编辑:分子司机前列腺癌的发病机理和治疗抵抗
Girijesh Kumar帕特尔
Santosh Kumar Verma
Shagun Misra
吉安集
Ram拉奥纳瓦尔5
- 1美国胃肠病学,桑杰甘地研究生医学科学研究所,印度勒克瑙
- 2分子医学和生物技术、桑杰甘地研究生医学科学研究所,印度勒克瑙
- 3放射治疗部门,桑杰甘地研究生医学科学研究所,印度勒克瑙
- 4内分泌部手术,桑杰甘地研究生医学科学研究所,印度勒克瑙
- 5病理学系,桑杰甘地研究生医学科学研究所,印度勒克瑙
编辑的研究课题
前列腺癌的发病机理和治疗耐药性的分子因素
前列腺癌(PCa)是全世界男人最诊断恶性肿瘤(唱et al ., 2021)。血PSA水平(> 2.5 - 4 ng / mL)主要用于屏幕PCa男性有或没有症状(大卫和莱斯利,2023年)。然而,PSA水平升高并不确认PCa其他疾病如前列腺炎的发病率或良性前列腺增生(BPH)还表明PSA升高。因此,额外的测试,如直肠multiparametric MRI / transrectal超声波,biopsy-based细胞病理学、组织病理学、免疫组织化学(包含IHC)分析通常用来证实PCa的发病率(大卫和莱斯利,2023年)。雄激素剥夺疗法(ADT)仍然是主成分分析的标准治疗的病人。尽管最初的有利的反应,大多数的PCa病人总是进步castrate-resistant前列腺癌(CRPC)。目前,一些激素和无激素治疗药物包括enzalutamide abiraterone醋酸,cabazitaxel, darolutamide, apalutamide, sipuleucel-T, Olaparib镭- 223被用于治疗PCa (帕特尔et al ., 2019;时et al ., 2023)。这些代理显示重要的转移患者的生存利益或non-metastatic CRPC而其他承诺代理正在临床试验(时et al ., 2023)。尽管有这些进步,PCa仍然2男性癌症死亡最常见的原因(唱et al ., 2021)。因此,了解潜在的分子机制和识别有效的治疗目标是非常重要的管理诊所的PCa。
雄激素受体(AR)信号调节几个至关重要的途径。然而,异常的基于“增大化现实”技术的信号导致多种致癌事件包括细胞增殖、迁移、入侵、分化和细胞生存金正日et al ., 2022;斯利瓦斯塔瓦et al ., 2022;Dutta et al ., 2023)。近年来,一些PCa发病机理和治疗耐药性的分子因素识别(外种皮et al ., 2019;时et al ., 2023)。变异的AR (AR-Vs) (Antonarakis et al ., 2014),基于“增大化现实”技术的交替信号通路(糖皮质激素受体信号)(Puhr et al ., 2018),TMPRSS2-ERG融合(Demichelis et al ., 2007),PTEN的损失(用力的et al ., 1998),RB1和P53 (μet al ., 2017)建立分子PCa发病机理和治疗中发挥重要作用的阻力。这是证明MYCN和AURKA诱导NEPC合作(——et al ., 2011)。MYCN也显示诱导EZH2-mediated转录编程驱动NEPC (达内et al ., 2016)。的双重损失TP53和RB1所示为促进SOX2-mediated血统可塑性和ADT电阻(μet al ., 2017)。使用转基因小鼠模型和相关的人类研究,NSD2被认定为转移性细胞内在的推动力PCa (Aytes et al ., 2018)。据报道,wnt信号调节前列腺增长和FOXA2表达在NEPC发展和FOXA2的损失补偿的upregulation pro-neural基因(Mash1)在流浪汉小鼠模型(古普塔et al ., 2013)。此外,NEPC-secreted神经肽(胃泌激素释放肽(GRP)和蛙皮素)调节NF-кB AR-V7介导的监管,促进CRPC (金et al ., 2008)。我们组的角色显示MYB-AR相声在具备干细胞和ADT电阻(斯利瓦斯塔瓦et al ., 2022)。在缺乏雄激素,MYB overexpressing PCa细胞持续AR转录活动和保留在细胞核导致CRPC AR (斯利瓦斯塔瓦et al ., 2022)。Nandana et al。(2017)建立TBX2的作用在骨转移在PCa WNT信号。此外,他们进一步证明TBX2通过抑制mir - 200 - c - 3 - p通过细胞内在和exosome-mediated旁分泌方式促进SOX2和N-MYC介导神经内分泌分化(帕特尔et al ., 2021)。最近,他们进一步确认TBX2抑制AR导致GR过度和enzalutamide电阻(Dutta et al ., 2023)。同样的,Zhang et al。(2020)确定CHD1损失导致致癌基因的超表达转录因子(NR3C1, POU3F2 NR2F1, TBX2)表明,TBX2涉及抗雄激素抵抗。总之,这些分子显示驱动PCa病机、转移,具备干细胞、NEPC,治疗抵抗和癌症复发。尽管所有这些识别分子司机和目前的治疗选择,许多问题仍有待回答关于PCa进展和阻力。因此,需要进一步的研究来确定有效分子疾病的临床管理的目标。
代谢适应的癌细胞休眠是已知的在治疗抵抗发挥重要作用。的一项研究圆粒金刚石等。显示的代谢指纹chemotherapy-resistant PCa干细胞使用质和其他方法,确定了压抑的脂肪酸氧化,蛋氨酸代谢和ADP-ribosylation通路促进PCa细胞进入休眠(圆粒金刚石等。)。休眠肿瘤细胞保持神秘,无症状,对治疗,因此被认为是癌症复发的主要原因。
小说的识别分子PCa的早期检测是非常可取的。Vahabzadeh et al。lncRNA-miRNA-mRNA网络构建和分析开发潜在的预测生物标志物。他们确定了微分表达式4 lncRNAs (NEAT1, MALAT1、PCAT19 CASC2),五个microrna 15共同的目标基因。其中,致癌铝青铜、APOE F2,和FAP显著调节和肿瘤抑制,如脑源性神经营养因子,满足,身为,MMP1、ITGA6, ITGA5, FGF18, CD44, CXCL12, IL10,和ITGB3显著下调PCa患者比健康的控制。lncRNAs之间的交互,microrna,信使rna可以被利用来开发新型生物标志物来评估PCa患者的治疗反应。
识别不同的基因突变(如DPYD、BRCA1和BRCA2 / HER2)是用于预测药物反应。赵等。代表报告一例65岁的PCa病人治疗多种治疗方案。病人的反应时显著接受顺铂+ paclitaxelfollowed Nilaparib结合内分泌治疗。Nilaparib维持治疗9个月后,该疾病进一步发展。因此进一步处理多烯紫杉醇+顺铂方案显示不良反应和疾病进展。基因检测确定TP53, BRCA1和BRCA2基因突变强调治疗反应基因突变的作用。
朱镕基et al。使用公开可用的数据库和PCa识别差异表达基因。其中,MYLK MYL9、MYH11 CALD1, ACTA2, SPP1,和CNN1基因被确定为中心与扩散有关,入侵,PCa细胞的迁移和促进肿瘤新生血管形成可能作为对PCa病人预后标记和治疗靶点。
在一起,这个局部的证据总结研究课题突显出这些文章提供关于几个分子及其交互新见解在调停PCa过程发挥重要作用,转移,治疗抵抗。这些研究进一步表明,代谢适应,lncRNA-miRNA-mRNA网络分析,鉴定中心与PCa发生相关的基因,基因检测可能有助于治疗PCa的决策。这样的研究可以申请获得早期诊断,了解转移进展和设计有效的治疗策略更好的临床结果。
作者的贡献
所有作者列出了一大笔,直接和知识贡献的工作,批准发布。
资金
通过承认Ramalingaswami重返奖学金支持(BT / RLF / 54/2020)的生物技术(印度生物技术部),印度政府。
的利益冲突
作者声明,这项研究是在没有进行任何商业或财务关系可能被视为一个潜在的利益冲突。
出版商的注意
本文表达的所有索赔仅代表作者,不一定代表的附属组织,或出版商、编辑和审稿人。任何产品,可以评估在这篇文章中,或声称,可能是由其制造商,不保证或认可的出版商。
引用
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关键词:castrate-resistant前列腺癌转移,神经内分泌分化,癌症干细胞治疗抵抗,复发
引用:Patel门将,Verma SK Misra年代,集G和饶RN(2023)编辑:前列腺癌发病机理和治疗耐药性的分子因素。前面。细胞Dev。杂志。11:1239478。doi: 10.3389 / fcell.2023.1239478
收到:2023年6月13日;接受:6月16日2023;
发表:2023年6月23日。
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