面显示SVZ CSF和血管之间的利基。静神经干细胞激活后,他们运输神经干细胞激活。神经干细胞激活然后对称或不对称分裂的细胞,他们生产成神经细胞。最后,通过吻侧迁移流成神经细胞迁移,嗅球神经元分化成熟。除了细胞,ECM形成不溶性因素的SVZ利基主要由包括层粘连蛋白、胶原蛋白、HSPGs(如perlecan和微笑的)和可溶性因素包括生长因子。完全,SVZ利基的组合不同类型的细胞,蛋白质和生长因子都可以影响神经干细胞命运决定。
此外,小胶质细胞和星形胶质细胞是两个常见的神经胶质细胞在神经干细胞利基。小胶质细胞作为居民免疫细胞有一个关键的功能角色在神经干细胞/祖细胞调制测量微环境。一些报道注意休息小胶质细胞在稳态条件下基础上更上一层楼(索拉诺丰et al ., 2016)。例如,microglia-secreted因素促进多巴胺的人类神经干细胞分化调节细胞增殖和凋亡/坏死细胞死亡(施密特et al ., 2021)。激活后,根据活化表型,促炎M1或抗炎M2激活,小胶质细胞可以作为神经毒性或神经保护(Vay et al ., 2018;施密特et al ., 2021)。M1小胶质细胞促进星形分化而M2小胶质细胞支持神经发生(Vay et al ., 2018)。然而,另一份报告显示多巴胺能神经元分化由于促炎和抗炎,这使得小胶质的影响因素仍然有问题(施密特et al ., 2021)。不同人群的astrocyte-like细胞位于SVZ利基,包括激活和静止的神经干细胞,并分享许多成熟的星形胶质细胞的特征。例如,B细胞型梭状回和拥有更少的过程比星形胶质细胞,但仍有一个高密度的预测从顶端和基底流程(Platel Bordey, 2016)。此外,B型细胞表达胶质原纤维酸性蛋白(GFAP)但不是s - 100 -β,而星形胶质细胞表达GFAP和s - 100β和成人SVZ接触式B细胞(马et al ., 2005)。星形胶质细胞之间的相互作用与神经干细胞和他们的后代可能调节干细胞维护、自我更新,神经发生、迁移和神经成熟(马et al ., 2005)。
SVZ的血管和神经细胞之间的交流也是必要的适当的发育和功能(Karakatsani et al, 2019年)。内皮细胞是研究最多的细胞在这一地区扮演的角色在神经利基,即使没有完全定义。研究发现,内皮细胞促进神经干细胞生存和维护(Karakatsani et al ., 2019内皮细胞来源)和层粘连蛋白维持神经干细胞的增殖和multipotencyα之间的相互作用6β1整合蛋白和层粘连蛋白(罗莎et al ., 2016)。此外,沈et al。(2008)表明阻断α6β1整合素在神经干细胞抑制内皮细胞粘附,可能通过层粘连蛋白沉积,导致改变位置和扩散在活的有机体内。内皮细胞也分泌血管内皮生长因子(VEGF)和neutrophin-3 (NT-3),促进神经干细胞自我更新,静止和长期维护(Delgado et al ., 2014;汉et al ., 2015;Lim Alvarez-Buylla, 2016)。除了SVZ的细胞成分,形成的可溶性和不可溶性因素是至关重要的,这将在下一节中讨论。
2.2 SVZ的细胞外基质蛋白和生长因子
正如上面提到的,的SVZ神经干细胞位于有不同类型的蛋白质,包括可溶性和不可溶性蛋白,调节干细胞的增殖、分化和迁移。可溶性和不可溶性因子的合作规定他们的反应与神经干细胞的受体来区分或维持multipotency和自我更新。因此,我们将解释中可用的可溶性和不可溶性因子SVZ利基和它们是如何连接到对方。
探讨可溶性因子,我们开始与一些不溶性结构和组件的利基。神经干细胞和后代材料直接接触血管基膜覆盖着,薄片状cell-adherent细胞外基质。介绍了近50 ECM蛋白质作为基底膜蛋白(Manabe et al ., 2008)。SVZ,有两种类型的基底膜,包括血管基底膜和分形子(Manabe et al ., 2008)。血管基底膜内皮的深层次原因,将周,鞘的平滑肌细胞,并创建最外层纤维基质层血管。血管基底膜蛋白主要由内皮细胞、周和平滑肌细胞(Yousif et al, 2013年)。分形子是组成的聚合结构相邻细胞外基质分子在中间SVZ神经干细胞利基和室管膜利基。首次发现Mercier et al。(2002)经常,他们描述结构分布沿心室壁puncta和叫他们因为他们的分形几何分形子(Mercier et al ., 2002)。puncta, fractone的大小大约是1 - 6µm,但他们的具体分支形态使他们融入大量的神经干细胞和其他细胞类型中可用SVZ利基,表明分形子的潜在作用胶粘剂网站SVZ居民细胞(佐藤et al ., 2019)(梅西埃,2016)。分形子像血管基底膜组分(图3);他们都主要是硫酸乙酰肝素蛋白聚糖(perlecan和微笑的)、层粘连蛋白(层粘连蛋白α5,层粘连蛋白β1/2,和层粘连蛋白γ1)、IV型胶原,nidogen-1/2, SMOC-1/2,每个影响神经干细胞在神经源性小众行为(Mercier et al ., 2011;Yousif et al ., 2013;梅西埃,2016;佐藤et al ., 2019;梅尔罗斯,2022)。然而,分形子包括I型胶原蛋白和层粘连蛋白α3,缺席的血管基底膜。另一方面,血管基底膜,不是分形子,包含层粘连蛋白α2/4和变形(佐藤et al ., 2019)。值得注意的是,层粘连蛋白的存在α3和层粘连蛋白α2分形子仍然不清楚,因为有些文献中证明他们的存在和其他人没有(Kazanis et al ., 2010;Nascimento et al ., 2018;佐藤et al ., 2019)。与血管基底膜相比,细胞产生分形子仍在调查之中。佐藤et al。(2019)表明,分形子由神经干细胞而沉积Nascimento et al。(2018)透露,室管膜细胞的细胞生产;然而,很明显,他们都在密切接触细胞(图4)。此外,目前还不清楚是否扩展分形子从血管基底膜或独立结构不同的功能。佐藤et al。(2019)发现分形子是血管基底膜的结构独立,虽然分形子第一次被确定为分形结构从血管基底膜。一些研究人员已经证明了分形子的存在在组织实质血管的发展(之前梅西埃,2016);然而,佐藤et al。(2019)发现分形子变得明显在产后第五天,更好地观察到断奶后7 - 10天,当成熟的室管膜细胞分化和神经干细胞出现。这个结果与另一个发现是相一致的,fractone灯泡出现在出生后第一周(Nascimento et al ., 2018)。然而,不管他们的起源,很明显,基底膜及分形子仍旧扮演了一个重要的角色既不溶性交互点为可溶性细胞和结构水库在利基因素。
图3。分形子是可见的在包埋V-SVZ BM斑点免疫染色。(一)包埋的图片鼠标V-SVZ anti-panLM抗体染色。离开时,心室的形象。左面板的三维重建。(B)包埋V-SVZs个人BM蛋白质和抗体标记(红色)连同anti-panLM或anti-LMγ1抗体(绿色)。每个面板显示了合并后的图像(上)和放大图像(底部)两个渠道的盒装。星号,血管BMs;箭头,斑点BMs。规模的酒吧、10μm。改编自(佐藤et al ., 2019)和许可。
图4。分形子是一个主要的BM在SVZ源,出现在中心的纸风车。(一),整个山的侧脑室侧壁的成年老鼠immunofluorescently染色对层粘连蛋白γ1(绿色)。的额观点揭示了丰富的分布fractone灯泡。高放大倍数的盒装区域描述了插图。(B)通过侧脑室,日冕部分,均匀分布的层粘连蛋白γ1 + fractone灯泡(绿色)在所有三个墙:背墙(DW),侧壁(LW)和内侧墙(MW)。(C)额的室管膜细胞层,在1μm深度相对于心室表面,对层粘连蛋白染色γ1(绿色)可视化分形子和β-catenin(红色)可视化单元连接于室管膜层。所有fractone灯泡坐在细胞之间的接口。(D)、最大强度投影的Z-stack整个山显示GFAP + NSC(灰色)接触一个血管(黄色箭头)和> 10 fractone灯泡(箭头)在同一时间。(E),神经干细胞的身体也联系一个大灯泡位于中心的纸风车(箭头)。(F)、正交视图显示NSC-fractone交互出现(C, D)发生在表面的纸风车中心。(G)GFAP +过程接触更多的灯泡在纸风车中心(箭头)比灯泡基底外侧表面的室管膜细胞。GFAP +之间的相互作用过程和fractone灯泡是标记1 - 3和呈现,揭示GFAP +流程建立与分形子直接而复杂的联系。正交视图之间的这些交互确认fractone灯泡坐室管膜细胞和GFAP +流程纸风车中心直接联系他们。规模的酒吧:(一)500μm;(一)插图200μm;(B)200μm;(一部)25μm;(F)12μm;(G)25μm;(G)、1 - 3、12μm。改编自(Nascimento et al ., 2018)和许可。
组件的基底膜和分形子,硫酸乙酰肝素蛋白聚糖(HSPGs)被认为是细胞反应的有力监管机构在大多数领域,包括SVZ利基,因为他们的侧链可逆地结合各种生长因子和细胞因子作为溶性因素。因此,基底膜和fractone存储的生长因子可以促进的停留时间和力量这些生长因子(梅西埃,2016)。虽然许多生长因子影响细胞内的利基(表1),大多数的这些因素,包括Wnt,嘘,BMP, VEGF, fgf,啦,igf, egf,都是heparin-binding因素,强调不溶性的重要性矩阵构成生物信号转导和刺激神经干细胞的增殖或分化。Perlecan和微笑地视为最常见HSPGs SVZ可用。Perlecan HSPG与五蛋白质域(电流-电压)与发育神经发生重要作用通过保持基底膜完整性和血管生成。李et al。(2011)表示perlecan域的神经和血管生成作用V更高的VEGF水平相关联。此外,perlecan与层粘连蛋白之间的相互作用和FGF-2提高神经干细胞的增殖,而其与骨形态发生蛋白生长因子抑制细胞的增殖(梅尔罗斯,2022)。Wnt和嘘形态因子也可以绑定到perlecan调节神经干细胞增殖和分化杨et al ., 2019;梅尔罗斯,2022)。微笑的是另一个中可用HSPG SVZ的影响神经干细胞研究perlecan相比更少。因此,HSPGs,基底膜和fractone组件是至关重要的在调节神经干细胞的增殖和分化与生长因子和神经干细胞。
表1。溶性生长因子在神经干细胞利基为神经干细胞维护和分化。
其他两个重要的不溶性组件存在于基底膜和分形子层粘连蛋白和胶原蛋白作为HSPGs之间的调解人,生长因子和细胞受体。第四我胶原蛋白和胶原蛋白两种类型的胶原蛋白中可用SVZ神经源性利基(佐藤et al ., 2019)。然而,尽管它通常作为研究细胞粘附蛋白的身体,层粘连蛋白是蛋白质研究最多的胶粘剂ECM SVZ的利基。层粘连蛋白α5,层粘连蛋白β1,层粘连蛋白β2,层粘连蛋白γ1是最常见的类型的层粘连蛋白表达在基底膜和分形子。所示图5通过各种受体、细胞与层粘连蛋白包括non-integrin和整合素受体。Non-integrin层粘连蛋白受体包括67 kDa层粘连蛋白受体,110 kDa层粘连蛋白受体,dystroglycans,路德教会,syndecans,黑色素瘤细胞粘附分子。Oikari et al。(2016)报道的高表达syndecans 1/2/3在神经干细胞和相当大的变化表达谱文化扩展或分化的时候,显示他们具备干细胞和分化的重要贡献。在考虑材料设计,这将是重要的考虑,syndecan和路德的表达水平增加激活神经干细胞相比,静止的(Kazanis et al ., 2010;Mouthon et al ., 2020)。然而,层粘连蛋白受体,各种类型的整合蛋白是最广泛的认识和研究。整合蛋白是heterodimeric膜蛋白介导cell-ECM广泛的交互。形成相关的非共价α和β链,从已确定24整合蛋白在哺乳动物对胶原蛋白有选择性,纤连蛋白,vitronectin、层粘连蛋白等。汉弗莱斯et al ., 2006;山田和Sekiguchi, 2015;Isomursu et al ., 2019),整合蛋白发挥重要作用在细胞及其微环境之间的双向信号传输。Integrin-binding交互调节细胞功能,整合生化(整合素激活)和生物力学(转导)信号通过ectodomain构象的变化,这就增加了亲和力的绑定(太阳et al ., 2016)。由于β的关键作用1在开发过程中整合素形成成神经细胞链(Fujioka et al ., 2017),β1整合蛋白通常是研究更多的大脑细胞活动的调节器。β1整合蛋白促进成神经细胞粘附层粘连蛋白,并允许通过迁移细胞的易位(Fujioka et al ., 2017)。除了迁移效应,神经干细胞和祖细胞表达α6β1整合素在SVZ地区,据信为SVZ细胞增殖和具备干细胞(罗莎et al ., 2016)。α6β1整合素结合层粘连蛋白111、322、511和521;后两个是最首选的(西内洋行et al ., 2006)。神经干细胞表达高水平的整合素α6β1除了Sox1-3和巢蛋白的表达;的选择是同样有效的丰富来自人体的神经干细胞从neurospheres (大厅et al ., 2006);α的表达6β1整合蛋白丢失(分化时沈et al ., 2008)。α3β1整合素是另一个关键整合素所需的适当的神经元迁移和放置在大脑皮质的发展(施密德et al ., 2004)。然而,尽管α6β1整合素交互控制成人SVZ-derived成神经细胞迁移(Emsley Hagg, 2003),α3β1整合素损伤改变成神经细胞迁移指导径向和无关地(施密德et al ., 2004)。继续研究可能会发现其他重要交互,但是本文的关键是目前细胞表达和利用这些绑定交互指导神经干细胞的细胞反应。
图5。密切的cell-ECM交互。神经干细胞与微环境使用不同类型的受体包括non-integrin层粘连蛋白受体(Dystroglycan Syndecan和路德)和整合蛋白。细胞和基质蛋白的存在之间的物理链路,利用受体整合素或non-integrin基于生化性质的微环境。这些交互可以进一步分为初生的粘连和焦粘连和进一步允许细胞区分的结构组件微环境通过他们的债券或交互点。integrin-mediated交互,第一步叫做整合素激活,通过整合蛋白从bent-closed构象和低亲和力的高亲和性配体配位绑定到一个扩展的构象与绑定。整合蛋白及其配体之间形成债券后,蛋白与整合素结合促进整合素激活胞质尾。整合素激活,整合蛋白形成集群坚持配体。然后他们招募适配器蛋白质(如vinculin、FAK和桩蛋白)促进形成一个信号复杂的胞质尾并相应地新生粘连的形成。这些新生的粘连是瞬态force-independent结构的形成不依赖于肌凝蛋白ii活动。 Finally, through the third step, the adhesions are mostly disassembled, but a few of them persist, associate with actin filaments polymerized at the leading edges and develop into focal adhesions, which are force-dependent. FAs are highly dynamic structures that are stable compared to NAs and require further integrin clustering. For dystroglycan-mediated interactions, the sarcoglycans form a complex of membrane proteins and dystrophin with the dystroglycan complex. Dystrophin then binds to actin cytoskeleton to provide the link between the extracellular matrix and cytoskeleton and finally nucleus. For syndecan-mediated interactions, it links to actin cytoskeleton using CASK and ERM (ezrin, radixin and moesin) proteins. For Lutheran-mediated interactions, the cytoplasmic domain interacts with spectrin-based cytoskeleton, not actin cytoskeleton.
因此,不溶性与可溶性成分形成了分形子和基底膜信号的神经干细胞单独和与对方直接决定命运。知道SVZ利基的有效因素,我们工程师需要知道将会发生什么如果这些因素不作为正常由于衰老,疾病和伤害。然后,我们必须找到一种方法让他们充当恢复正常或减少不平衡因素的不良影响。在下一节中,我们将讨论一些研究SVZ的变化,和生物材料的潜在开发工程师建议。
3的变化SVZ利基衰老/疾病/受伤
大脑功能恶化与年龄、疾病(例如,神经退行性疾病包括老年痴呆症和帕金森疾病),和伤害的SVZ利基不是保护。这种恶化可能导致misfunction利基因素,包括意外和信息交互(Capilla-Gonzalez et al ., 2013)(索拉诺丰et al ., 2016),异常结构组成(Kerever et al ., 2021),或者改变刚度(·席格et al ., 2019;Ryu et al ., 2021;Takamura et al ., 2020)的增殖和神经性的潜在影响SVZ区域(城市et al ., 2019)。下面提供具体的例子来展示的不平衡因素可能影响细分功能。
细胞组织和细胞数量在SVZ利基影响老化,影响细胞与周围的微环境的交互。虽然同样数量的室管膜细胞、星形胶质细胞和少突胶质细胞老化,存在神经干细胞的数量减少,祖细胞和成神经细胞发生在老鼠(Capilla-Gonzalez et al, 2015年;Capilla-Gonzalez et al ., 2013)。的一个例子可以看到这种不平衡的不利影响神经元迁移。减少成神经细胞的数量及其趋势形成小型连锁店导致迁移链的消失与年龄(Capilla-Gonzalez et al ., 2013)。老化改变小胶质激活,这可能有助于M1促炎细胞因子水平的增加,因此,减少神经发生而老化(索拉诺丰et al ., 2016)。破坏细胞平衡也扰乱gliogenesis:神经发生平衡(Capilla-Gonzalez et al ., 2013)。在SVZ的细胞,激活星形胶质细胞,和内皮细胞表达BMP忙gliogenesis,室管膜细胞表达的大脑促进神经发生(Larripa盖乐葛斯,2017)。小胶质细胞激活的增加可能会导致增加BMP信号,以前一直在老年小鼠海马抑制神经祖细胞增殖和随后的神经发生尤瑟夫et al ., 2015)。在中枢神经系统损伤,神经干细胞分化为星形胶质细胞的激活BMP-2转录监管机构Id3 (波尔et al ., 2015)。因此,监管的‘诺金’和BMP SVZ利基改变信号平衡在老化和损伤,导致异常的细分功能。
除了细胞变化,SVZ利基的组成结构的变化在衰老。Kerever et al。(2021)报告修改作文fractone硫酸乙酰肝素的大小和硫酸盐化作用,与在大脑神经发生在一个年龄下降。由于分形子的复杂性增加衰老期间,层粘连蛋白,另一个关键因素,可能也会发生变化。最近的调查结果表明,层粘连蛋白的缺乏α5链增加扩散,减少神经干细胞的静止,可能通过TGF-β信号(Nascimento et al ., 2018)。此外,在年龄相关性血统决定神经干细胞,缺乏整合素β1导致星形胶质细胞分化(布鲁克et al . 2016)。脉管系统中也扮演了重要的角色在细胞外基质中的可用性。赵et al。(2021)发现血管直径变化与年龄和报道的sex-dependent性质和船舶密度。这些血管的变化,减少神经干细胞/祖细胞数量和扩散是重要的岁的雄性老鼠,但不是女性(赵et al ., 2021)。他们还研究了脉管系统改变成神经细胞迁移的影响,并发现了一个连锁成神经细胞密度降低了年龄在两种性别中,这是符合其他报告,但混乱的男性相比,女性(赵et al ., 2021)。
利基的材料属性定义的刚度是一个关键因素,改变可能会影响神经干细胞分化时空上(谢尔•et al ., 2020)。一些研究报道异构组织刚度在啮齿动物的大脑从新生儿到成年期(Ryu et al ., 2021)。作为一个例子,·席格et al。(2019)报道称,一个岁大脑比年轻的成年人和新生儿硬;然而,Takamura et al。(2020)报道显著降低刚度随着年龄的增长,除了后叶和小脑。在大脑中潜在的刚度变化的原因包括灰质体积(Takamura et al ., 2020),神经元结构(Ryu et al ., 2021)或ECM成分(Ryu et al ., 2021)。例如,高数量的不溶性基质蛋白相关的刚度增加SVZ利基与大脑皮层灰质(谢尔•et al ., 2020),这表明随着年龄而SVZ的基底膜成分的变化将改变刚度。由于环境刚度之间的相关性和衰老表型(布劳克et al ., 2020),缺乏细胞反应可以改变刚度与疾病发生和发展。因此,刚度的变化/岁患病的大脑可以表明这个因素的重要性,同时设计疾病模型。
知道可能发生的潜在变化由于老化和病理学,可以检查每个因素简化论的观点来理解其潜在影响神经干细胞的变化。因此工程师们已经开发和研究生物材料模拟微环境的物理,化学和生理特性。在下一节中,我们将讨论当前可用的生物材料和设计考虑利用我们所拥有的知识从神经性的利基,SVZ利基。
4生物材料来模拟利基
神经干细胞被认为是一个潜在来源产生新的神经元再生失去了大脑功能。细胞外信号调节神经干细胞的命运和功能至关重要。在这方面,工程师们正在准备应对挑战与脑损伤或aging-while完整的设计约束尚未制定,神经干细胞环境提供了许多线索,以更好地设计一个应对改变的疾病。从简化论的角度来看,工程师可以应用这些线索,通过选择合适的骨干生物材料类型和调节其机械性能、地貌和生物降解性地位匹配的神经干细胞利基的属性(图6)。此外,他们应该考虑添加组件,使神经干细胞的靶向生物材料生物活性交互(图6)。考虑这一点,生物材料可以作为一个平台包含所需的线索,包括成分和结构元素,作为一个平台,细胞生长和增殖在体外或一个细胞/药品/ DNA载体被移植在活的有机体内。重要的是要注意,一个功能性生物材料需要解耦个人属性允许理解每个组件在生物反应的影响。因此,工程师们的尝试是设计和开发功能和适用的支架与定义的组分和结构特性来产生所需的神经干细胞的回应。
图6。生物材料的代表(一)物理特性,(B)注入能力,(C)降解性,(D)机械性能,(E)可以添加的生物活性成分。
4.1生物材料属性
以下4.4.1骨干生物材料
选择骨干生物材料,主要考虑应该是基于事实脑组织是身体最柔软的组织之一。在这方面,许多天然生物材料或合成聚合物已经被检查为骨干结构来模拟机械性能降低。表2提供了一个列表的常用的天然和合成生物材料在神经干细胞的研究中,每一种都有一些优点和缺点需要考虑(指审查论文(Doblado et al ., 2021)]。天然生物材料可以从ECM蛋白质或多糖生产的其他生物。他们很受欢迎,因为他们的自然生物活性和促进细胞粘附和卓越增长(O ' brien, 2011)。此外,天然生物材料生物降解和很容易被细胞重新蛋白酶如基质金属蛋白酶,允许自己存款ECM和成长的细胞(Kamatar et al ., 2020;Caliari和Burdick 2016)。许多天然生物材料在人体直接类似物,降低细胞毒性的风险反应(Boni et al ., 2018)。尽管天然生物材料已经广泛应用由于其优势,某些缺点仍然可以使用有限。首先,大多数natural-based生物材料是大型和复杂的蛋白质使它们很难通过重组表达系统生产。因此,他们主要是洁净的动物——或者人为ECM和病原体的风险和免疫原污染和lot-to-lot可变性。缺乏控制他们的机械性能,热敏感和诱导生物信号由于复杂的化学结构使其广泛用于还原论者的观点更具挑战性。在自然的合成聚合物有几个优点,包括可能维护一系列机械(如刚度)和生化(如配体浓度)属性。他们也可以设计在不同的形式,包括大部分水凝胶,microgel-based支架,fiber-aligned聚合物支架为诱导提供不同类型的地貌有利的反应。然而,一个主要的缺点是,大多数合成材料缺乏生物信号的能力。因此,他们需要修改与自然生物活性材料促进细胞粘附,激活,最终被细胞(改建Kamatar et al ., 2020)。选择骨干生物材料通常是基于应用程序接受调查和选择天然和合成生物材料取决于每一个研究的重点。因为自然组织的复杂性,许多结构和成分的改进仍需要自然和合成生物材料更好的候选神经干细胞研究。
表2。骨干生物材料的列表中常用的神经干细胞利基研究。
4.1.2降解性
降解性的重要因素之一是如果采用支架对细胞生长提供支持,为退化应空间增殖细胞。而天然生物聚合物通常有破碎的序列在其主干体内基质金属蛋白酶等酶合成聚合物必须在设计时就考虑降解性。研究者一直调查共聚与可生物降解的聚合物,如解放军或PGA,否则非降解聚合物加降解性。最近,各种团体已经表明,基质金属蛋白酶可以被纳入合成聚合物系统支持细胞退化(巴罗斯et al ., 2019)(Lutolf et al ., 2003)(几何和Shoichet, 2007)。神经系统,应用程序添加矩阵metalloproteinases-sensitive乳沟肽PEG-heparin-hydrogel系统支持复杂的神经网络的生成而建模阿尔茨海默病(Papadimitriou et al ., 2018)。使用天然的优势proteinase-sensitive材料的降解这些交联剂依赖于细胞的需求,所以使用它们允许调整基于组织重塑的降解率。在设计过程中,生物降解性和退化的副产品应该考虑以来积累的退化的组件可以指使高星形胶质细胞反应,导致神经胶质疤痕形成和炎症反应(Bjugstad et al ., 2010)。此外,副产品可以诱导干细胞的新信号影响其功能和命运决定(墨菲et al, 2014年)。此外,机械性能的动态环境中细胞封装不同材料降解,和一个重要的设计考虑是为细胞的生长提供空间之间的平衡和血管化和支架的强度(Peressotti et al ., 2021)。因此,脱钩细胞浸润和支架的力学性能是工程师们面临的主要挑战之一当使用可降解生物材料。
4.1.3机械性能
生物材料力学性能的关键因素,需要故意设计成支架模拟神经干细胞利基。失败的组织集成由于机械生物材料及其周围组织之间已经描述的其他系统,如骨或心血管组织(苏et al ., 2022;Boccafoschi et al ., 2017),在选择材料时使用,这是一个重要的设计约束由于大脑的软特性。生物力学测量脑组织挑战由于其柔软,导致不一致的结果通过比较不同的报告;大脑的属性随年龄、性别、疾病(Budday et al ., 2017)。最近,人类的机械性能可以使用磁共振弹性成像测量方法(Hiscox et al ., 2016)。Hiscox et al。(2016)41项研究进行了分析使用磁共振弹性成像测量大脑剪切刚度的健康和病人参与者年龄16至94岁。他们报告说人类大脑作为一个整体的力学性能与一系列的剪切刚度.62 kPa 2.99 kPa平均2.07 kPa±的剪切刚度。42个kPa在健康的参与者和驱动频率为50 Hz显示显著的剪切刚度的变化由于不同类型的神经紊乱[全面审查,请参阅Hiscox et al ., 2016)]。因此,机械性能的生物材料用于脑组织再生应该匹配本地脑组织在健康小不是病理状态匹配所需的适当反应的利基。在这方面,萨哈et al。(2008)表明,软底物促进神经元分化而严厉的支持首次胶质分化。那份报告后,莱比锡和Shoichet (2009)一致的结果报道,软基板与E < 1 kPa增强神经元分化;medium-stiff基质与1 kPa < E < 3.5 kPa青睐星形胶质细胞分化,和硬基质E > 7 kPa推广向少突胶质细胞分化。此外,使用PEG-based水凝胶装饰着RGD Stukel等人发现,柔和的支架(1。-。8 kPa)提供了一个更好的平台,神经干细胞分化和神经突扩展相比,硬的(4.2 - -7.9 kPa) (2018年Stukel和必须)。此外,·席格et al。(2019)发现年龄少突细胞祖细胞(信息公开化可以当young-mimicked刚度支架上培养的新生。这些类型的研究强调支架力学性能的重要性在天堂的决定。因此,这两个调查的变化在活的有机体内在病理条件下和设计生物材料与可调属性优先考虑在利用神经干细胞的治疗潜力(朱米et al ., 2019;朱Y et al ., 2019)。
4.1.4物理性质
机械性能、细胞物质环境,例如,地形和建筑,因此重要的神经干细胞当研究设计支架。平,2 d文化一直是研究在体外;然而,他们并不代表在活的有机体内本质上是3 d的条件。2 d系统可能会影响细胞响应自线索细胞接收的分布在2 d文化比3 d文化里是不同的。因此,理想的在体外模型是三维模型的细胞封装,因为它更好地模仿自然的神经干细胞利基。然而,2 d和3 d文化可以有不同的空间和物理特性的纳米级微尺度的各种形状包括平原、纤维状或球形结构粗糙或光滑的特色。
将地形引入该系统的一个方法是通过纤维的形成。纤维可以通过各种技术和用于形成神经组织工程[全面审查,请参阅Uyar同龄,2017)]。然而,直径(Christopherson et al ., 2009)和对齐(爱茉莉de Sousa et al ., 2020)纤维影响了神经干细胞的反应。例如,更高的神经元分化发生在较大的纤维直径相比较小的纤维直径与laminin-coated polyethersulfone纤维(Christopherson et al ., 2009)。没有任何生长因子的存在,实际上电纺纤维垫blended-polycaprolactone诱导高水平的胶质或神经神经干细胞的分化取决于亲水性垫(费尔南德斯et al ., 2019),所以应该小心充分评估样品的材料特性。纤维的下一步是能够使职能化与分子指导神经干细胞的回应。例如,纤维改性与胶粘剂RGD配体设计指导神经干细胞的分布和推动更高的细胞伸长导致神经元分化(爱茉莉de Sousa et al ., 2020)。此外,空间控制肽或蛋白质功能化实现增加和直接的细胞迁移,调节神经分化,和梯度的形成,提出了控制生物活性增加提示(Silantyeva et al ., 2019;瓦诺et al ., 2019;莫塔et al ., 2019;Silantyeva et al ., 2018)。制造系统调节两种纤维的自然地形,以及生物活性的一半位置,并不广泛,需要更多的工程开发有更广泛的影响。
另一个常见的方法引入地形是捏造的平台。颗粒状支架提供了许多有利的特性,使其在神经干细胞的研究。这些材料提供拼凑不同的结构像乐高的能力®砖块调节支架的性质。从地形来看,粒状结构被认为更好地模仿大脑结构(乔治et al ., 2020)。就是这样一个颗粒构造microgel-based脚手架,使用微型水凝胶作为基本的砖然后链接在一起,形成更大的结构(图7)(周et al ., 2016)。微凝胶的创建和修改化学和机械之前形成所需的结构,然后挤满了/没有封装细胞最后的应用程序(斯科特et al ., 2010 b;斯科特et al ., 2011)。他们可以组成一个数组,电影,或3 d结构提供地形线索细胞(Riegert et al ., 2021)。威尔逊et al。(2022)表明设计微凝胶能促进神经干细胞的神经发生或帮助他们保持multipotency取决于他们是如何post-modified laminin-derived肽。因为颗粒性质的系统,环境microgel-based生物材料可以是同质的,提供封装细胞类似的信号在整个支架,或可以提供不同种类的微环境提供空间的监管。
图7。微观评价microgel-based支架支架内的形态和间距。水化支架的图片被用来可视化这些支架的形态DIC,荧光和原子力显微镜。上面一行= 5毫克毫升−1 PEG-VS,第二行= 10毫克毫升−1 PEG-VS,第三行= 20毫克毫升−1 PEG-VS,底下一行= 40毫克毫升−1 PEG-VS。(A、D、G J)个人可以看出微凝胶支架内,但被归入到一个结构,在脚手架留下空白。这个结构变得更加明显随着交联剂浓度增加,更大的空间在哪里看到整个部分。酒吧是10μm规模。(B、E、H, K)胶原蛋白均匀分布证实了将荧光胶原蛋白。没有见过对交联剂浓度差异。图像显示胶原蛋白的荧光版本(A、D、G J),分别。酒吧是50μm规模。(L C、F、我)AFM(40×40μm)支架进一步证实了形态被DIC,山峰的网络交联剂浓度的增加而增加。注意薄增加规模从蓝色(低)红色(高)和交联剂浓度增加。捆绑的微凝胶的增加也增加了网络内的间距。改编自(周et al ., 2016)和许可。
除了提供地形线索,microgel-based支架已被证明在所有重要的特性可调特性讨论以上为神经干细胞研究开发一个适当的支架。这些颗粒水凝胶可以很容易地怜而压缩由于剪切稀化现象(莱利et al ., 2019)。注入能力的一个方面,工程师们正在努力改善。虽然固体状的水凝胶适合脑组织再生的许多方面体外、注射和self-gelling系统使用的关键设计参数在活的有机体内。在这方面,透明质酸的抗酸微凝胶注入腔中风后,发现减少炎症,星形胶质细胞渗透,小胶质细胞激活。这些变化了的环境适合触发神经干细胞/祖细胞迁移对中风腔(Nih et al ., 2017)。他们还研究了神经祖细胞的命运在这些类型的支架设计与胶粘剂和无粘着力的层粘连蛋白肽;第一个导致细胞的扩散,迁移和分化和后一个导致neurosphere形成,维持他们的具备干细胞(威尔逊et al ., 2022)。microgel-based支架也可以作为一个替代解决解耦的降解性和力学性能(斯科特,马夸特医生必须,2010 a;斯科特et al ., 2011;科罗内尔合金et al ., 2022)。鑫et al。(2018)证明了微凝胶支架,即使没有降解性潜力,工作更有利于细胞传播比较传统的散装水凝胶,即使有降解交联剂肽。多孔结构提供了平等的可溶性养分可访问性和血管化,使这些微凝胶适合模仿本机利基。此外,microgel-based支架的力学性能是由于连续相,通常由聚合物类型、密度和交联(戴利et al ., 2020)。修改这些属性相结合,再加上能力的微凝胶,颗粒状支架现在认为是最有前途的一个平台,因为他们满足大多数需求概括本机组织模式。与当前的技术,我们只能生成简单的组织模式,复制早期组织发展;因此,工程师需要扩大设计技术使支架更好地满足所有的要求,模仿自然的组织在体外。
神经干细胞研究在设计支架,另一个重要方面是让这些支架的生物活性和使他们能够支持细胞粘附、生长和分化。下一节将更深入研究目前常用的生物活性成分。
4.2生物活性成分
向自然学习,要求生物活性成分被添加到神经组织工程生物材料使其功能。ECM蛋白质,这些组件包括驻留细胞生长因子和蛋白聚糖通常可用的SVZ利基使生物材料设计适合与神经干细胞。在下面的文章中,我们总结了一些最受欢迎的组件在神经组织工程生物材料适合使用。
4.2.1层粘连蛋白准备
层粘连蛋白是最常见ECM的研究蛋白质的SVZ利基作为一种网站的粘合剂。因此,添加提炼、重组或合成版本的层粘连蛋白生物材料支架可以模仿自然组织通过提供链接层粘连蛋白受体——或者integrin-mediated细胞粘附。层粘连蛋白是不经常使用的3 d支架本身,但它已经使用了很多与其他天然ECM组件(Willerth Sakiyama-Elbert, 2019)。层粘连蛋白111是研究最多的类型的层粘连蛋白在神经干细胞的研究,因为它可以很容易地分离和纯化Engelbreth-Holm-Swarm (EHS)小鼠肉瘤(泰特et al ., 2009;怪才et al ., 2015;Distler et al ., 2021)。还有重组版本111层粘连蛋白的蛋白质,但是他们仍然使用不常见的神经干细胞的文化。尽管natural-derived层粘连蛋白111已广泛应用主要研究由于价格和可用性,层粘连蛋白111不适合模仿许多疾病模型,因为它仅仅是表达在胚胎发生中枢神经系统,从基底膜在开发过程中,它就会逐渐消失。相反,511层粘连蛋白和层粘连蛋白521无处不在在成年期(巴罗斯et al ., 2020)。因此,层粘连蛋白511年至521年期间,应首选层粘连蛋白在工程利用支架为研究成年疾病模型。然而,除了mouse-derived层粘连蛋白111,其他层粘连蛋白,包括层粘连蛋白511年和521年,几乎不可能被孤立在本国形式(罗丹et al ., 2010)。尽管重组长篇层粘连蛋白511年和521年商用,它们大而难以生产的重组。E8片段的克服这一挑战,511年和521年层粘连蛋白是一种功能性短的支持integrin-mediated层粘连蛋白细胞粘附,使工程师能够研究利基层粘连蛋白组分的影响。在这方面,席尔瓦et al。(2017)表明,层粘连蛋白511可以支持神经干细胞/祖细胞粘附和迁移比111层粘连蛋白和层粘连蛋白511 -基于微分方法用于生产临床质量多巴胺神经元用于帕金森病治疗(Yap et al ., 2019)。尽管神经元层粘连蛋白511已经被证明可以支持2 d (Zhang et al ., 2017;罗丹et al ., 2020;Zekonyte et al ., 2016;Doi et al ., 2020511年至521年),3 d支架使用层粘连蛋白通常不检查神经干细胞研究。因此,我们有一个缺口在511年和521年神经干细胞cell-laminin知识交互的模仿利基需要由设计新的先进的基于这些蛋白质支架。
除了重组蛋白、化学多肽合成可以生成结合位点和促进细胞粘附。层粘连蛋白短肽是稳定的,容易合成,有针对性的(李et al ., 2014)。所使用的一些层粘连蛋白肽与神经干细胞中列出表3(参见评审论文(慕克吉et al ., 2020),以获得更多信息)。这些多肽是来源于不同的层粘连蛋白链,但很少有来自层粘连蛋白α5链511层粘连蛋白和层粘连蛋白521层粘连蛋白的兴趣SVZ利基(AGQWHRVSVRWG和TWSQKALHHRVP)。人,Dargaville而忘记(2018)报告说,89%的生物材料是携带RGD, 6%与YIGSR IKVAV和4%,突显出需要扩展研究理想的肽(来自层粘连蛋白α5,层粘连蛋白β1,层粘连蛋白β2,层粘连蛋白γ1),发现更多的生物活性肽模拟神经干细胞利基更好。
表3。列表laminin-derived肽中常用的模拟神经干细胞利基。
4.2.2胶原蛋白
尽管成人SVZ低丰度,胶原蛋白是另一个ECM蛋白质可以作为监管机构对神经干细胞的命运决定。因为我胶原蛋白和胶原IV是在分形子和基底膜胶原类型,他们可以学习模仿神经干细胞利基。胶原蛋白和层粘连蛋白相比,使用3 d结构骨架,增加生物活性成分。然而,像层粘连蛋白,有自然、重组和合成版本的胶原蛋白和胶原IV。我全身的动物胶原蛋白是最常见的类型的胶原蛋白用于在体外模型。然而,Vagaska et al。(2020)我发现胶原蛋白本身并不是足够的人类神经干细胞坚持和生存。他们认为人类神经干细胞不表达胶原蛋白我绑定子单元,所以其他因素存在于基底膜层粘连蛋白、胶原IV, nidogen和perlecan可能需要人类神经干细胞粘附,生存和增殖(Vagaska et al ., 2020)。在这方面,Bergstrom et al。(2014)证实胶原蛋白mRNA模式编码I-binding整合蛋白不同于产后到成年,特别是整合素α1,α2和整合素α11成人来自人体的神经干细胞,这就是为什么不能坚持胶原蛋白我对基质而产后的可以。在研究血管基底膜蛋白组装神经性的利基,金et al。(2021)说明祖细胞不太可能坚持胶原IV-overlaid层粘连蛋白基质与laminin-overlaid胶原IV,表明层粘连蛋白识别领域内的重要性。在病理条件下,调查第四层粘连蛋白和胶原蛋白组织可能是有趣的研究;然而,仍然有非常有限的研究胶原IV对神经干细胞的影响行为。虽然胶原蛋白似乎并没有为神经干细胞提供依从性网站,了解其影响神经干细胞的命运与其他矩阵蛋白质或属性将有价值的信息对其调节作用。,et al。(2018)开发了一种重组胶原蛋白三世脚手架装饰着integrin-binding肽序列从胶原蛋白我(GFOGER [Gly-Phe-Hyp-Gly-Glu-Arg])和层粘连蛋白α1(IKVAV [Ile-Lys-Val-Ala-Val])。他们发现,α1β1integrin-mediated fetal-derived神经干细胞/祖细胞的粘附GFOGER肽支持细胞增殖和分化神经元和神经胶质细胞系,但目前还不清楚如果它与adult-derived神经干细胞的胶原蛋白绑定受体并不表示通过成年。检查材料和蛋白质通过高通量研究可能提供进一步的洞察的影响ECM的相互作用与神经干细胞老化。
4.2.3硫酸乙酰肝素蛋白聚糖(HSPGs)
层粘连蛋白和胶原蛋白,HSPGs SVZ利基视为影响因素存在,可以与其他ECM蛋白质和促进神经干细胞调控(有关更多信息,请参见评审(Yu et al.t, 2017)]。HSPGs广泛结合生物材料利用高亲和力的组织修复肝素与生长因子(Sakiyama-Elbert 2014)。例如,Sakiyama-Elbert小组发现交付系统整合与肝素帮助神经再生和神经生长因子(木头et al ., 2010)。Perlecan和微笑的HSPGs存在分形子和基底膜作为介质层粘连蛋白、胶原IV、生长因子和细胞受体。因此,在文化、HSPGs用于结合层粘连蛋白、胶原蛋白和生长因子。硫酸乙酰肝素的结合与胶原蛋白作为神经干细胞的支架是用来调查其影响创伤性脑损伤后的神经再生和修复(张,王,2021年)。他们发现更好的神经复苏组含有神经干细胞和建议之间的交互神经干细胞,胶原、硫酸乙酰肝素和FGF充当抗纤维化、抗炎抑制星形胶质细胞激活和促进神经元分化(张,王,2021年)。硫酸乙酰肝素的主要作用是在FGF2-FGF受体的稳定复杂通过激活调节神经干细胞增殖和分化的磷酸化细胞外调节激酶1和2 (pERK1/2)信号(Latchoumane et al ., 2022)。硫酸乙酰肝素在生物材料来模拟交互提供了巨大的潜力与ECM和生长因子在神经源性小众,提高神经干细胞的回应。未来的工作来扩大我们的知识的相互作用这些交互影响神经干细胞的命运将如何更好地了解工程设计的关键因素模拟利基。
4.2.4驻留细胞
最后一个因素,讨论这些材料支架产品,增加了生物活性细胞从SVZ神经干细胞。在这方面,研究最多的细胞内皮细胞,血管发生的变化与年龄和病理学SVZ利基。索萨et al。(2007)发现内皮细胞影响神经祖细胞不同,直接或间接地联系他们。通过间接接触,内皮细胞分泌的因素(例如,VEGF)帮助支持神经祖细胞的维护和扩散,而导致神经元分化的直接接触(索萨et al ., 2007;太阳et al ., 2010)。温克曼主持et al。(2021)文献回顾了神经干细胞和内皮细胞的相互作用和讨论Ephrin-B2和Jagged1分子在内皮细胞结合弗和切口受体位于神经干细胞增殖抑制。的另一个例子提供利基驻留细胞神经干细胞是小胶质细胞和神经干细胞的培养积极影响神经干细胞向多巴胺能神经元分化,这是潜在的治疗帕金森病治疗(施密特et al ., 2021);培养与间接接触提供更高收益率的TH+神经元可能是因为分泌的因素(TNFa IL-1b, IGF1)。然而,他们提到,不同的小神经胶质细胞系可能导致对不同神经元亚型分化像β-tubulin三世+应该考虑的神经元(施密特et al ., 2021),未来的设计考虑。
5当前技术
正如上面所讨论的,当前知识大脑器官的结构和功能已经为了发展模型用于治疗神经退行性疾病。临床前动物模型仍然是标准的,但cell-oriented在体外模型是目前吸引工程师的注意更好的设计和完善体外。然而,重建在体外细胞结构和生化因素的先后顺序自然器官在发展是当前的挑战壮族et al ., 2018)。工程师使用几种方法来克服这些挑战,包括但不限于,大脑瀑样,3 d生物打印,微流体。瀑样是类似3 d复合物含有多种细胞器官的细胞组成、结构和功能。在瀑样,多能干细胞的自我组织/成人干细胞通过细胞排序和分化导致娱乐器官的复制方面的高阶结构。作为一个例子,瀑样广泛使用AD动物模型作为替代模型,因为转基因小鼠模型只能概括家族广告而广告的97%病人患有零星的广告(指审查论文(康和赵,2021)]。瀑样形成的文化条件重要,浮动文化条件优于附着情况人工基底膜通常扮演着一个重要的角色(兰开斯特et al ., 2013)。目前,瀑样被认为是关键的模型来理解大脑的发展,因为他们可以概括大脑本地组织的一些基本特征;然而,形成瀑样一致的大小和形状,没有人工基底膜由于其批次的变化,和潜在的血管化,防止坏死仍是重大挑战。在这方面,读者是指审查论文写的李et al。(2023)总结最近的进步发展血管神经瀑样。
三维生物打印是另一个先进的方法,提供了机会,形成了复杂的组织结构通过逐层沉积的bioink吸收材料、细胞和生物活性成分。生物打印有可能创建异构组织模型的一致性通过相当精确的细胞排列。详细审查,鼓励读者阅读(Cadena et al ., 2021)。除了3 d生物打印模型、微流体平台广泛应用通过操纵流体提供精确控制微环境包括灌注流、细胞培养、组织不溶性因素,可溶性因子梯度,等。微流控技术都提供了独特的大脑微环境模型,特别是研究神经回路,血脑屏障,和神经血管单元模型,因为它们提供控制化学梯度在自然环境,以更好地模拟已动态的环境。Holloway et al。(2021)准备一个完整的回顾微流体神经疾病建模。所有这些技术都是新的路径对模仿大脑微环境更有效和准确在体外了解疾病发病背后的机制。
6未来的视角
作为工程师,我们的目标是开发平台检查复杂的组织定位为修复在诊所提供解决方案。当前技术仅限于模仿简单的微环境方面,复杂的不完全,整合有限的因素和复制简单的组织架构。换句话说,这些研究使用一个解构主义的观点,以确定哪些因素可能是重要的。虽然这些简化的系统是需要显示不同因素的交互作用与神经干细胞和理解他们的影响神经干细胞的命运,更复杂的平台分离的结构和生物活性特征SVZ利基仍然必要开发在体外研究。例如,设计先进的组织模型,模拟SVZ利基的微血管网络和脑脊液流动需要会议所有结构条件(例如,刚度和降解性)与合适的微型图象和生物活性成分和微流体流动下的使用能力。设计此类复杂系统仍然是一个挑战;然而,随着技术的进步,我们将增加潜力研究生理相关的交互体外。
生物活性成分的选择需要考虑仔细考虑在设计水凝胶。他们比赛中可用的自然微环境,我们获得更准确的信息对神经干细胞的命运决定在健康和病理条件。例如,111年层粘连蛋白纯化EHS小鼠肉瘤细胞是最常见的层粘连蛋白纳入3 d神经干细胞研究水凝胶。然而,这仅仅是表达在中枢神经系统发育过程中基底膜在胚胎发生和消失。因此,它不是一个好ECM代表当研究衰老和神经退行性疾病。相反,层粘连蛋白亚型α5链包括511层粘连蛋白和层粘连蛋白521层粘连蛋白发现在成年人的利基和是合适的候选人为研究神经干细胞的变化在成年后的行为。具体来说,知识的缺乏影响层粘连蛋白511/521(长篇、重组或肽)3 d平台需要解决。为此,产生新的层粘连蛋白肽来源于511层粘连蛋白和层粘连蛋白521,它可以有效地与神经干细胞相互作用,可能是为未来的研究重点。
层粘连蛋白并不是唯一的部分矩阵环境需要进一步考虑。胶原蛋白的作用我或胶原IV命运决定仍不清楚,所以需要更多的研究来调查是否有任何结构性变化,如果他们的角色改变而老化。这将提供更多的洞察神经退化的原因启动和进展。我们必须强调的重要性HSPG使用支架设计研究神经干细胞的行为,因为他们的重要作用的中介SVZ利基与ECM蛋白质相互作用,生长因子,细胞表面受体。确定这些生物活性的影响因素对干细胞及其微环境之间的相互作用(上游信号通路)将提供更多的洞察不同的细胞识别激活下游途径决定。最后,解耦从生物活性支架力学性能的因素和控制退化将突出转导对神经干细胞的命运的影响,仍然不清楚。平衡市场的复杂性和控制和可重复的研究将完全理解神经干细胞利基市场的关键体外和病理条件能够适当地设计解决方案。
7结论
总的来说,这篇综述提供了一个总体概述SVZ的利基,两个主要的地区之一神经干细胞。它突出重要特性的利基,工程师可能会很有趣hydrogel-based支架设计时考虑。这些特性包括细胞组件与有效的ECM蛋白、蛋白聚糖和生长因子。在生物材料部分,我们详细支架必须满足的需求被认为是一个潜在的选择研究神经干细胞的行为。在这方面,有结构和生物活性的特性需要被应用到材料。很难保持自然微环境的复杂性在不影响每个应用程序的重要功能,在体外或解决方案在活的有机体内。虽然有进步在设计支架在过去几年来满足SVZ利基的特点,仍有差距,理想的支架可以和他们现在的地方。因此,需要更多的努力来设计理想的hydrogel-based支架结合利基关键因素与神经干细胞研究他们的互动及其影响命运的决定。
作者的贡献
研究和设计概念:纽约和RKW。回顾已发表的文献中的数据:纽约和RKW。解释的数据发表在《文学:纽约和RKW。准备数据:纽约。起草的手稿:纽约。编辑和修改手稿:纽约和RKW。批准的最终版本的手稿:纽约和RKW。
资金
作者承认,这项工作是由美国国家科学基金会NSF奖号2113403授予RKW之下。
确认
我们感谢麦凯瓦诺对她最后的校对。
的利益冲突
作者声明,这项研究是在没有进行任何商业或财务关系可能被视为一个潜在的利益冲突。
出版商的注意
本文表达的所有索赔仅代表作者,不一定代表的附属组织,或出版商、编辑和审稿人。任何产品,可以评估在这篇文章中,或声称,可能是由其制造商,不保证或认可的出版商。
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关键词:subventricular区神经干细胞,干细胞利基,细胞外基质,fractone,神经组织修复,生物材料
引用:Yazdani N和必须RK(2023)模仿神经干细胞利基:细胞的一个工程师的观点:物质相互作用。前面。化学。Eng。4:1086099。doi: 10.3389 / fceng.2022.1086099
收到:2022年11月01;接受:2022年12月28日;
发表:2023年1月16日。
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西蒂Shawalliah伊德里斯,马来西亚各种马拉,大学版权©2023 Yazdani和必须。这是一个开放分布式根据文章知识共享归属许可(CC)。使用、分发或复制在其他论坛是允许的,提供了原始作者(年代)和著作权人(s)认为,最初发表在这个期刊引用,按照公认的学术实践。没有使用、分发或复制是不符合这些条件的允许。
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