相声Macrophages-bone骨髓间充质干细胞在骨愈合
思玉扇
新太阳1、2,
谊文雪- 1口腔颌面外科学系,南京口腔医院、医学院的附属医院,南京大学、南京、江苏、中国
- 2——南京口腔医院口腔中心实验室,医学院的附属医院,南京大学、南京、江苏、中国
骨愈合与许多骨科条件有关,包括骨折、骨坏死、关节炎、骨代谢疾病、肿瘤和periprosthetic particle-associated骨质溶解。如何有效地促进骨愈合成为研究的热门话题。巨噬细胞的作用,骨髓间充质干细胞(bmsc)在骨愈合逐渐暴露出来的发展本文的概念。他们的交互调节炎症和再生之间的平衡,当炎症反应过于激动的,减毒,或干扰,导致骨愈合的失败。因此,深入理解函数的巨噬细胞和骨髓间充质干细胞在骨再生和两者之间的关系可以提供新方向,促进骨愈合。本文综述了巨噬细胞和骨髓间充质干细胞在骨愈合和他们的相互作用的机制和意义。一些新的治疗理念调控炎症反应在骨愈合针对巨噬细胞和骨髓间充质干细胞相声也进行了讨论。
1介绍
骨折是一种常见的骨科损伤,也是世界性的公共卫生问题。据统计,全世界大约有1.78亿新的骨折患者在2019年,自1990年以来增加了33.4%,导致严重的经济负担(米尔斯et al ., 2017;吴et al ., 2021)。尽管骨折治疗的进步,并发症如延迟骨或者仍然发生在-4.9%的患者有1.9%大型骨缺陷,骨质疏松症,脆弱性骨折老人,当患者伴随的自身免疫或潜在疾病,延长恢复期病人护理成本的提高(Zura et al ., 2016;Wildemann et al ., 2021;夏皮罗et al ., 2022)。因此,促进骨愈合已成为治疗骨修复的优先级。
骨修复的复杂的过程需要大量的协作系统。在骨愈合,炎症中起着关键的作用,可以分为三个重叠的阶段:炎症、修复和改造(法则中et al ., 2016;莫里亚蒂et al ., 2022)。理想的骨再生模式中的炎症反应是精细管理。然而,不完整的骨愈合发生急性炎症反应增强或抑制时,或者当慢性炎症状态存在(克拉斯et al ., 2012;Maruyama et al ., 2020;纽曼et al ., 2021)。因此,炎症的规定已成为重点骨愈合。先前的研究已经证明了关键作用的巨噬细胞和骨髓间充质干细胞(bmsc)在骨愈合,炎症和协调组织再生(法则中et al ., 2016;王Y H et al ., 2022;赵et al ., 2022)。巨噬细胞是重要的固有免疫细胞有一个积极的角色在维持骨内稳态(香港et al ., 2019;Schlundt et al ., 2021)。此外,bmsc可以直接分化成成骨细胞谱系,吸引和招募其他细胞,或者创建一个由分泌生长因子微环境有利于骨再生(林et al ., 2019;Zhang et al ., 2020)。此外,最近的研究表明,巨噬细胞和bmsc分享一个微环境,包括细胞因子、趋化因子、转录因子和信号分子调节骨愈合。近年来已成为一个热点话题的研究近年来(沃尔什et al ., 2006;Tsukasaki Takayanagi, 2019)。因此,本文将描述巨噬细胞的作用和bmsc骨愈合,并提供洞察两种类型的细胞之间的串扰,目的是提供新思想,促进骨愈合。
2巨噬细胞在骨愈合
2.1生物学的巨噬细胞
巨噬细胞是免疫系统的一个固有细胞子集,首次提出在19世纪末Elie Metchnikov,描述了他们作为一个群体的免疫细胞专门吞噬作用(Metschnikoff 1891)。巨噬细胞发挥重要作用在维护组织内稳态和促进组织修复不仅清除凋亡细胞和外国或致病物质通过吞噬作用,而且还通过分泌多种细胞因子,形成一个支持或抗炎微环境(脑袋和科夫,2021年;代码量和Kubiak, 2022)。巨噬细胞来源于单核细胞,来源于骨髓造血干细胞前体。在骨髓单核细胞成熟,然后随血液循环(阿朗戈Duque Descoteaux, 2014)。循环单核细胞有几个分化命运,包括成熟巨噬细胞在损伤或炎症反应或迁移到组织常驻巨噬细胞(Mosser和爱德华兹,2008)。其中,组织常驻巨噬细胞也来源于胚胎卵黄囊和维持体内平衡在不同的组织和器官,如肝脏枯氏细胞,肺泡巨噬细胞在肺、皮肤和朗格汉斯细胞(布莱里奥et al ., 2020;脑袋和科夫,2021年)。骨和骨髓含有特殊子集的常驻巨噬细胞,导致骨骼生物学和/或造血作用。常驻巨噬细胞在骨髓OsteoMacs,占总量的15% - -20%的骨髓细胞和展览F4/80, CD68、Mac3 +和陷阱(黑et al ., 2015)。他们主要是附近的成骨细胞和支持osteoclastogenesis和骨形成(Chang et al ., 2008)。OsteoMacs提高骨折愈合过程中骨基质沉积和造血小环境与组件交互,包括成骨细胞和巨核细胞,调节造血干细胞和祖细胞的功能(亚历山大et al ., 2011;穆罕默德et al ., 2017)。损耗monocyte-derived巨噬细胞和OsteoMacs导致损失的成骨细胞在骨和动员造血干细胞和祖细胞(公司),从而使造血小环境的关键细胞组件(温克勒et al ., 2010)。
巨噬细胞有高度的可塑性。当巨噬细胞表面不同的微环境刺激和信号级联,它们可以分化成不同的表型:M1“经典激活巨噬细胞,促进炎症和“或者激活”M2巨噬细胞,促进组织再生。巨噬细胞更容易极化对M1表型IFN-γ和toll样受体激动剂如LPS刺激时,虽然对M2表型il - 4或IL-13(刺激时穆雷,2017)。最近的研究发现,一些non-cytokine外在途径如缺氧和乳酸生产也可以通过调节巨噬细胞功能和新陈代谢(促进巨噬细胞极化Colegio et al ., 2014;刘et al ., 2020;Noe et al ., 2021)。M1巨噬细胞表达多种炎性介质,包括TNF-αIL-1β,并伴随着高表达伊诺/ CCR7 / HLADR,发挥核心作用的宿主防御感染,而M2巨噬细胞表达分子如__arg1、Ym1, il - 10和CD206等分子可能参与组织再生和肿瘤进展(穆雷,2017)。在炎性疾病,M1巨噬细胞在早期炎症网站丰富,吞噬细菌和凋亡细胞碎片可以保护人体免受外来物质。后期的炎症,M2巨噬细胞主要发挥作用在抑制炎症,修复组织和重建组织结构。在炎症的发展,M1的比例/ M2巨噬细胞的数量随时间的变化和巨噬细胞的两个表型可以互换,使他们有吸引力的治疗干预的目标。多项研究表明,针对巨噬细胞表型来创建一个微环境有利于组织修复和再生可以提高各种疾病如动脉粥样硬化、肥胖、肿瘤、哮喘和骨骼疾病(刘et al ., 2014;Eshghjoo et al ., 2022;古德曼et al ., 2022;肖et al ., 2022)(图1)。
图1。巨噬细胞的生物学。在相同的骨髓干细胞生态位,巨噬细胞来源于单核细胞,来源于骨髓造血干细胞前体。循环单核细胞可以分化成成熟的巨噬细胞(一)或迁移到骨组织成为osteoMacs(B)。这些组织常驻巨噬细胞的比例也来源于胚胎卵黄囊。巨噬细胞有很高的可塑性,可以分化成不同的表型在面对不同的微环境刺激和信号级联:M1巨噬细胞的激活“经典”(C)和“替代激活”的M2巨噬细胞(D)。创建BioRender.com。
2.2巨噬细胞和破骨细胞之间的关系
成骨细胞和破骨细胞之间的平衡是很重要的在骨骼内稳态的过程。破骨细胞,多核巨细胞骨再吸收,确保开发和持续重塑骨骼和骨髓造血的生态位(Jacome-Galarza et al ., 2019)。它已被证明有缺陷的破骨细胞活动导致骨硬化和骨髓衰竭,而过多的活动会导致骨质疏松和骨质疏松症(吉田et al ., 1990;戴et al ., 2002)。
破骨细胞来源于骨髓祖单核细胞或OsteoMacs相似的标记表面受体,破骨细胞是F4/80 + /陷阱,而OsteoMacs F4/80 + /陷阱,和单核细胞。可以形成破骨细胞的分化成熟细胞分化的单核/巨噬细胞系或成熟骨巨噬细胞(Udagawa et al ., 1990)。其中,骨髓祖细胞分化成骨巨噬细胞对刺激的巨噬细胞集落刺激因子(csf)。csf和核因子的双重刺激下κb受体激活剂配体(RANKL),骨髓祖细胞分化为破骨细胞。巨噬细胞rANKL和csf因素分化为破骨细胞(姚明et al ., 2021)。此外,抑制破骨细胞分化是osteoprotegerin(功能),它是由成骨细胞RANKL结合,从而阻止与排名(莱西et al ., 1998)。巨噬细胞分化为破骨细胞需要几个监管因素,如PPARg时期,PGC-1b NDUFS4和孕产妇VLDLR (姚明et al ., 2021)。
macrophage-osteoclast轴起着至关重要的作用在骨损伤引起的炎症和免疫疾病。在类风湿性关节炎,单核细胞分化成巨噬细胞和破骨细胞,参与促进滑膜炎症和关节损伤。此外,由巨噬细胞分泌il - 6, TNF-a和IL-1β招募滑膜组织进一步增加破骨细胞生产(甘巴里et al ., 2020)。在切除卵巢的骨质疏松性小鼠模型,发现破骨细胞和巨噬细胞在骨小梁和皮质增加,而巨噬细胞被证明支持osteoclast-mediated骨吸收通过消除吸收副产品包括骨颗粒和陷阱(Batoon et al ., 2021)。因此,针对macrophage-osteoclast轴对骨损伤的治疗很重要。
2.3巨噬细胞在骨愈合的功能
骨折愈合是一个复杂的生物学和生物力学的过程。之前的钻石的四个边缘骨愈合的概念相信osteoprogenitor细胞,生长因子,骨传导支架和机械环境共同提供保护骨再生和骨愈合(Giannoudis et al ., 2007)。然而,近年来,越来越多的证据表明,最后骨折愈合是高度依赖于最初的炎症阶段,巨噬细胞及其分泌的因素在骨折愈合中起着重要的作用辛格et al ., 2012;Tsukasaki Takayanagi, 2019)。
伤害发生时,第一个事件的治疗骨折血肿的形成,在骨折部位的血管破裂,血肿微环境改变。同时大量分泌炎症因子,启动炎症级联反应的免疫细胞被雇来的创伤和急性炎症阶段因此发起,峰值在24 - 48小时(古德曼et al ., 2019)。免疫细胞中性粒细胞,第一个到达损伤后,招募第二波骨折部位炎症细胞浸润,即单核细胞/巨噬细胞,分泌炎症因子和趋化现象的介质如il - 6和CCL2 (Boniakowski et al ., 2018)。此外,常驻巨噬细胞内分布的骨组织中骨衬里细胞内bothendosteum和骨膜也可以应对损伤刺激和扮演一个角色在骨愈合。此外,据报道,巨噬细胞在骨组织的损耗影响骨修复。小鼠模型的股骨骨折,愈伤组织形成的程度与巨噬细胞的数量目前在愈伤组织(Batoon et al ., 2019)。
巨噬细胞在炎症的早期阶段,一方面吞噬和清除微生物,坏死组织和临时纤维蛋白矩阵。另一方面,巨噬细胞极化的M1型炎性环境刺激的反应,促进炎症通过释放细胞因子TNF -α,IL - 6, IFN-γ(Zhang et al ., 2017;Pajarinen et al ., 2019)。此外,M1的早期和瞬态巨噬细胞被招募干细胞,促进成骨分化的干细胞,促进血管生成。在体外实验表明,M1巨噬细胞可以促进人类和小鼠的迁移和成骨分化干细胞通过分泌细胞因子如肿瘤坏死因子-α,OSM, BMP2 BMP6在炎症条件媒体(内森et al ., 2019;水手et al ., 2020)。同时,M1巨噬细胞能促进最初分泌VEGF(血管的形成邱et al ., 2020;王Y et al ., 2022)。有趣的是,一些研究已经表明,M1巨噬细胞只参与了早期成骨的阶段,不发挥作用在后期骨矿化阶段(Vergadi et al ., 2017;Pajarinen et al ., 2019)。巨噬细胞在炎症和修复的后期,可以从一个炎性M1表型转换为抗炎M2表型,在随后的阶段和M2巨噬细胞促进骨生成分泌osteogenesis-related BMP-2和TGF-β1的蛋白质。此外,一系列的抗炎细胞因子il - 10和IL-13等也分泌形成微环境有利于组织修复和骨愈合(Zhang et al ., 2017;穆尼奥斯et al ., 2020;梁et al ., 2021;Schlundt et al ., 2021)。根据上述研究,M1和M2巨噬细胞骨再生过程中发挥不同的功能。巨噬细胞表型转换影响炎症的过程中,在许多其他组织,M1 / M2开关对骨再生很重要(图2)。骨愈合的失败与长期或放大促炎阶段和缺乏抗炎作用。相信M1巨噬细胞的存在很长一段时间或过度聚合会导致长期的慢性炎症和受损组织再生(Maruyama et al ., 2020;纽曼et al ., 2021)。然而,早期的炎症反应是必要的骨愈合,也可能导致失败的骨愈合期间抑制急性炎症期骨愈合。系统回顾Al-Waeli的47个动物研究发现,非甾体抗炎药减少骨愈合能力(Al-Waeli et al ., 2021)。此外,炎症骨骼疾病往往与巨噬细胞极化有关,如骨质疏松症、关节炎、牙周炎、糖尿病引起的骨骼疾病,implant-associated炎症(;穆尼奥斯et al ., 2020;Bohaud et al ., 2021)。更重要的是,老年大鼠的骨愈合受损也被发现与M2巨噬细胞功能受损有关Gibon et al ., 2016;Loffler et al ., 2019)。因此,适当的调整通过刺激巨噬细胞M1, M2比进入一个特定的表型可能是一个必要的先决条件实现更好的骨折愈合效率。
图2。M1 / M2号巨噬细胞在骨愈合。M1 / M2开关的巨噬细胞对炎症和骨再生很重要。M1促炎症巨噬细胞主导的阶段,而M2巨噬细胞在抗炎阶段。成功再生的骨折与过度有关(一)抑制,(B)或长时间(C)促炎症阶段,缺乏抗炎(D)。创建BioRender.com。
2.4巨噬细胞成骨分化的bmsc的监管
骨髓间充质干细胞的主要功能是细胞在骨愈合过程,可以分化为成骨细胞的细胞谱系。同时,骨分化后,成骨细胞的功能和有效性成为骨愈合的关键。越来越多的证据表明,巨噬细胞可以调节bmsc的生理功能,是重要的bmsc的成骨分化,以及这两种细胞类型之间的串扰值得调查领域的骨再生。从macrophage-deficient小鼠骨髓文化包含的间叶细胞祖细胞数量减少,其分化为成骨细胞的能力进一步降低(Vi et al ., 2015)。此外,巨噬细胞是成骨细胞矿化的骨基质(所需Chang et al ., 2008)。
最近的研究证实M1和M2巨噬细胞表型BMSC的生物学行为进行监管。一系列的在体外观察研究显示,增强成骨分化的bmsc孵化后干细胞条件培养液(CM)来自M1巨噬细胞。陆等人证明LPS-induced M1巨噬细胞促进bmsc骨COX2-PGE2通路。同时,巨噬细胞分泌功能降低,这表明巨噬细胞可能间接调节破骨细胞活动除了增强骨形成(陆et al ., 2017)。Wasnik等人发现抑制巨噬细胞M1, 25 (OH) 2 d促炎的早期阶段导致受损成骨的bmsc的潜力,表明M1巨噬细胞是重要的bmsc的招聘以及成骨分化,如TGF-βVEGF和igf - 1,怀疑是调节成骨分化的机制(Zhang et al ., 2017)。此外,移植骨材料能促进巨噬细胞极化对M2和促进bmsc成骨分化,主要是由于高il - 10表达(施et al ., 2018)。il - 10在骨形成的高潜力的监管作用进一步评估il - 10−−/基因敲除小鼠(Dresner-Pollak et al ., 2004)。这些老鼠表现出一个骨质疏松性骨表型的特点是减少骨量以及减少骨形成能力控制野生型小鼠相比。此外,在龚et al。M2巨噬细胞的体外研究增强成骨的msc分化,而巨噬细胞M1减弱(龚et al ., 2016)。Zhang et al。然而,在研究M0、M1巨噬细胞刺激成骨分化的msc专门通过OSM和BMP2早期和中期阶段。相比之下,在直接和间接共培养系统中,M2巨噬细胞更有利于成矿晚期骨(msc的Zhang et al ., 2017)。他等人清楚说明了巨噬细胞亚型参与bmsc成骨。M0巨噬细胞显著促进成骨分化。M1巨噬细胞支持msc的增殖,而M2巨噬细胞促进了bmsc的成骨分化。MSC孵化与CM M2巨噬细胞表现出增强的能力形成强烈的干细胞表(他et al ., 2018年)。这些研究证明不同的重要作用极化巨噬细胞在骨再生。
3骨髓间充质干细胞在骨愈合
3.1简介的bmsc和精原细胞
bmsc与多向分化潜能,干细胞可以分化为成骨细胞、软骨细胞、脂肪细胞和其他细胞谱系特定诱导条件下。流式细胞仪检测显示immunophenotypic标记bmsc的子集CD73 + / CD90 + / CD105 + / CD11b - / CD14 / CD34 - / CD45 / CD19 - / CD79a /人类白细胞抗原DR - (HLA-DR) (Dominici et al ., 2006;Boxall和琼斯,2012年)。由于缓解bmsc的隔离和保护,其自动属性,低免疫原性、低肿瘤发生的风险,和较低的伦理争议,他们表现出广泛应用领域的细胞疗法和再生医学(李et al ., 2018)。
随着时间的推移,细胞具有类似属性已经从脐带血中分离出,脂肪组织,胚胎组织,周边血液和肝脏(周et al ., 2019)。然而,最近的研究表明,在活的有机体内bmsc的转录组特点和分化潜能,这些不同组织来源的显著差异,同种异体的这些“干细胞”往往无法形成cartilage-bone结构或支持造血的环境在活的有机体内,揭示bmsc的复杂性在活的有机体内(Sacchetti et al ., 2016;Zhang et al ., 2023)。来解决这些问题,介绍了“骨骼干细胞”(SSC)表示内在,再生,和多能细胞骨架组织产生软骨、骨、骨髓造血支持矩阵,脂肪细胞(比安科et al ., 2013;李et al ., 2022)。重要的是,它一直主张,除了菌落(cfu)和在体外tri-lineage差异化测试,自我更新和多潜能属性应该通过严格的测试在活的有机体内化验,串行移植研究的黄金标准验证真实细胞(比安科et al ., 2008)。然而,在细胞的识别需要进一步的研究。
3.2 bmsc在骨愈合的功能
bmsc已广泛用于骨组织修复和再生。直接添加bmsc细胞疗法和组织工程骨构建与bmsc种子细胞被广泛研究和应用,被认为是最有前途的方法治疗骨缺损(张,陈,2017;亚瑟和Gronthos, 2020年)。bmsc促进骨生成主要通过招聘网站的损伤,分化为成骨细胞的细胞系和分泌一系列介质(图3)。
图3。bmsc的作用在骨愈合。一旦BMSC感官信号发布的受伤的组织,它将从骨髓迁移到骨折网站通过末梢循环,它是由各种分泌的因素和微环境(一)。后到达受损组织,BMSC释放各种积极因素为骨再生提供一个适当的环境(B)。此外,BMSC可以分化成不同的组织细胞,从而促进骨生成(C)。创建BioRender.com。
在正常生理条件下,伴着主要是存储在细胞在骨髓里,处于休息状态,与低外周血和其它地区的分布。之间的动态平衡是维持bmsc的动员骨髓激活的末梢循环和自导bmsc骨髓(福特et al ., 2006)。bmsc在细胞疗法的疗效取决于他们的归巢能力和能力植入在长期受伤的网站(尼奇et al ., 2017)。然而,其生态位bmsc的交通目标组织交付过程是一个复杂的过程,这是受到趋化因子、细胞因子和生长因子。当发生骨折时,触发炎症反应,损伤部位是暂时性缺氧,IL-1β等因素的表达,il - 6, TNF-α,OPN, TGF-β,igf - 1,和VEGF是骨组织损伤后升高,促进bmsc的迁移和生存能力(邢et al ., 2014;李et al ., 2020;毛et al ., 2020;冯et al ., 2022)。此外相关研究在活的有机体内在老鼠身上的实验表明,SDF-1 / CXCR4信号轴是一个关键的趋化因子介导的招聘本地和systemic-derived bmsc。通过控制释放SDF-1它不仅促进骨生成的体内交付bmsc骨折和骨折不愈合,但它也促进内源性细胞损伤的bmsc的招聘网站(陈et al ., 2016;Zhang et al ., 2021)。bmsc移植也受到机械因素如机械应变、剪切应力、刚度矩阵和微重力(傅et al ., 2019)。因此,针对促进BMSC归航的能力成为一个关键的方面,促进骨愈合。
bmsc到达后受损组织的网站,除了直接分化为成骨细胞,bmsc可以释放多种细胞因子,生长因子,趋化因子和液通过旁分泌分泌特定的微环境下,它可以提供一个良好的环境,促进骨愈合。其中,TGF-β是一种生长因子,可以诱导多能干细胞的增殖和分化,和BMP是TGF-β家族的一员,发布的未分化的bmsc,鼓励和促进成骨细胞增殖细胞分化成成骨细胞在活的有机体内研究(陈et al ., 2012;穆罕默德et al ., 2021)。BMP-2与I型和II型serine-threonine激酶受体结合,激活Smad和增殖蛋白激酶(MAPK)途径,并具有显著的成骨的效果(陈et al ., 2012;片瞳Watabe, 2016)。目前,体内传递最佳管理广泛应用于骨组织工程进一步促进骨再生和骨愈合(Kanczler et al ., 2010;Decambron et al ., 2017)。然而,它也表明,我国促进msc分化成脂肪细胞在体外(Futrega et al ., 2018)。重建血管网络是一个关键的步骤,骨愈合。强有力的参与血管生成生长因子VEGF,已进行了广泛的研究和证明是参与骨修复在活的有机体内。在软骨内成骨在鼠标断裂模型中,VEGF调节血管生成,软骨细胞凋亡,软骨重塑,成骨细胞迁移(德克斯公司et al ., 2002;胡锦涛和奥尔森,2016 a)。它已经表明,我国刺激成骨细胞VEGF表达和osteoblast-like细胞(挂et al ., 2007)。BMSC移植VEGF的表达,促进血管网络的形成,有利于增加氧气供应受伤组织(胡和奥尔森,2016 b)。
旁分泌过程中骨髓msc、液(挂式)被认为是细胞内信号传导的重要介质,这是细胞外囊泡直径从30到200海里,富含各种微rna (miR)和蛋白质等物质。近年来,越来越多的作者报道液所扮演的角色在骨重建(周et al ., 2022;桔多琪et al ., 2023)。在活的有机体内实验表明,bmsc促进成骨细胞分化和增殖分泌特定液传输不同的生物活性蛋白质靶细胞(秦et al ., 2016)。此外他们可以被人类脐静脉内皮细胞(HUVECs)和导致HUVECs的增殖和迁移在活的有机体内,miRNA-29a扮演重要的角色(陆et al ., 2020)。在临床应用中,BMSC-Exos可以帮助愈合的炎症,代谢和荷尔蒙的骨骼疾病。在大鼠关节炎模型mir - 326由BMSC-Exos,目标HDAC3和STAT1 / / NF-κB p65,可以抑制软骨萎缩,从而改善骨关节炎(徐、徐,2021年)。此外,mir - 140 - 3 - p由BMSC-Exos缓解骨退化,促进骨再生通过瞄准Plxnb1在糖尿病大鼠(王N et al ., 2022)。绝经后骨质疏松症,骨髓微环境的miR-27a-3p和mir - 196 b - 5 - p BMSC-derived挂式调节成骨细胞和破骨细胞之间的通信,并扮演着重要的角色在协调骨形成和吸收(赖et al ., 2022)。液被认为有更广泛的应用在骨修复领域的研究是做更多的工作。
4巨噬细胞之间的串扰和综合
骨再生需要多个系统的合作,和骨骼和免疫系统逐渐被认为是骨愈合的关键,因为他们有许多监管分子,包括细胞因子、受体、信号分子和转录因子。这创造了一个新兴学科近年来(Tsukasaki Takayanagi, 2019)。同时,骨髓间充质干细胞和免疫细胞之间的相互作用也变得清晰。先前的研究已经证明bmsc的能力来控制T细胞,B细胞,DC细胞,巨噬细胞(英语et al ., 2008;Ghannam et al ., 2010;李et al ., 2014)。一方面,bmsc可调节巨噬细胞极化,吞噬作用和新陈代谢(Adutler-Lieber et al ., 2013;Vasandan et al ., 2016;杰克逊和Krasnodembskaya, 2017年;金et al ., 2019)。另一方面,巨噬细胞,监管的目标,也有对bmsc的反馈影响,包括分化、迁移、凋亡和免疫调节功能(李et al ., 2019;李et al ., 2021;陆et al ., 2021;Maldonado-Lasuncion et al ., 2021)。骨愈合的细胞间的沟通是必要的,细胞相互通信通过直接接触或通过分泌生物活性因子通过细胞间隙扩散到邻近的细胞和认可和受靶细胞从而传递本地信息和影响细胞的功能活动(Turturici et al ., 2014)。目前认为巨噬细胞之间的通信和bmsc实现主要是通过直接接触和旁分泌细胞分泌图4)。
图4。巨噬细胞之间的相互作用和综合。巨噬细胞可以通过细胞间直接接触与bmsc交互(一),但相声主要依赖于旁分泌细胞之间(B)。巨噬细胞和bmsc促进骨愈合通过共享许多调控分子,包括可溶性媒体、液、信号分子和转录因子。创建BioRender.com。
4.1细胞间直接接触
巨噬细胞可以通过细胞间直接接触与bmsc,尽管大多数报告表明,它们之间的交流主要是依赖于细胞间旁分泌分泌(毛et al ., 2017;Mallis et al ., 2020)(表1)。人体骨组织的bmsc提取在体外研究发现由激活STAT3信号通过直接调节免疫细胞间相互作用,从而阻碍了成熟的抗原呈递细胞(apc),其中巨噬细胞是一个主要的抗原递呈细胞(Gur-Wahnon et al ., 2009;Siniscalco et al ., 2011)。此外,bmsc和巨噬细胞可以通过直接接触相互作用在小鼠模型的流产,:一方面,企业综合调节巨噬细胞的转化在肿瘤坏死factor-stimulated M2基因6 (TSG-6)端依赖的方式,从而减轻炎症;另一方面,巨噬细胞移植CD200表情bmsc以增强其免疫调节能力(李et al ., 2019)。此外,Takizawa等人发现在老鼠模型中,ICAM-1 / LFA-1介导直接bmsc与巨噬细胞之间的联系,这直接细胞接触而不是间接接触后,巨噬细胞极化对M2型和更多的il - 10表达(Takizawa et al ., 2017)。有趣的是,当植入生物材料,bmsc之间的互惠的免疫调节效应和巨噬细胞主要是旁分泌,和没有必要直接接触效应(曾经et al ., 2021)。
表1。在巨噬细胞之间的串扰和企业综合信息联系。
4.2旁分泌分泌
现在普遍接受的是,旁分泌分泌的主要原因是bmsc之间的相互串扰和巨噬细胞。其中,可溶性介质和液BMSC-macrophage通信(中发挥至关重要的作用表2)。
表2。旁分泌分泌在巨噬细胞之间的串扰和综合。
4.2.1可溶性介质准备
巨噬细胞调节的招聘和成骨分化bmsc通过一系列细胞因子的分泌。当发生损伤时,一系列的在活的有机体内和在体外研究发现,巨噬细胞释放IL-1β等一系列炎性因子,il - 6和TNF-α提升bmsc招聘(Rattigan et al ., 2010;Carrero et al ., 2012;肖et al ., 2012)。此外,王等人应用在活的有机体内小鼠肌肉内植入模型,发现大量的趋化因子CCL2, CCL3,亚兰,CCL5, CXCL2, CXCL10, CXCL16, SDF-1发布的巨噬细胞与bmsc的迁移和分化相关(王et al ., 2018;陆et al ., 2021)。除了免疫调节,msc成骨和脂肪形成的潜力;这就是为什么msc是一个重要的细胞群在骨愈合。各种潜在的成骨的因素已经被证明参与不同的巨噬细胞亚型之间的交互和msc。张等人发现在活的有机体内M0、M1巨噬细胞显著促进通过OSM hBMSCs成骨分化的信号通路在早期和mid-inflammation;相比之下,M2巨噬细胞促进骨生成的表达在骨愈合后期BSP (Zhang et al ., 2017)。
同样,bmsc可以调节他们的免疫属性通过分泌可溶性因子作用于巨噬细胞,如PGE2、被罩、TGF-βTSG-6。这些细胞因子发挥重要作用的免疫抑制和减轻炎症和关键调解人在巨噬细胞极化的规定对M2表型(刘F et al ., 2019;Kuppa et al ., 2022)。此外,bmsc分泌趋化因子CXCL12和CCL2,改变巨噬细胞表型抗炎M2巨噬细胞而下调M1-specific标记(Giri et al ., 2020;阿斯2021)。
4.2.2液
液是由内陷形成的细胞外囊泡内吞作用和生物信息(包含各种类型的Zhang et al ., 2020)。最近的研究发现液起到至关重要的作用在巨噬细胞之间的通信和bmsc (Chuah et al ., 2022)。
巨噬细胞液调节骨再生在老鼠头顶缺陷模型(康et al ., 2020)。然而,它也被报道,液从M0、M1、M2巨噬细胞对bmsc(可能有不同的影响夏et al ., 2020)。这可能是由于这样的事实,不同的信息物质包含在不同的液。我们之前的研究在体外发现巨噬细胞在牙周炎可以通过外来体通路调节炎症刺激和抑制BMSC的成骨分化,这是符合康等人的结果在一个鼠颅骨缺损模型。(康et al ., 2020;歌et al ., 2022)。七等人进一步发现M1 macrophages-derived挂式显著降低hBMSCs可行性和迁移,增加bmsc细胞凋亡(Qi et al ., 2021)。相比之下,M2 macrophage-derived挂式更占主导地位在促进bmsc的成骨分化,微rna中发挥着重要作用。李等人发现,从老鼠M2-Exos促进成骨分化和抑制脂肪形成的bmsc的分化调控mir - 690在体外(李et al ., 2021)。此外,熊等人建议,mir - 5106在M2-Exos高纯度,可以转移到bmsc目标SIK2和SIK3基因促进成骨细胞分化在活的有机体内和体外小鼠(熊et al ., 2020)。此外,伴着可怜的成骨分化能力在高糖环境下,和M2-Exo可以激活刺猬信号通路促进成骨分化的bmsc在高糖环境下,这表明M2-Exo潜力治疗在糖尿病骨折(Zhang et al ., 2022)。
5治疗针对macrophage-BMSCs互动促进骨愈合
目前的治疗促进骨愈合主要包括手术治疗、生物疗法、细胞治疗、组织工程技术。干细胞组织工程技术主要集中在利用骨再生潜力的间充质干细胞(Schlundt et al ., 2018;米克和费舍尔,2022)。然而,骨愈合应该被认为是一种骨免疫现象,这是一个炎症和再生之间的平衡。到目前为止,针对巨噬细胞之间的通信和bmsc促进骨愈合已成为治疗的一个新热点,但很少有相关的评论。我们总结以下方法对细胞调节炎症反应在骨愈合,促进骨愈合瞄准巨噬细胞之间的串扰和综合。
5.1调节巨噬细胞分化,促进bmsc成骨
巨噬细胞发挥至关重要的作用在骨愈合的炎症阶段,因此精确调节巨噬细胞和炎症反应是一个重要的战略,促进骨愈合。成功的骨愈合在很大程度上是依赖于及时M2表型M1表型的转换,和长时间的M1巨噬细胞的存在导致免疫反应时间延长,慢性炎症组织,可怜的bmsc成骨、延迟组织愈合和失败的生物材料集成(谢et al ., 2020)。一些研究提出促进骨再生的调节巨噬细胞分化的可能性。潜在的生物材料调节免疫细胞功能已经报道,和osteoimmunomodulatory生物材料系统地调节细胞行为和骨免疫环境,从而影响骨再生(克拉斯et al ., 2012;纽曼et al ., 2021)。目前,加载生物活性分子或修改物理和化学性质被认为是干扰生物材料的主要策略,从而调节免疫反应。吴等人伪造PCL / PVP(聚已酸内酯/聚乙烯吡咯烷酮)支架装载替米沙坦对细胞粘附,组织的生成和骨缺损填充。这个支架大鼠骨缺损模型调节巨噬细胞极化对M2类型和显示成骨的bmsc的属性通过BMP2-Smad信号通路的激活(吴et al ., 2022)。PEEK是一种新型的生物材料和修改后的PEEK脚手架材料装满BMSC-Exos大鼠骨缺损模型可以调节巨噬细胞M2极化和促进成骨分化的bmsc NF-κB通路(风扇et al ., 2021)。此外,土屋等人microroughened PEEK的表面材料和修改后的PEEK支架导致更高的增殖和分化bmsc的老鼠体内,而抑制巨噬细胞炎症因子的分泌(Sunarso et al ., 2018)。这些研究在活的有机体内证明改性生物材料表现出良好的免疫调节特性,进而促进骨再生。然而,大多数研究主要集中在抗炎和再生M2巨噬细胞的作用,而重要的促炎作用的M1表型炎症早期阶段被严重低估了。Baratchart等人的行为描述的巨噬细胞在骨愈合通过综合计算,揭示了巨噬细胞分化的重要性在骨愈合时间(Baratchart et al ., 2022)。在此基础上,在组织工程支架已经做出相应调整,控制时间点顺序促进M1和M2的激活巨噬细胞的表型,从而促进骨再生。在最近的研究中,超顺磁的水凝胶开发控制及时巨噬细胞分化,保留M1巨噬细胞在早期阶段的重要作用的组织愈合,同时增强M2的角色在组织再生骨愈合的晚期鼠颅骨缺损模型(黄et al ., 2022)。此外,史等人设计的支架,使连续的细胞因子,释放M1巨噬细胞活化剂(例如,IFN-γ)在第一个24小时,其次是因素促进分化M2巨噬细胞(如il - 4)。巨噬细胞极化匹配的精确计时的再生过程受伤的组织,最终导致immunomodulated骨愈合的优化在活的有机体内(施佩尔et al ., 2015)。
5.2提高BMSC对巨噬细胞的免疫调节能力
作为细胞bmsc之间的通信和巨噬细胞的作用已经被研究人员,越来越强调bmsc对巨噬细胞的免疫调节作用,也被认为是一个重要的目标,促进骨愈合(Kuppa et al ., 2022)。修改分泌的bmsc通过预处理可以提高干细胞的免疫调节能力,促进组织修复(诺罗尼亚et al ., 2019)。
msc可以调节平衡的职业——和抗炎因子在炎症组织,为成功愈合创造必要的微环境(Suzdaltseva et al ., 2022)。bmsc的免疫调节活动已被证明在许多研究影响促炎细胞因子通过预处理细胞物质模仿bmsc的炎性环境暴露当他们第一次进入网站的组织损伤和再生。这种策略旨在增强免疫抑制功能,增加分泌的免疫调节因子(Kuppa et al ., 2022)。目前,几项研究在体外表明IFN-γ预处理提高了msc的免疫调节能力通过促进免疫调节分子的表达(例如,PGE2, HGF TGF-β,CCL2)和蛋白质(如annexin-A1 lactotransferrin,氨肽酶N) (Sunarso et al ., 2018;竹内et al ., 2021;姚明et al ., 2022)。鼠标msc预处理与肿瘤坏死因子-α改善M2巨噬细胞极化,防止牙周骨丧失、增强免疫调节等物质的释放PGE2,被罩和HGF (诺罗尼亚et al ., 2019;Maruyama et al ., 2020)。然而,它发现的msc预处理TNF-α或独自IFN-γ没有显著减少macrophage-mediated免疫反应和促进骨生成,而炎性因子的组合可以实现显著影响(英语et al ., 2007;Maruyama et al ., 2020)。预处理的鼠标bmsc IL-1β和IFN-ɣ在活的有机体内显著增加了潜在的促进免疫调节:bmsc预处理抑制M0巨噬细胞极化对M1在炎症的早期阶段和促进巨噬细胞极化向M2b表型的晚期分泌il - 6在抗炎反应(菲利普et al ., 2018)。TNF-α和有限合伙人可以增强小鼠bmsc的免疫调节特性在体外巨噬细胞极化,同时促进bmsc的成骨分化能力(林et al ., 2017)。此外,最近的研究在体外表明,液源自hMSCs处理结合TNF-α或IFN-γ促进协同抗炎M2巨噬细胞极化增加的表达CD73 CCD5L,这变成了一种有效的治疗策略(游离渡边et al ., 2022)。这些研究表明,综合使用炎性因子可以通过调节巨噬细胞分化,促进组织再生,初加工的策略bmsc可用于炎症性骨病和骨组织工程,以及过度巨噬细胞介导的慢性炎性疾病。因此,我们假设的一系列由巨噬细胞分泌的促炎症因子在骨折早期炎症可能会进一步加强bmsc之间的串扰和巨噬细胞在骨愈合。然而,很少有在活的有机体内研究与促炎细胞因子预处理的bmsc的功效,使这一切成为可能,并在这个领域还需要进一步的研究。
研究的另一个策略是改变bmsc生活环境通过生物或物理刺激,这可能促进更多来自bmsc的免疫调节因子的释放(李et al ., 2015;吴et al ., 2017)。创建一个环境类似于bmsc利基,各种三维细胞培养技术在组织工程被广泛研究。在三维环境中,bmsc可以保持良好的多向分化潜能,导航和迁移能力,和免疫调节能力,并倾向于产生更多的免疫调节等因素TSG6, HGF和PGE2 (Bogers巴雷特,2022年)。目前,bmsc封装在骨组织工程的水凝胶是一种流行的方法。水凝胶可以模拟天然的细胞外基质,使刚度和硬度等力学性能的变化,从而促进bmsc的免疫调节因子的分泌和增强骨组织再生(霁et al ., 2020;李et al ., 2023)。在最新的研究中,3 d印刷支架可以封装巨噬细胞和bmsc被应用于大鼠颅骨缺损模型。水凝胶的细胞逐渐释放,两个单元之间的通信是增强,有效地促进了M2巨噬细胞的极化和bmsc的成骨分化的微环境骨缺损(诺罗尼亚et al ., 2019)。此外,在低氧的增长条件下,伴着可以分泌更多的免疫调节分子如被罩,il - 10和PGE2 (Kadle et al ., 2018)的3 d球体结构细胞培养,更少的氧气可能扩散的内层细胞,这缺氧微环境促进免疫调节分子从bmsc的释放。此外,Regmi等人发现在活的有机体内鼠标bmsc的生存能力在三维环境中依赖于自噬和ROS介导缺氧相关HIF1A-HMOX1轴(Regmi et al ., 2021;富恩特斯et al ., 2022;Sarsenova et al ., 2022)。组织工程领域发展迅速。创建一个微环境适合bmsc生存是非常重要的调节bmsc之间的串扰和巨噬细胞。
6结论
在本文中,我们回顾了角色的巨噬细胞和骨髓间充质干细胞在骨愈合的机制和意义以及他们的相互串扰,显示骨折愈合是一个复杂的过程。本文总结了巨噬细胞之间的相互作用的机制和基于前面的bmsc促进骨愈合文学,澄清说,巨噬细胞和bmsc的相互作用,促进骨愈合。巨噬细胞炎症和综合协调在骨愈合和再生。巨噬细胞可以促进bmsc的分化和迁移能力,而bmsc,反过来,immunomodulate巨噬细胞。因此,如何调节bmsc之间的串扰和巨噬细胞提供了一个新的治疗方向优化骨愈合。
近年来,一些生物材料可以调节巨噬细胞极化对M2型促进骨再生通过加载生物活性分子或改善理化性质,然而,这些研究忽略了巨噬细胞极化的精确定时在骨愈合。因此,生物材料的设计顺序,可以促进M1和M2表型激活在精确控制时间点可能是未来方向优化骨愈合。此外,bmsc对巨噬细胞的免疫调节作用已被认为是一个主要的目标为促进骨愈合。预处理bmsc的bmsc与炎性因子或改善生存环境生物支架都是策略来增强巨噬细胞的干细胞的免疫调节能力。然而,bmsc的体积比和巨噬细胞在培养系统以及炎性因子的剂量和刺激时间需要进一步调查。我们相信,这些问题将在未来进一步提炼有效促进骨愈合通过瞄准BMSC-macrophage交互。
作者的贡献
科幻小说写和修订后的手稿;CS x, y, XS收集相关文献;RD获得资金支持,促成了本文的构思和设计。所有作者的文章和批准提交的版本。
资金
本研究项目支持的南京医学科学技术发展基金会(YKK21183)。
的利益冲突
作者声明,这项研究是在没有进行任何商业或财务关系可能被视为一个潜在的利益冲突。
出版商的注意
本文表达的所有索赔仅代表作者,不一定代表的附属组织,或出版商、编辑和审稿人。任何产品,可以评估在这篇文章中,或声称,可能是由其制造商,不保证或认可的出版商。
引用
Adutler-Lieber, S。,Ben-Mordechai, T., Naftali-Shani, N., Asher, E., Loberman, D., Raanani, E., et al. (2013). Human macrophage regulation via interaction with cardiac adipose tissue-derived mesenchymal stromal cells.j . Cardiovasc杂志。其他。18 (1),78 - 86。doi: 10.1177 / 1074248412453875
Al-Waeli, H。,Reboucas, A. P., Mansour, A., Morris, M., Tamimi, F., and Nicolau, B. (2021). Non-steroidal anti-inflammatory drugs and bone healing in animal models-a systematic review and meta-analysis.系统。牧师。10 (1),201。doi: 10.1186 / s13643 - 021 - 01690 - w
亚历山大,k。常,m K。,Maylin, E. R., Kohler, T., Muller, R., Wu, A. C., et al. (2011). Osteal macrophages promote在活的有机体内膜内的骨愈合在小鼠胫骨损伤模型。j .骨最低Res。26 (7),1517 - 1532。doi: 10.1002 / jbmr.354
阿朗戈Duque G。,和Descoteaux, A. (2014). Macrophage cytokines: Involvement in immunity and infectious diseases.前面。Immunol。5,491。doi: 10.3389 / fimmu.2014.00491
亚瑟。,和Gronthos, S. (2020). Clinical application of bone marrow mesenchymal stem/stromal cells to repair skeletal tissue.Int。j .摩尔。科学。21(24),9759年。doi: 10.3390 / ijms21249759
Baratchart E。,c . H。,Lynch, C. C., and Basanta, D. (2022). Integrated computational and在活的有机体内模型揭示重要见解巨噬细胞行为在骨愈合。公共科学图书馆第一版。医学杂志。18 (5),e1009839。doi: 10.1371 / journal.pcbi.1009839
Batoon, L。,Millard, S. M., Raggatt, L. J., Wu, A. C., Kaur, S., Sun, L. W. H., et al. (2021). Osteal macrophages support osteoclast-mediated resorption and contribute to bone pathology in a postmenopausal osteoporosis mouse model.j .骨最低Res。36 (11),2214 - 2228。doi: 10.1002 / jbmr.4413
Batoon, L。,Millard, S. M., Wullschleger, M. E., Preda, C., Wu, A. C., Kaur, S., et al. (2019). CD169(+) macrophages are critical for osteoblast maintenance and promote intramembranous and endochondral ossification during bone repair.生物材料196年,51 - 66。doi: 10.1016 / j.biomaterials.2017.10.033
比安科,P。曹,X。,Frenette, P. S., Mao, J. J., Robey, P. G., Simmons, P. J., et al. (2013). The meaning, the sense and the significance: Translating the science of mesenchymal stem cells into medicine.Nat,地中海。19 (1),35-42。doi: 10.1038 / nm.3028
比安科,P。,Robey, P. G., and Simmons, P. J. (2008). Mesenchymal stem cells: Revisiting history, concepts, and assays.细胞干细胞2 (4),313 - 319。doi: 10.1016 / j.stem.2008.03.002
布莱里奥,C。,Chakarov, S., and Ginhoux, F. (2020). Determinants of resident tissue macrophage identity and function.免疫力52 (6),957 - 970。doi: 10.1016 / j.immuni.2020.05.014
Bogers, s . H。,和Barrett, J. G. (2022). Three-dimensional culture of equine bone marrow-derived mesenchymal stem cells enhances anti-inflammatory properties in a donor-dependent manner.干细胞开发。31日(23 - 24日),777 - 786。doi: 10.1089 / scd.2022.0074
Bohaud C。,Contreras-Lopez, R., De La Cruz, J., Terraza-Aguirre, C., Wei, M., Djouad, F., et al. (2021). Pro-regenerative dialogue between macrophages and mesenchymal stem/stromal cells in osteoarthritis.前面。细胞Dev。杂志。9日,718938年。doi: 10.3389 / fcell.2021.718938
Boniakowski a E。金博,a。乔希,。,Schaller, M., Davis, F. M., denDekker, A., et al. (2018). Murine macrophage chemokine receptor CCR2 plays a crucial role in macrophage recruitment and regulated inflammation in wound healing.欧元。j . Immunol。48 (9),1445 - 1455。doi: 10.1002 / eji.201747400
Boxall, s。,和Jones, E. (2012). Markers for characterization of bone marrow multipotential stromal cells.干细胞Int。2012年,975871年。doi: 10.1155 / 2012/975871
Carrero, R。,Cerrada, I., Lledo, E., Dopazo, J., Garcia-Garcia, F., Rubio, M. P., et al. (2012). IL1β induces mesenchymal stem cells migration and leucocyte chemotaxis through NF-κB.干细胞启代表。8 (3),905 - 916。doi: 10.1007 / s12015 - 012 - 9364 - 9
常,m K。,Raggatt, L. J., Alexander, K. A., Kuliwaba, J. S., Fazzalari, N. L., Schroder, K., et al. (2008). Osteal tissue macrophages are intercalated throughout human and mouse bone lining tissues and regulate osteoblast function在体外和在活的有机体内。j . Immunol。181 (2),1232 - 1244。doi: 10.4049 / jimmunol.181.2.1232
陈,G。,Deng, C., and Li, Y. P. (2012). TGF-beta and BMP signaling in osteoblast differentiation and bone formation.Int。生物。科学。8 (2),272 - 288。doi: 10.7150 / ijbs.2929
陈,G。,Fang, T., Qi, Y., Yin, X., Di, T., Feng, G., et al. (2016). Combined use of mesenchymal stromal cell sheet transplantation and local injection of SDF-1 for bone repair in a rat nonunion model.细胞Transpl。25 (10),1801 - 1817。doi: 10.3727 / 096368916 x690980
Chuah, s . J。,Yong, C. W., Teo, K. Y. W., Chew, J. R. J., Cheow, Y. A., Zhang, S., et al. (2022). Mesenchymal stromal cell-derived small extracellular vesicles modulate macrophage polarization and enhance angio-osteogenesis to promote bone healing.基因说。9 (4),841 - 844。doi: 10.1016 / j.gendis.2021.11.012
克拉斯,L。,Recknagel, S., and Ignatius, A. (2012). Fracture healing under healthy and inflammatory conditions.启Rheumatol Nat。8 (3),133 - 143。doi: 10.1038 / nrrheum.2012.1
Colegio, o . R。楚,n . Q。,Szabo, A. L., Chu, T., Rhebergen, A. M., Jairam, V., et al. (2014). Functional polarization of tumour-associated macrophages by tumour-derived lactic acid.自然513 (7519),559 - 563。doi: 10.1038 / nature13490
戴,x M。,Ryan, G. R., Hapel, A. J., Dominguez, M. G., Russell, R. G., Kapp, S., et al. (2002). Targeted disruption of the mouse colony-stimulating factor 1 receptor gene results in osteopetrosis, mononuclear phagocyte deficiency, increased primitive progenitor cell frequencies, and reproductive defects.血99 (1),111 - 120。doi: 10.1182 / blood.v99.1.111
Decambron,。Fournet,。,Bensidhoum, M., Manassero, M., Sailhan, F., Petite, H., et al. (2017). Low-dose BMP-2 and MSC dual delivery onto coral scaffold for critical-size bone defect regeneration in sheep..中国。Res。35 (12),2637 - 2645。doi: 10.1002 / jor.23577
德克斯公司,M。,van Bezooijen, R., van der Horst, G., Hoogendam, J., van Der Bent, C., Papapoulos, S. E., et al. (2002). Bone morphogenetic proteins stimulate angiogenesis through osteoblast-derived vascular endothelial growth factor A.内分泌学143 (4),1545 - 1553。doi: 10.1210 / endo.143.4.8719
Dominici, M。,Le Blanc, K., Mueller, I., Slaper-Cortenbach, I., Marini, F., Krause, D., et al. (2006). Minimal criteria for defining multipotent mesenchymal stromal cells. The International Society for Cellular Therapy position statement.Cytotherapy8 (4),315 - 317。doi: 10.1080 / 14653240600855905
Dresner-Pollak, R。Gelb, N。,Rachmilewitz, D., Karmeli, F., and Weinreb, M. (2004). Interleukin 10-deficient mice develop osteopenia, decreased bone formation, and mechanical fragility of long bones.胃肠病学127 (3),792 - 801。doi: 10.1053 / j.gastro.2004.06.013
英语,K。,Barry, F. P., Field-Corbett, C. P., and Mahon, B. P. (2007). IFN-gamma and TNF-alpha differentially regulate immunomodulation by murine mesenchymal stem cells.Immunol。列托人。110 (2),91 - 100。doi: 10.1016 / j.imlet.2007.04.001
英语,K。,Barry, F. P., and Mahon, B. P. (2008). Murine mesenchymal stem cells suppress dendritic cell migration, maturation and antigen presentation.Immunol。列托人。(1),115。doi: 10.1016 / j.imlet.2007.10.002
Eshghjoo, S。金,d . M。,Jayaraman, A., Sun, Y., and Alaniz, R. C. (2022). Macrophage polarization in atherosclerosis.基因(巴塞尔)13(5),756年。doi: 10.3390 / genes13050756
粉丝,L。,Guan, P., Xiao, C., Wen, H., Wang, Q., Liu, C., et al. (2021). Exosome-functionalized polyetheretherketone-based implant with immunomodulatory property for enhancing osseointegration.Bioact。母亲6 (9),2754 - 2766。doi: 10.1016 / j.bioactmat.2021.02.005
冯,Y。,Han, Z., Jiang, W., Shen, H., Yu, Y., Zhou, N., et al. (2022). Promotion of osteogenesis in BMSC under hypoxia by ATF4 via the PERK-eIF2α signaling pathway.体外细胞Dev。杂志。动画。58 (10),886 - 897。doi: 10.1007 / s11626 - 022 - 00732 - 4
的强项,G。,Minieri, M., Cossa, P., Antenucci, D., Sala, M., Gnocchi, V., et al. (2006). Hepatocyte growth factor effects on mesenchymal stem cells: Proliferation, migration, and differentiation.干细胞24 (1),23-33。doi: 10.1634 / stemcells.2004 - 0176
傅,X。,Liu, G., Halim, A., Ju, Y., Luo, Q., and Song, A. G. (2019). Mesenchymal stem cell migration and tissue repair.细胞8 (8),784。doi: 10.3390 / cells8080784
富恩特斯,P。,Torres, M. J., Arancibia, R., Aulestia, F., Vergara, M., Carrion, F., et al. (2022). Dynamic culture of mesenchymal stromal/stem cell spheroids and secretion of paracrine factors.前面。Bioeng。Biotechnol。10日,916229年。doi: 10.3389 / fbioe.2022.916229
Futrega, K。,Mosaad, E., Chambers, K., Lott, W. B., Clements, J., and Doran, M. R. (2018). Bone marrow-derived stem/stromal cells (BMSC) 3D microtissues cultured in BMP-2 supplemented osteogenic induction medium are prone to adipogenesis.细胞组织Res。374 (3),541 - 553。doi: 10.1007 / s00441 - 018 - 2894 - y
甘巴里,L。,Grassi, F., Roseti, L., Grigolo, B., and Desando, G. (2020). Learning from monocyte-macrophage fusion and multinucleation: Potential therapeutic targets for osteoporosis and rheumatoid arthritis.Int。j .摩尔。科学。21(17),6001年。doi: 10.3390 / ijms21176001
Ghannam, S。Pene, J。,Moquet-Torcy, G., Jorgensen, C., and Yssel, H. (2010). Mesenchymal stem cells inhibit human Th17 cell differentiation and function and induce a T regulatory cell phenotype.j . Immunol。185 (1),302 - 312。doi: 10.4049 / jimmunol.0902007
Giannoudis, p V。艾因霍恩,t。,和Marsh, D. (2007). Fracture healing: The diamond concept.受伤S3-S6 38 (4)。doi: 10.1016 / s0020 - 1383 (08) 70003 - 2
Gibon E。合作意向书,F。,Cordova, L. A., Pajarinen, J., Lin, T., Lu, L., et al. (2016). Aging affects bone marrow macrophage polarization: Relevance to bone healing.回复。Eng。Transl。地中海。2 (2),98 - 104。doi: 10.1007 / s40883 - 016 - 0016 - 5
Giri, J。,Das, R., Nylen, E., Chinnadurai, R., and Galipeau, J. (2020). CCL2 and CXCL12 derived from mesenchymal stromal cells cooperatively polarize IL-10+ tissue macrophages to mitigate gut injury.细胞的代表。30 (6),1923 - 1934。doi: 10.1016 / j.celrep.2020.01.047
锣,L。,Zhao, Y., Zhang, Y., and Ruan, Z. (2016). The macrophage polarization regulates MSC osteoblast differentiation在体外。安。中国。科学实验室。46 (1),65 - 71。
古德曼,s B。Gibon E。盖洛,J。,和Takagi, M. (2022). Macrophage polarization and the osteoimmunology of periprosthetic osteolysis.咕咕叫。Osteoporos。代表。20 (1),43-52。doi: 10.1007 / s11914 - 022 - 00720 - 3
古德曼,s B。,Pajarinen, J。,姚明,Z。,和林,T。(2019). Inflammation and bone repair: From particle disease to tissue regeneration.前面。Bioeng。Biotechnol。7日,230年。doi: 10.3389 / fbioe.2019.00230
Gur-Wahnon D。、Borovsky Z。,Liebergall, M., and Rachmilewitz, J. (2009). The induction of APC with a distinct tolerogenic phenotype via contact-dependent STAT3 activation.《公共科学图书馆•综合》4 (8),e6846。doi: 10.1371 / journal.pone.0006846
他,x T。李,X。,Yin, Y., Wu, R. X., Xu, X. Y., and Chen, F. M. (2018). The effects of conditioned media generated by polarized macrophages on the cellular behaviours of bone marrow mesenchymal stem cells.地中海摩尔。j .细胞。22 (2),1302 - 1315。doi: 10.1111 / jcmm.13431
胡,K。,和Olsen, B. R. (2016a). Osteoblast-derived VEGF regulates osteoblast differentiation and bone formation during bone repair.j .中国。投资。126 (2),509 - 526。doi: 10.1172 / JCI82585
胡,K。,和Olsen, B. R. (2016b). The roles of vascular endothelial growth factor in bone repair and regeneration.骨91年,此前。doi: 10.1016 / j.bone.2016.06.013
黄,D。徐,K。,Huang, X., Lin, N., Ye, Y., Lin, S., et al. (2022). Remotely temporal scheduled macrophage phenotypic transition enables optimized immunomodulatory bone regeneration.小18 (39),e2203680。doi: 10.1002 / smll.202203680
挂,s . C。,Pochampally, R. R., Chen, S. C., Hsu, S. C., and Prockop, D. J. (2007). Angiogenic effects of human multipotent stromal cell conditioned medium activate the PI3K-Akt pathway in hypoxic endothelial cells to inhibit apoptosis, increase survival, and stimulate angiogenesis.干细胞25 (9),2363 - 2370。doi: 10.1634 / stemcells.2006 - 0686
杰克逊,m V。,和Krasnodembskaya, A. D. (2017). Analysis of mitochondrial transfer in direct Co-cultures of human monocyte-derived macrophages (MDM) and mesenchymal stem cells (MSC).生物Protoc。7 (9),e2255。doi: 10.21769 / BioProtoc.2255
Jacome-Galarza, c, E。我Percin, g。穆勒,j . T。、质量、E。,Lazarov, T., Eitler, J., et al. (2019). Developmental origin, functional maintenance and genetic rescue of osteoclasts.自然568 (7753),541 - 545。doi: 10.1038 / s41586 - 019 - 1105 - 7
霁,X。,Yuan, X., Ma, L., Bi, B., Zhu, H., Lei, Z., et al. (2020). Mesenchymal stem cell-loaded thermosensitive hydroxypropyl chitin hydrogel combined with a three-dimensional-printed poly(ε-caprolactone)/nano-hydroxyapatite scaffold to repair bone defects via osteogenesis, angiogenesis and immunomodulation.开展10 (2),725 - 740。doi: 10.7150 / thno.39167
金,L。,Deng, Z., Zhang, J., Yang, C., Liu, J., Han, W., et al. (2019). Mesenchymal stem cells promote type 2 macrophage polarization to ameliorate the myocardial injury caused by diabetic cardiomyopathy.j . Transl。地中海。17 (1),251。doi: 10.1186 / s12967 - 019 - 1999 - 8
居,Y。,Hu, Y., Yang, P., Xie, X., and Fang, B. (2023). Extracellular vesicle-loaded hydrogels for tissue repair and regeneration.母亲今天生物18日,100522年。doi: 10.1016 / j.mtbio.2022.100522
Kadle, r . L。,Abdou, S. A., Villarreal-Ponce, A. P., Soares, M. A., Sultan, D. L., David, J. A., et al. (2018). Microenvironmental cues enhance mesenchymal stem cell-mediated immunomodulation and regulatory T-cell expansion.《公共科学图书馆•综合》13 (3),e0193178。doi: 10.1371 / journal.pone.0193178
Kanczler, j . M。,Ginty, p . J。,白色,L。,Clarke, N. M., Howdle, S. M., Shakesheff, K. M., et al. (2010). The effect of the delivery of vascular endothelial growth factor and bone morphogenic protein-2 to osteoprogenitor cell populations on bone formation.生物材料31 (6),1242 - 1250。doi: 10.1016 / j.biomaterials.2009.10.059
康,M。,Huang, C. C., Lu, Y., Shirazi, S., Gajendrareddy, P., Ravindran, S., et al. (2020). Bone regeneration is mediated by macrophage extracellular vesicles.骨141年,115627年。doi: 10.1016 / j.bone.2020.115627
片瞳,T。,和Watabe, T. (2016). Bone morphogenetic proteins.冷泉哈布。教谕。医学杂志。8 (6),a021899。doi: 10.1101 / cshperspect.a021899
代码量,M。,和Kubiak, J. Z. (2022). Monocyte and macrophage function diversity.Int。j .摩尔。科学。23日(20),12404年。doi: 10.3390 / ijms232012404
香港,L。,王,Y。,Smith, W., and Hao, D. (2019). Macrophages in bone homeostasis.咕咕叫。干细胞研究》。14 (6),474 - 481。doi: 10.2174 / 1574888 x14666190214163815
Kuppa, S。金,h·K。,Kang, J. Y., Lee, S. C., and Seon, J. K. (2022). Role of mesenchymal stem cells and their paracrine mediators in macrophage polarization: An approach to reduce inflammation in osteoarthritis.Int。j .摩尔。科学。23日(21日),13016年。doi: 10.3390 / ijms232113016
莱西,d . L。蒂姆斯E。,Tan, H. L., Kelley, M. J., Dunstan, C. R., Burgess, T., et al. (1998). Osteoprotegerin ligand is a cytokine that regulates osteoclast differentiation and activation.细胞93 (2),165 - 176。doi: 10.1016 / s0092 - 8674 (00) 81569 - x
赖,G。,Zhao, R., Zhuang, W., Hou, Z., Yang, Z., He, P., et al. (2022). BMSC-derived exosomal miR-27a-3p and miR-196b-5p regulate bone remodeling in ovariectomized rats.PeerJ10,e13744。doi: 10.7717 / peerj.13744
李,d。,Yi, T. G., Lee, H. J., Kim, S. N., Park, S., Jeon, M. S., et al. (2014). Mesenchymal stem cells infected with Mycoplasma arginini secrete complement C3 to regulate immunoglobulin production in B lymphocytes.细胞死亡说。5 (4),e1192。doi: 10.1038 / cddis.2014.147
Lee m . N。,Song, J. H., Oh, S. H., Tham, N. T., Kim, J. W., Yang, J. W., et al. (2020). The primary cilium directs osteopontin-induced migration of mesenchymal stem cells by regulating CD44 signaling and Cdc42 activation.干细胞Res。45、101799。doi: 10.1016 / j.scr.2020.101799
李,问。,Xu, R., Lei, K., and Yuan, Q. (2022). Insights into skeletal stem cells.骨Res。10 (1),61。doi: 10.1038 / s41413 - 022 - 00235 - 8
李X。,王,M。,Jing, X., Guo, W., Hao, C., Zhang, Y., et al. (2018). Bone marrow- and adipose tissue-derived mesenchymal stem cells: Characterization, differentiation, and applications in cartilage tissue engineering.暴击。启Eukaryot。基因Expr。28 (4),285 - 310。doi: 10.1615 / CritRevEukaryotGeneExpr.2018023572
李,Y。,Zhang, D., Xu, L., Dong, L., Zheng, J., Lin, Y., et al. (2019). Cell-cell contact with proinflammatory macrophages enhances the immunotherapeutic effect of mesenchymal stem cells in two abortion models.细胞Immunol摩尔。16 (12),908 - 920。doi: 10.1038 / s41423 - 019 - 0204 - 6
李,Y。,张,J。,Wang, C., Jiang, Z., Lai, K., Wang, Y., et al. (2023). Porous composite hydrogels with improved MSC survival for robust epithelial sealing around implants and M2 macrophage polarization.Acta Biomater。157年,108 - 123。doi: 10.1016 / j.actbio.2022.11.029
李,Y Y。,Choy, T. H., Ho, F. C., and Chan, P. B. (2015). Scaffold composition affects cytoskeleton organization, cell-matrix interaction and the cellular fate of human mesenchymal stem cells upon chondrogenic differentiation.生物材料52岁,208 - 220。doi: 10.1016 / j.biomaterials.2015.02.037
李,Z。,王,Y。李,S。,和李,Y。(2021). Exosomes derived from M2 macrophages facilitate osteogenesis and reduce adipogenesis of BMSCs.前面。性。(洛桑)12日,680328年。doi: 10.3389 / fendo.2021.680328
梁,B。,Wang, H., Wu, D., and Wang, Z. (2021). Macrophage M1/M2 polarization dynamically adapts to changes in microenvironment and modulates alveolar bone remodeling after dental implantation.j . Leukoc。医学杂志。110 (3),433 - 447。doi: 10.1002 / jlb.1ma0121 - 001 r
林,H。,Sohn, J., Shen, H., Langhans, M. T., and Tuan, R. S. (2019). Bone marrow mesenchymal stem cells: Aging and tissue engineering applications to enhance bone healing.生物材料203年,96 - 110。doi: 10.1016 / j.biomaterials.2018.06.026
林,T。,Pajarinen, J。,Nabeshima, A., Lu, L., Nathan, K., Jamsen, E., et al. (2017). Preconditioning of murine mesenchymal stem cells synergistically enhanced immunomodulation and osteogenesis.干细胞研究》。8 (1),277。doi: 10.1186 / s13287 - 017 - 0730 - z
刘,F。,Qiu, H., Xue, M., Zhang, S., Zhang, X., Xu, J., et al. (2019). MSC-secreted TGF-beta regulates lipopolysaccharide-stimulated macrophage M2-like polarization via the Akt/FoxO1 pathway.干细胞研究》。10 (1),345。doi: 10.1186 / s13287 - 019 - 1447 - y
刘,J。,Chen, B., Bao, J., Zhang, Y., Lei, L., and Yan, F. (2019). Macrophage polarization in periodontal ligament stem cells enhanced periodontal regeneration.干细胞研究》。10 (1),320。doi: 10.1186 / s13287 - 019 - 1409 - 4
刘,M。,张,P。,和Lyu, X. (2020). Research progress of metabolism reprogramming in regulating macrophage polarization.中华魏钟Bing霁九易雪32 (6),765 - 768。doi: 10.3760 / cma.j.cn121430 - 20200211 - 00177
刘,y . C。,Zou, X. B., Chai, Y. F., and Yao, Y. M. (2014). Macrophage polarization in inflammatory diseases.Int。生物。科学。10 (5),520 - 529。doi: 10.7150 / ijbs.8879
Loffler, J。,Sass, F. A., Filter, S., Rose, A., Ellinghaus, A., Duda, G. N., et al. (2019). Compromised bone healing in aged rats is associated with impaired M2 macrophage function.前面。Immunol。10日,2443年。doi: 10.3389 / fimmu.2019.02443
合作意向书,F。,Córdova, L. A., Pajarinen, J., Lin, T., Yao, Z., and Goodman, S. B. (2016). Inflammation, fracture and bone repair.骨86年,119 - 130。doi: 10.1016 / j.bone.2016.02.020
陆,D。,Xu, Y., Liu, Q., and Zhang, Q. (2021). Mesenchymal stem cell-macrophage crosstalk and maintenance of inflammatory microenvironment homeostasis.前面。细胞Dev。杂志。9日,681171年。doi: 10.3389 / fcell.2021.681171
陆,g D。,Cheng, P., Liu, T., and Wang, Z. (2020). BMSC-derived exosomal miR-29a promotes angiogenesis and osteogenesis.前面。细胞Dev。杂志。8,608521。doi: 10.3389 / fcell.2020.608521
陆,l . Y。合作意向书,F。,内森,K。林,T。H., Pajarinen, J., Gibon, E., et al. (2017). Pro-inflammatory M1 macrophages promote Osteogenesis by mesenchymal stem cells via the COX-2-prostaglandin E2 pathway.j . .。Res。35 (11),2378 - 2385。doi: 10.1002 / jor.23553
Maldonado-Lasuncion,我。奥尼尔,N。Umland, O。,Verhaagen, J., and Oudega, M. (2021). Macrophage-derived inflammation induces a transcriptome makeover in mesenchymal stromal cells enhancing their potential for tissue repair.Int。j .摩尔。科学。22 (2),781。doi: 10.3390 / ijms22020781
Mallis, P。,Michalopoulos, E., Chatzistamatiou, T., and Stavropoulos-Giokas, C. (2020). Mesenchymal stromal cells as potential immunomodulatory players in severe acute respiratory distress syndrome induced by SARS-CoV-2 infection.世界j .干细胞12 (8),731 - 751。doi: 10.4252 / wjsc.v12.i8.731
毛,D。,Pan, X., Rui, Y., and Li, F. (2020). Matrine attenuates heterotopic ossification by suppressing TGF-beta induced mesenchymal stromal cell migration and osteogenic differentiation.生物医学。Pharmacother。127年,110152年。doi: 10.1016 / j.biopha.2020.110152
毛,F。,Kang, J. J., Cai, X., Ding, N. F., Wu, Y. B., Yan, Y. M., et al. (2017). Crosstalk between mesenchymal stem cells and macrophages in inflammatory bowel disease and associated colorectal cancer.一栏。肿瘤防治杂志。Pozn。21 (2)91 - 97。doi: 10.5114 / wo.2017.68616
Maruyama, M。Rhee C。,Utsunomiya, T., Zhang, N., Ueno, M., Yao, Z., et al. (2020). Modulation of the inflammatory response and bone healing.前面。性。11日,386年。doi: 10.3389 / fendo.2020.00386
米克,P。,和Fischer, C. (2022). Delayed fracture healing.Semin。Musculoskelet。Radiol。26 (3),329 - 337。doi: 10.1055 / s - 0041 - 1740380
米尔斯,洛杉矶。,Aitken, S. A., and Simpson, A. H. R. W. (2017). The risk of non-union per fracture: Current myths and revised figures from a population of over 4 million adults.Acta .。88 (4),434 - 439。doi: 10.1080 / 17453674.2017.1321351
穆罕默德,s F。徐,L。,Ghosh, J., Childress, P. J., Abeysekera, I., Himes, E. R., et al. (2017). Osteomacs interact with megakaryocytes and osteoblasts to regulate murine hematopoietic stem cell function.血供订购。1 (26),2520 - 2528。doi: 10.1182 / bloodadvances.2017011304
默罕默德,美国。,Abd Elsattar, M., Abd-Allah, S. H., Habashy, O. Y., Abdelghany, E. M. A., Hussein, S., et al. (2021). Effect of bone-marrow-derived mesenchymal stem cells on the healing of bone fractures.细胞因子Res j .干扰素。41 (9),336 - 346。doi: 10.1089 / jir.2021.0093
莫里亚蒂,t·F。,Metsemakers, W-J., Morgenstern, M., Hofstee, M. I., Vallejo Diaz, A., Cassat, J. E., et al. (2022). Fracture-related infection.Nat。启说,拘谨的。8 (1),67。doi: 10.1038 / s41572 - 022 - 00396 - 0
莫瑟·d·M。,和Edwards, J. P. (2008). Exploring the full spectrum of macrophage activation.启Immunol Nat。8 (12),958 - 969。doi: 10.1038 / nri2448
穆尼奥斯,J。,Akhavan, N. S., Mullins, A. P., and Arjmandi, B. H. (2020). Macrophage polarization and osteoporosis: A review.营养物质12 (10),2999。doi: 10.3390 / nu12102999
内森,K。陆,L。,林,T。,Pajarinen, J。Jamsen E。,Huang, J. F., et al. (2019). Precise immunomodulation of the M1 to M2 macrophage transition enhances mesenchymal stem cell osteogenesis and differs by sex.骨Jt。Res。8 (10),481 - 488。doi: 10.1302/20463758.810
纽曼,H。,Shih, Y. V., and Varghese, S. (2021). Resolution of inflammation in bone regeneration: From understandings to therapeutic applications.生物材料277年,121114年。doi: 10.1016 / j.biomaterials.2021.121114
尼奇,F。穆勒,C。,Lukomska, B., Jolkkonen, J., Deten, A., and Boltze, J. (2017). Concise review: MSC adhesion cascade-insights into homing and transendothelial migration.干细胞35 (6),1446 - 1460。doi: 10.1002 / stem.2614
脑袋,s P。,和Kopf, M. (2021). Tissue-resident macrophages: Guardians of organ homeostasis.Immunol趋势。42 (6),495 - 507。doi: 10.1016 / j.it.2021.04.007
诺,j . T。,Rendon, B. E., Geller, A. E., Conroy, L. R., Morrissey, S. M., Young, L. E. A., et al. (2021). Lactate supports a metabolic-epigenetic link in macrophage polarization.科学。睡觉。7 (46),eabi8602。doi: 10.1126 / sciadv.abi8602
诺罗尼亚,n . C。Mizukami,。,Caliari-Oliveira, C., Cominal, J. G., Rocha, J. L. M., Covas, D. T., et al. (2019). Priming approaches to improve the efficacy of mesenchymal stromal cell-based therapies.干细胞研究》。10 (1),131。doi: 10.1186 / s13287 - 019 - 1224 - y
Pajarinen, J。林,T。,Gibon E。,Kohno, Y., Maruyama, M., Nathan, K., et al. (2019). Mesenchymal stem cell-macrophage crosstalk and bone healing.生物材料196年,80 - 89。doi: 10.1016 / j.biomaterials.2017.12.025
菲利普·D。Suhr, L。,Wahlers, T., Choi, Y. H., and Paunel-Gorgulu, A. (2018). Preconditioning of bone marrow-derived mesenchymal stem cells highly strengthens their potential to promote IL-6-dependent M2b polarization.干细胞研究》。9 (1),286。doi: 10.1186 / s13287 - 018 - 1039 - 2
气,Y。,Zhu, T., Zhang, T., Wang, X., Li, W., Chen, D., et al. (2021). M1 macrophage-derived exosomes transfer miR-222 to induce bone marrow mesenchymal stem cell apoptosis.实验室。Investig。101 (10)1318 - 1326。doi: 10.1038 / s41374 - 021 - 00622 - 5
秦,Y。,Wang, L., Gao, Z., Chen, G., and Zhang, C. (2016). Bone marrow stromal/stem cell-derived extracellular vesicles regulate osteoblast activity and differentiation在体外和促进骨再生在活的有机体内。科学。代表。6、21961。doi: 10.1038 / srep21961
秋,P。,Li, M., Chen, K., Fang, B., Chen, P., Tang, Z., et al. (2020). Periosteal matrix-derived hydrogel promotes bone repair through an early immune regulation coupled with enhanced angio- and osteogenesis.生物材料227年,119552年。doi: 10.1016 / j.biomaterials.2019.119552
Rattigan Y。许,j . M。,Mishra, P. J., Glod, J., and Banerjee, D. (2010). Interleukin 6 mediated recruitment of mesenchymal stem cells to the hypoxic tumor milieu.Exp。细胞Res。316 (20)3417 - 3424。doi: 10.1016 / j.yexcr.2010.07.002
Regmi, S。,Raut, P. K., Pathak, S., Shrestha, P., Park, P. H., and Jeong, J. H. (2021). Enhanced viability and function of mesenchymal stromal cell spheroids is mediated via autophagy induction.自噬17 (10),2991 - 3010。doi: 10.1080 / 15548627.2020.1850608
Sacchetti B。Funari,。Remoli C。,Giannicola, G., Kogler, G., Liedtke, S., et al. (2016). No identical "mesenchymal stem cells" at different times and sites: Human committed progenitors of distinct origin and differentiation potential are incorporated as adventitial cells in microvessels.干细胞代表。6 (6),897 - 913。doi: 10.1016 / j.stemcr.2016.05.011
Sarsenova, M。金,Y。,Raziyeva, K., Kazybay, B., Ogay, V., and Saparov, A. (2022). Recent advances to enhance the immunomodulatory potential of mesenchymal stem cells.前面。Immunol。13日,1010399。doi: 10.3389 / fimmu.2022.1010399
行事,C。,Bucher, C. H., Tsitsilonis, S., Schell, H., Duda, G. N., and Schmidt-Bleek, K. (2018). Clinical and research approaches to treat non-union fracture.咕咕叫。Osteoporos。代表。16 (2),155 - 168。doi: 10.1007 / s11914 - 018 - 0432 - 1
行事,C。,Fischer, H., Bucher, C. H., Rendenbach, C., Duda, G. N., and Schmidt-Bleek, K. (2021). The multifaceted roles of macrophages in bone regeneration: A story of polarization, activation and time.Acta Biomater。133年,46-57。doi: 10.1016 / j.actbio.2021.04.052
夏皮罗,j . A。,Stillwagon, M. R., Tornetta, P., Seaver, T. M., Gage, M., O'Donnell, J., et al. (2022). Serology and comorbidities in patients with fracture nonunion: A multicenter evaluation of 640 patients.j。学会.。杂志。30 (18),e1179-e1187。doi: 10.5435 / jaaos - d - 21 - 00366
施,M。,Wang, C., Wang, Y., Tang, C., Miron, R. J., and Zhang, Y. (2018). Deproteinized bovine bone matrix induces osteoblast differentiation via macrophage polarization.j .生物医学。母亲》一106 (5),1236 - 1246。doi: 10.1002 / jbm.a.36321
黑,b P。,Pettit, A. R., and McCauley, L. K. (2015). Macrophages: Their emerging roles in bone.j .骨最低Res。30 (12),2140 - 2149。doi: 10.1002 / jbmr.2735
辛格。,Mehdi, A. A., Srivastava, R. N., and Verma, N. S. (2012). Immunoregulation of bone remodelling.Int。j .暴击。Illn。Inj。科学。2 (2),75 - 81。doi: 10.4103 / 2229 - 5151.97271
Siniscalco D。佐丹奴,C。,Galderisi, U., Luongo, L., de Novellis, V., Rossi, F., et al. (2011). Long-lasting effects of human mesenchymal stem cell systemic administration on pain-like behaviors, cellular, and biomolecular modifications in neuropathic mice.前面。中国。>。5,79。doi: 10.3389 / fnint.2011.00079
歌,X。,Xue, Y., Fan, S., Hao, J., and Deng, R. (2022). Lipopolysaccharide-activated macrophages regulate the osteogenic differentiation of bone marrow mesenchymal stem cells through exosomes.PeerJ10,e13442。doi: 10.7717 / peerj.13442
史,k . L。、Nassiri年代。,Witherel, C. E., Anfang, R. R., Ng, J., Nakazawa, K. R., et al. (2015). Sequential delivery of immunomodulatory cytokines to facilitate the M1-to-M2 transition of macrophages and enhance vascularization of bone scaffolds.生物材料37岁,194 - 207。doi: 10.1016 / j.biomaterials.2014.10.017
曾经,R。,Kelly, D. J., and O'Brien, F. J. (2021). Substrate stiffness modulates the crosstalk between mesenchymal stem cells and macrophages.j . >。Eng。143 (3),031001。doi: 10.1115/1.4048809
土屋Sunarso,,,,。福田康夫N。Toita, R。鹤,K。,和Ishikawa, K. (2018). Effect of micro-roughening of poly(ether ether ketone) on bone marrow derived stem cell and macrophage responses, and osseointegration.j . Biomater。科学。变异较大。艾德。29 (12),1375 - 1388。doi: 10.1080 / 09205063.2018.1461448
Suzdaltseva Y。Goryunov, K。Silina E。,Manturova, N., Stupin, V., and Kiselev, S. L. (2022). Equilibrium among inflammatory factors determines human MSC-mediated immunosuppressive effect.细胞11(7),1210年。doi: 10.3390 / cells11071210
竹内,S。,Tsuchiya, A., Iwasawa, T., Nojiri, S., Watanabe, T., Ogawa, M., et al. (2021). Small extracellular vesicles derived from interferon-gamma pre-conditioned mesenchymal stromal cells effectively treat liver fibrosis.NPJ回复。地中海。6 (1),19。doi: 10.1038 / s41536 - 021 - 00132 - 4
Takizawa, N。大久保,N。龟,M。,Chosa, N., Mikami, T., Suzuki, K., et al. (2017). Bone marrow-derived mesenchymal stem cells propagate immunosuppressive/anti-inflammatory macrophages in cell-to-cell contact-independent and -dependent manners under hypoxic culture.Exp。细胞Res。358 (2),411 - 420。doi: 10.1016 / j.yexcr.2017.07.014
Tsukasaki, M。,和Takayanagi, H. (2019). Osteoimmunology: Evolving concepts in bone–immune interactions in health and disease.启Immunol Nat。19 (10),626 - 642。doi: 10.1038 / s41577 - 019 - 0178 - 8
Turturici G。,Tinnirello, R., Sconzo, G., and Geraci, F. (2014). Extracellular membrane vesicles as a mechanism of cell-to-cell communication: Advantages and disadvantages.点。j .杂志。细胞杂志。306 (7),C621-C633。doi: 10.1152 / ajpcell.00228.2013
Udagawa, N。,Takahashi, N., Akatsu, T., Tanaka, H., Sasaki, T., Nishihara, T., et al. (1990). Origin of osteoclasts: Mature monocytes and macrophages are capable of differentiating into osteoclasts under a suitable microenvironment prepared by bone marrow-derived stromal cells.Proc。国家的。学会科学。美国的一个。87 (18),7260 - 7264。doi: 10.1073 / pnas.87.18.7260
水手,G。,Bensiamar, F., Maestro-Paramio, L., Garcia-Rey, E., Vilaboa, N., and Saldana, L. (2020). Influence of inflammatory conditions provided by macrophages on osteogenic ability of mesenchymal stem cells.干细胞研究》。11 (1),57。doi: 10.1186 / s13287 - 020 - 1578 - 1
Vasandan, a, B。、Jahnavi年代。,Shashank, C., Prasad, P., Kumar, A., and Prasanna, S. J. (2016). Human Mesenchymal stem cells program macrophage plasticity by altering their metabolic status via a PGE(2)-dependent mechanism.科学。代表。6、38308。doi: 10.1038 / srep38308
Vergadi E。,Ieronymaki, E., Lyroni, K., Vaporidi, K., and Tsatsanis, C. (2017). Akt signaling pathway in macrophage activation and M1/M2 polarization.j . Immunol。198 (3),1006 - 1014。doi: 10.4049 / jimmunol.1601515
第六,L。,Baht, G. S., Whetstone, H., Ng, A., Wei, Q., Poon, R., et al. (2015). Macrophages promote osteoblastic differentiation已:在骨折修复和骨内稳态的影响。j .骨最低Res。30 (6),1090 - 1102。doi: 10.1002 / jbmr.2422
沃尔什,m . C。金,N。,Kadono, Y., Rho, J., Lee, S. Y., Lorenzo, J., et al. (2006). Osteoimmunology: Interplay between the immune system and bone metabolism.为基础。启Immunol。24 (1),33 - 63。doi: 10.1146 / annurev.immunol.24.021605.090646
王,M。,Chen, F., Wang, J., Chen, X., Liang, J., Yang, X., et al. (2018). Calcium phosphate altered the cytokine secretion of macrophages and influenced the homing of mesenchymal stem cells.j .化学母校呢。B6 (29),4765 - 4774。doi: 10.1039 / c8tb01201f
王,N。,Liu, X., Tang, Z., Wei, X., Dong, H., Liu, Y., et al. (2022). Increased BMSC exosomal miR-140-3p alleviates bone degradation and promotes bone restoration by targeting Plxnb1 in diabetic rats.j .纳米生物20 (1),97。doi: 10.1186 / s12951 - 022 - 01267 - 2
王,Y。,Wang, J., Gao, R., Liu, X., Feng, Z., Zhang, C., et al. (2022). Biomimetic glycopeptide hydrogel coated PCL/nHA scaffold for enhanced cranial bone regeneration via macrophage M2 polarization-induced osteo-immunomodulation.生物材料285年,121538年。doi: 10.1016 / j.biomaterials.2022.121538
王,Y-H。,Zhao, C-Z., Wang, R-Y., Du, Q-X., Liu, J-Y., and Pan, J. (2022). The crosstalk between macrophages and bone marrow mesenchymal stem cells in bone healing.干细胞研究》。13 (1),511。doi: 10.1186 / s13287 - 022 - 03199 - y
Wasnik, S。,Rundle, C. H., Baylink, D. J., Yazdi, M. S., Carreon, E. E., Xu, Y., et al. (2018). 1,25-Dihydroxyvitamin D suppresses M1 macrophages and promotes M2 differentiation at bone injury sites.江森自控的洞察力3 (17),e98773。doi: 10.1172 / jci.insight.98773
渡边,Y。福田,T。,Hayashi, C., Nakao, Y., Toyoda, M., Kawakami, K., et al. (2022). Extracellular vesicles derived from GMSCs stimulated with TNF-α and IFN-α promote M2 macrophage polarization via enhanced CD73 and CD5L expression.科学。代表。12 (1),13344。doi: 10.1038 / s41598 - 022 - 17692 - 0
Wildemann B。,Ignatius, A., Leung, F., Taitsman, L. A., Smith, R. M., Pesántez, R., et al. (2021). Non-union bone fractures.Nat。启说,拘谨的。7 (1),57。doi: 10.1038 / s41572 - 021 - 00289 - 8
温克勒,G。模拟人生:一个。,Pettit, A. R., Barbier, V., Nowlan, B., Helwani, F., et al. (2010). Bone marrow macrophages maintain hematopoietic stem cell (HSC) niches and their depletion mobilizes HSCs.血116 (23),4815 - 4828。doi: 10.1182 /血液- 2009 - 11 - 253534
吴,a - m。,Bisignano, C., James, S. L., Abady, G. G., Abedi, A., Abu-Gharbieh, E., et al. (2021). Global, regional, and national burden of bone fractures in 204 countries and territories, 1990–2019: A systematic analysis from the global burden of disease study 2019.柳叶刀Longev健康。2 (9),e580-e592。doi: 10.1016 / s2666 - 7568 (21) 00172 - 0
吴,S。,Ma, J., Liu, J., Liu, C., Ni, S., Dai, T., et al. (2022). Immunomodulation of telmisartan-loaded PCL/PVP scaffolds on macrophages promotes endogenous bone regeneration.ACS达成。板牙接口14 (14),15942 - 15955。doi: 10.1021 / acsami.1c24748
吴,Y。,Yang, Z., Law, J. B., He, A. Y., Abbas, A. A., Denslin, V., et al. (2017). The combined effect of substrate stiffness and surface topography on chondrogenic differentiation of mesenchymal stem cells.组织中。部分23 (1 - 2),43-54。doi: 10.1089 / ten.TEA.2016.0123
夏,Y。,他,x T。,Xu, X. Y., Tian, B. M., An, Y., and Chen, F. M. (2020). Exosomes derived from M0, M1 and M2 macrophages exert distinct influences on the proliferation and differentiation of mesenchymal stem cells.PeerJ8,e8970。doi: 10.7717 / peerj.8970
肖,M。,Bian, Q., Lao, Y., Yi, J., Sun, X., Sun, X., et al. (2022). SENP3 loss promotes M2 macrophage polarization and breast cancer progression.摩尔。杂志。16 (4),1026 - 1044。doi: 10.1002 / 1878 - 0261.12967
肖,Q。,Wang, S. K., Tian, H., Xin, L., Zou, Z. G., Hu, Y. L., et al. (2012). TNF-alpha increases bone marrow mesenchymal stem cell migration to ischemic tissues.细胞生物化学。Biophys。62 (3),409 - 414。doi: 10.1007 / s12013 - 011 - 9317 - y
谢,Y。,Hu, C., Feng, Y., Li, D., Ai, T., Huang, Y., et al. (2020). Osteoimmunomodulatory effects of biomaterial modification strategies on macrophage polarization and bone regeneration.回复。Biomater。7 (3),233 - 245。doi: 10.1093 / rb / rbaa006
兴,J。,Hou, T., Jin, H., Luo, F., Change, Z., Li, Z., et al. (2014). Inflammatory microenvironment changes the secretory profile of mesenchymal stem cells to recruit mesenchymal stem cells.细胞杂志。物化学。33 (4),905 - 919。doi: 10.1159 / 000358663
熊,Y。,Chen, L., Yan, C., Zhou, W., Yu, T., Sun, Y., et al. (2020). M2 Macrophagy-derived exosomal miRNA-5106 induces bone mesenchymal stem cells towards osteoblastic fate by targeting salt-inducible kinase 2 and 3.j .纳米生物18 (1),66。doi: 10.1186 / s12951 - 020 - 00622 - 5
徐,H。,和Xu, B. (2021). BMSC-derived exosomes ameliorate osteoarthritis by inhibiting pyroptosis of cartilage via delivering miR-326 targeting HDAC3 and STAT1//NF-κB p65软骨细胞。Mediat。Inflamm。2021年,9972805。doi: 10.1155 / 2021/9972805
姚明,M。,Chen, Z., He, X., Long, J., Xia, X., Li, Z., et al. (2022). Cross talk between glucose metabolism and immunosuppression in IFN-gamma-primed mesenchymal stem cells.生命科学。联盟5 (12),e202201493。doi: 10.26508 / lsa.202201493
姚明,Y。,Cai, X., Ren, F., Ye, Y., Wang, F., Zheng, C., et al. (2021). The macrophage-osteoclast Axis in osteoimmunity and osteo-related diseases.前面。Immunol。12日,664871年。doi: 10.3389 / fimmu.2021.664871
吉田,H。,Hayashi, S. I., Kunisada, T., Ogawa, M., Nishikawa, S., Okamura, H., et al. (1990). The murine mutation osteopetrosis is in the coding region of the macrophage colony stimulating factor gene.自然345 (6274),442 - 444。doi: 10.1038 / 345442 a0
张,C。,Bao, L. R., Yang, Y. T., Wang, Z., and Li, Y. (2022). Role of M2 macrophage exosomes in osteogenic differentiation of mouse bone marrow mesenchymal stem cells under high-glucose and high-insulin.四川达雪雪宝易雪禁令。53 (1),63 - 70。doi: 10.12182 / 20220160207
张,H。李,X。李,J。,Zhong, L., Chen, X., and Chen, S. (2021). SDF-1 mediates mesenchymal stem cell recruitment and migration via the SDF-1/CXCR4 axis in bone defect.j .骨分钟。金属底座。39 (2),126 - 138。doi: 10.1007 / s00774 - 020 - 01122 - 0
张,J。,和Chen, J. (2017). Bone tissue regeneration - application of mesenchymal stem cells and cellular and molecular mechanisms.咕咕叫。干细胞研究》。12 (5),357 - 364。doi: 10.2174 / 1574888 x11666160921121555
张,L。,Jiao, G., Ren, S., Zhang, X., Li, C., Wu, W., et al. (2020). Exosomes from bone marrow mesenchymal stem cells enhance fracture healing through the promotion of osteogenesis and angiogenesis in a rat model of nonunion.干细胞研究》。11(1),38岁。doi: 10.1186 / s13287 - 020 - 1562 - 9
张,P。,Dong, J., Fan, X., Yong, J., Yang, M., Liu, Y., et al. (2023). Characterization of mesenchymal stem cells in human fetal bone marrow by single-cell transcriptomic and functional analysis.钙信号。其他目标。8 (1),126。doi: 10.1038 / s41392 - 023 - 01338 - 2
张,Y。,Bose, T., Unger, R. E., Jansen, J. A., Kirkpatrick, C. J., and van den Beucken, J. (2017). Macrophage type modulates osteogenic differentiation of adipose tissue MSCs.细胞组织Res。369 (2),273 - 286。doi: 10.1007 / s00441 - 017 - 2598 - 8
赵,Q。,Liu, X., Yu, C., and Xiao, Y. (2022). Macrophages and bone marrow-derived mesenchymal stem cells work in concert to promote fracture healing: A brief review.DNA细胞生物。41 (3),276 - 284。doi: 10.1089 / dna.2021.0869
周,W。,Lin, J., Zhao, K., Jin, K., He, Q., Hu, Y., et al. (2019). Single-cell profiles and clinically useful properties of human mesenchymal stem cells of adipose and bone marrow origin.点。j .体育地中海。47 (7),1722 - 1733。doi: 10.1177 / 0363546519848678
周,X。,Cao, H., Guo, J., Yuan, Y., and Ni, G. (2022). Effects of BMSC-derived EVs on bone metabolism.制药学14(5),1012年。doi: 10.3390 / pharmaceutics14051012
关键词:骨愈合,bmsc、巨噬细胞、炎症、组织再生
引用:苏扇年代,太阳X, C,雪Y,邓歌X和R (2023) Macrophages-bone骨髓间充质干细胞在骨愈合相声。前面。细胞Dev。杂志。11:1193765。doi: 10.3389 / fcell.2023.1193765
收到:2023年3月25日;接受:2023年6月14日;
发表:2023年6月23日。
编辑:
孟赵、中山大学、中国版权©2023粉丝,太阳,苏,雪歌和邓。这是一个开放分布式根据文章知识共享归属许可(CC)。使用、分发或复制在其他论坛是允许的,提供了原始作者(年代)和著作权人(s)认为,最初发表在这个期刊引用,按照公认的学术实践。没有使用、分发或复制是不符合这些条件的允许。
*通信:润之邓,doctord@163.com