评论文章

前面。细胞Dev。杂志。,19 January 2023
秒,细胞死亡和生存
卷11 - 2023 | https://doi.org/10.3389/fcell.2023.1110225

转录因子在细胞凋亡中的作用

Yuqiong高^__, www.雷竞技rebatfrontiersin.org

雅特娇^__,

孝义锣,

杰,

回族肖*和

钱郑*

教育部重点实验室的药用植物资源,天然药物化学,资源开发国家工程实验室的濒临灭绝的天然药在中国的西北,生命科学学院,陕西师范大学,西安,中国

人体每天生成10 - 100细胞,和相同数量的细胞死亡来维持体内平衡。基因控制,自动命令凋亡细胞死亡的主要收益。细胞凋亡是一种重要的多细胞生物的细胞程序性死亡方式,及时有效的消除凋亡细胞的生长和发育起着关键作用生物和体内平衡的维护。凋亡细胞的间隙期间,转录因子结合特定目标启动子和作为催化剂或阻遏蛋白调节多种基因的表达,转录因子如何调节细胞凋亡是一个重要的和鲜为人知的正常发展。本文总结了转录因子的调节机制在凋亡细胞的清除。

1介绍

在多细胞生物中,数以亿计的细胞死亡,是命里注定的清除的正常发展和过度或有害的细胞进行程序进展由一系列基因激活和管理(福克斯和斯特勒,2011年)。程序性细胞死亡(PCD)是一种高度的进化过程,其中包括在胚胎发育,维持体内平衡和免疫系统的开发(雅各布森et al ., 1997)。目前,细胞凋亡是一个典型的类型的纤毛运动,它是由多种分子机制和结果在组织重构或杀死病原体(户田拓夫et al ., 2015)。本文总结了转录控制细胞凋亡的潜在机制或凋亡细胞间隙。

2细胞凋亡

细胞凋亡是一种重要的细胞生物过程在动物的发展,这被认为是essensial器官发生和维持日常组织内稳态。一旦启动细胞凋亡程序,从ACs迅速招募和释放的信号被捕获的专业吞噬细胞或邻近细胞,最终促进吞没,消除细胞尸体(艾略特和Ravichandran, 2016)。一般来说,细胞凋亡的发生涉及到三个主要步骤:激活凋亡信号转导、凋亡的启动程序,最后ACs的间隙。细胞凋亡发生一系列的生化和形态特征变化,如膜收缩,DNA拆卸,生产被吞噬细胞凋亡的身体和吞没。早期凋亡细胞表面标记的明显表达式启动迁移和认可,触发及时和高效的吞噬作用以避免损坏邻近组织。

最初的研究细胞凋亡的分子机制是开始的准确描述在个体发育的细胞谱系秀丽隐杆线虫,有1090体细胞产生并通过细胞凋亡过程131细胞死亡。观察突变体影响131体细胞死亡蠕虫发展发现一系列的特定基因控制细胞凋亡的过程,这是证明存在,扮演了一个重要的角色在哺乳动物(类似的方式Sulston霍维茨,1977年)。在细胞注定要死亡,EGL-1结合CED-9和直接抑制CED-9之间的交互和CED-4,导致易位的CED-4 perinucleus线粒体表面,从而促进CED-3的激活半胱天冬酶和细胞死亡(15)(Conradt共同霍维茨,1998年)。

以来,研究人员已经证明了细胞凋亡过程是复杂的进化从无脊椎动物到哺乳动物,主要由两个独立的和经典途径:死亡受体(DR)外在凋亡通路和mitochondria-triggered内源性通路(小王和苏,2018;谢et al ., 2018)。外在途径是由DRs的肿瘤坏死factor-α(TNF-α)受体超家族,它绑定到外源性配体通过细胞外cyteine-rich域,与胞质钙细胞凋亡信号域称为“死亡域”。一般来说,死亡领域至关重要的下游激活凋亡信号,具有高同源性在不同的DRs。当前研究博士,Fas形成tripo莱姆在细胞膜招募FADD适配器蛋白质和酶原半胱天冬酶8,产生一种蛋白质复杂的称为死亡诱导信号复杂(盘)启动一个凋亡级联(Guicciardi和戈尔,2009)。内在的细胞凋亡的信号通路,线粒体中起着关键作用,细胞色素c的释放是关键事件的bcl - 2家族,在这过程中改变了细胞膜的渗透性(Martinou Youle, 2011)。上面两个凋亡通路似乎完全不同的监管机制,但它们都是半胱天冬酶依赖,还劈理,通过放大半胱天冬酶激活启动细胞凋亡级联(爱尔摩,2007;Abdolmaleki et al ., 2018)。

3凋亡细胞间隙

ACs,经历程序性细胞死亡通常由“专业”eugulfed吞噬细胞或其他细胞及时、有效,避免炎症反应或维持体内平衡。失败在这个过程中会导致多余的ACs器官积累,最终导致炎症性自身免疫和神经退行性疾病的发展。因此,及时有效的清除凋亡细胞的多细胞生物的体内平衡是非常重要的生物(多兰et al ., 2020)。

之前被吞噬细胞,ACs发布或公开一些不同的信号分子,这可能反过来促进ACs的识别和消除。清算ACs巨噬细胞的过程一般可以分为四个过程:招聘、识别、吞噬和降解(王、杨,2016年)。通过生物模型的研究等C.elegans,黑腹果蝇,研究人员发现了ACs间隙通过吞噬细胞的分子机制。哺乳动物巨噬细胞不同,分为两个子组根据他们的功能和炎性细胞因子的水平(Roszer 2015)。M1巨噬细胞(经典激活巨噬细胞)是主要由脂多糖由细菌和细胞因子激活,促进杀死细菌或炎症(Rőszer 2015)。在ACs的间隙,巨噬细胞是受几个因素的影响(如IL4)和对M2极化状态。而M2激活参与凋亡细胞间隙,伤口愈合是提升和炎症抑制(劳伦斯和Natoli, 2011年)。

细胞凋亡也是一个无处不在的过程在上皮形态发生和体内平衡,和典型的机制来维持体内平衡包括顶端挤压凋亡细胞和吞噬细胞清除残留细胞碎片(Rosenblatt et al ., 2001;悲伤和Rabouille, 2014)。上皮细胞和成纤维细胞,作为两个典型的非专业巨噬细胞,能吸收有限范围的凋亡粒子和起到一定程度的间隙(1995年发布)。近年来,这样的间隙机制已经被观察到的上皮组织区域肺、胸腺、乳房(曹et al ., 2004;僧侣et al ., 2005;Juncadella et al ., 2013)。不像典型的专业的巨噬细胞,上皮细胞感知和处理他们的环境经常从肌动蛋白和钙粘蛋白的变化信号,而不是典型的转录因子:肌动蛋白调节因子Coronin 1 b促进整合的形成肌动蛋白网络通过粘附和钙粘蛋白在生物起源的招聘信息连接,帮助其实现最优收缩和循环能力(Lubkov Bar-Sagi, 2014;迈克尔et al ., 2016)。

3.1招聘

细胞凋亡的过程发生时,ACs会生成和发布一些招聘吞噬细胞趋化因子或其他信号。与此同时,在哺乳动物中,除了吸引某些吞噬细胞释放找到我,ACs也释放“遮挡”信号因素阻止中性粒细胞等炎症细胞的方法。乳铁蛋白、多功能糖蛋白是迄今为止唯一的蛋白质鉴定,作为“遮挡”的信号。“找我”signalincludes lysophosphatidylcholine (LPC) (到来et al ., 2003)和鞘氨醇1-phosphate (S1P)、核苷酸(包括ATP和UTP 16),和趋化因子CX3CL1 (fractalkine)等已经表明,H₂O₂可能作为一个“找我”信号果蝇胚胎,招聘所需的血液细胞的伤口区域(Moreira et al ., 2010)。在H₂O₂全身反应,受伤Src42A-Draper-Shark信号被发现的血球招聘(埃文斯et al ., 2015)。

3.2识别

细胞环境非常复杂,包括健康细胞,ACs,淋巴细胞和吞噬细胞。因此,识别ACs的吞噬细胞是非常重要的,这个过程主要取决于分子暴露在凋亡细胞表面如磷脂酰丝氨酸、细胞间adhesionmolecule 3 (ICAM3) (克里斯托夫et al ., 2013),Calreticulin (Gardai et al ., 2005),氧化低密度脂蛋白(Di和Maiseyeu, 2021年),糖基化的表面蛋白等。这些信号分子可以通常被视为“吃我”的信号,而区分ACs和健康细胞很容易被吞噬细胞。

最著名的和高度保守的“吃我”的信号是磷脂酰丝氨酸(PS),吞噬细胞直接或间接识别和结合这些信号通过自己的PS识别膜受体(PSR),从而促进识别和吞没在细胞凋亡和防止炎症。触发受体和先进的糖化终产物受体的大脑血管生成抑制剂1/3 (BAI1/3), T细胞免疫球蛋白粘蛋白受体4 (TIM4) Stabilin-1/2 (Stab2),(这样)——蛋白2 (TLT2)被认为是直接绑定到PS (Miyanishi et al ., 2007;公园et al ., 2007;公园et al ., 2008;他et al ., 2011年)。PS之间的识别和吞噬受体也可以由连接分子,如吞噬受体α_vβ₃整合素结合通过PS-dependent缩小分子MFG-E8 ACs;TAM受体(受体酪氨酸激酶Mer Tyro3妳,称为TAM受体)承认PS通过与经济增长互动arrest-specific基因6 (Gas6)或蛋白S (Savill et al ., 1990;Nakano et al ., 1997;斯科特et al ., 2001;Hanayama et al ., 2002)。其他连接分子包括C1q, MBL TSP-1 TTR52绑定到吞噬受体LRP1恰巧,CRT, CD36 MEGF10,分别以识别PS (Savill et al ., 1992;奥格登et al ., 2001;喜欢和Ravichandran, 2016)。这些受体促进单独或配合衔接分子促进ACs的识别。

我们发现,吞噬细胞表面的受体也是高度保守的,如在果蝇德雷伯(Drpr MEGF10在哺乳动物中,CED-1蠕虫),整合素和Croquemort (Crq, CD36哺乳动物)和其他吞噬受体,以不同的方式被发现功能在吞噬作用:BAI1对吞噬体的形成至关重要,而TIM-4稳定时间(Mazaheri et al ., 2014)。此外,健康的细胞有一个“不要吃我”的信号作为抑制剂,以防止被吞噬细胞吞噬作用,如CD31、CD46和CD47 (Poon et al ., 2014)。

然后从ACs巨噬细胞整合各种信号和传递到下游,促进一系列流程识别和吞噬ACs。

3.3吞没

巨噬细胞整合信号从ACs促进细胞骨架重排,这一过程模型中研究生物体秀丽隐杆线虫和果蝇,以及哺乳动物。在秀丽隐杆线虫、上游信号被发现在两个平行的汇聚和独立的信号通路:CED-2, CED-5, CED-12通路和CED-1 CED-6, CED-7通路都随后激活CED-10,进化高度保守的GTPase (公园和金,2017年),因此刺激骨骼重排形成吞噬小泡(吴,霍维茨,1998 a;吴,霍维茨1998 b;刘和Hengartner, 1998年;Reddien霍维茨,2000年;Gumienny et al ., 2001)。CED-2 / CED-5 CED-12同源信号通路果蝇和鼠标CG1587 /城市/ Dmel成肌细胞,RKII / Dock180 / ELMO1,和CED-1 / CED-6同源信号通路是Drpr / dCed-6 MEGF10 / GULP1 (郑et al ., 2017),是调节ACs间隙高度保守的。互动ABL-1 ABI-1抑制ABI-1因此负调节吞噬作用,但这种途径的研究果蝇和哺乳动物还有待决定(赫维茨et al ., 2009)。

3.4降解

PtdIns动力学(4、5)P2和PtdIns3P磷脂酰肌醇是一个非常重要的事件在吞噬小泡的密封(佛兰纳根et al ., 2012;程et al ., 2015;王、杨,2016年)。PtdIns (4、5) P2, PtdIns3P大量存在分别在无侧限和限制时间。的生物模型秀丽隐杆线虫已经在这方面研究相对较好。PtdIns3P积累,吞噬体新兵SNX9家族蛋白质LST-4吞噬体,并进一步SNX9新兵DYN-1完成吞噬作用。研究秀丽隐杆线虫,果蝇和哺乳动物细胞表明Dyn-1功能异常导致停滞吞噬体成熟和聚合时间内凋亡的身体,表明它在吞噬体成熟中起着关键作用(Kinchen et al ., 2008;Yu et al ., 2008;Shklover et al ., 2015)。

成熟的时间经历几个过程,包括早期内体,后期吞噬体和吞噬溶酶体的形成(Almendinger et al ., 2011;程et al ., 2015)。不同形式的膜囊泡需要一系列的Rab gtpase蛋白质,也参与吞噬溶酶体的酸化。例如,gtpase RAB-5和RAB-7绑定到早期和晚期核内体分别调解流程(李et al ., 2009)。这是表明早期吞噬体新兵RAB-5蛋白质组装下游因素而RAB-7参与后期的吞噬体成熟和介导吞噬作用和溶酶体融合(维埃拉et al ., 2002;Kinchen Ravichandran, 2008)。在哺乳动物Mon1与Rab5, Mon1-Ccz1复杂的绑定Rab7和可能影响Rab7激活,所以Mon1-Ccz1可能促进从Rab5过渡到Rab7 Rab交流机制,但无论SAND-1-CCZ-1 (Mon1-Ccz1)使用一个类似的机制来调节吞噬体形成美国hidradiata有待决定的(Kinchen Ravichandran, 2010;郑et al ., 2021)。

不仅RAB-5, RAB-7和LAMP-1招募过程中吞噬体成熟,而且V-ATPase和其他因素,如组蛋白的蛋白酶。在线虫和斑马鱼的研究中,V-ATPase了扮演一个角色在不同阶段的吞噬体的形成。在斑马鱼V-ATPase不仅涉及到溶酶体的酸化,但也可能扮演一个角色在吞噬体成熟。在线虫,它需要在吞噬体成熟的早期阶段(郑et al ., 2021)。吞噬体Rab7招聘后,啤酒花复杂开始招募,从而激活Rab7并促进其最终与溶酶体融合结构(Kinchen Ravichandran, 2008)。

吞噬溶酶体吞噬溶酶体形成后,新兵蛋白质表面和释放酸水解酶,其中,降低ACs。在秀丽隐杆线虫,溶酶体LAAT-1赖氨酸或精氨酸转运体保持持久性和释放溶酶体组蛋白溶酶体蛋白酶L (CPL-1)和DNase II (NUC-1)控制ACs的消化和退化(刘et al ., 2012;徐et al ., 2014)。

最后,当凋亡细胞吞噬溶酶体中降解,大量的代谢产生货物,如氨基酸、脂类、核酸和其它一些潜在的细胞毒性大分子,所以巨噬细胞诱导ABCA1的表达,使胆固醇流出,减少有害物质的损伤膜(吻et al ., 2006;汉和Ravichandran, 2011)。凋亡细胞的间隙期间,水泡周期单元中也不可以忽略不计,而这个过程是由gtpase的RAB的家庭。RAB17招募到包含凋亡细胞的吞噬体,因此调解水泡周期从吞噬体回收为目的的核内体返回细胞表面区域(阴et al ., 2019)。

4个转录因子调节细胞凋亡

在过去的几十年里,我们已经取得了很大的进步在细胞凋亡的研究和ACs间隙,两方面的机制和人类疾病。然而,在大型环境中生物,有多个基因相互规定,蛋白质分子相互作用和信号通路,共同维持机体内稳态的,所以在这领域的研究仍然需要探索和利用。是近年来研究的一个热门话题,转录因子发挥着至关重要的作用在调节生物体的功能通过基因表达的调节。因此,进一步研究细胞死亡和凋亡细胞间隙的转录因子已经成为一个重要的方向,扩大监管功能的生物。

转录因子是一种蛋白质,与cis-acting互动因素,作为增强剂或消音器上游的转录起始区域分别增强或抑制基因表达。典型的转录因子包含三个功能结构域,即DNA结合域,转录监管域和其他监管的监管领域蛋白质,和个人转录因子也有转录后调控域(Ciarapica et al ., 2003)。

一般来说,有两类转录因子分类的行为特征。第一类是通用转录因子,可以绑定到RNA聚合酶II形成转录起始复合物,使下游基因的转录和表达(穆勒,2001;烟草和Kamada, 2002)。第二类的转录因子是特定的转录因子,即。个人所需,特定的转录因子基因的表达。转录因子可以分为锌指主题,helix-turn-helix (HTH),亮氨酸拉链地区(bZIP),同源结构域,核受体,等。基于DNA结合域,这些类别占80%以上的人类转录因子(Vaquerizas et al ., 2009;兰伯特et al ., 2018)。

在细胞凋亡的研究中,研究人员正在寻求的角色已发现转录因子和几个关键因素调节的过程。期间的研究秀丽隐杆线虫有许多相关报道的转录因子参与apoptogenesis ACs。细胞凋亡的重要因素,如ced-3,ced-4,ced-9和egl-1由多个转录因子被激活或抑制(图1)(王、杨,2016年),开始正常的细胞凋亡的发生,促进正常发育和维持机体内稳态的(表1)。

图1

图1。转录因子调节细胞凋亡的发生秀丽隐杆线虫。

表1

表1。转录因子调节细胞凋亡的同系物秀丽隐杆线虫。

在秀丽隐杆线虫需要,p53同族体CEP-1 DNA损害生殖细胞死亡通过直接调节egl-1成绩单(霍夫曼et al ., 2002),和NHR-14属于核激素受体(NHRs),调节egl-1配合CEP-1调解生殖细胞凋亡(唱et al ., 2022)。在开发期间,CES-1抑制的转录表达egl-1通过绑定的Snail-binding网站elg-1子,因此块在特定神经元细胞程序性死亡。在秀丽隐杆线虫,ces-1编码一个C2H2-type锌指转录因子属于蜗牛家族蛋白质,哪一个bZIP负调控转录的转录因子通过绑定这两CES-1上游序列在体外因此可以直接压制ces-1转录在活的有机体内(Metzstein霍维茨,1999年)。转录因子在调节EGL-1表达式,bHLH HLH-2和HLH-3形式的异质二聚体结合Snail-binding网站egl-1轨迹在体外和调节销售经理妹妹的死细胞(Thellmann et al ., 2003)。ceh-30是酒吧homeodomain转录因子、编码homeodomain蛋白质最相似果蝇和哺乳动物BarH1。CEH-30块四个男性的死亡头同伴神经元(CEMs)压抑的转录egl-1和ced-3基因(Nehme et al ., 2010)。

的秀丽隐杆线虫基因egl-38和pax-2编码一个罗马帝国转录因子最类似于哺乳动物的Pax2/5/8子类因素(Chamberlin et al ., 1997),已被证明是影响细胞死亡,促进细胞的生存。工作秀丽隐杆线虫表明,egl-38和pax-2作为积极转录监管机构ced-9通过直接绑定到上游调控序列,从而影响体细胞和生殖系细胞死亡(公园et al ., 2006)。

PAL-1,秀丽隐杆线虫哺乳动物的相同器官肿瘤抑制基因Cdx2,可以绑定到ced-3推广网站和直接激活ced-3转录(毛雷尔et al ., 2007),为了控制ced-3在蠕虫tail-spike细胞表达和细胞死亡。

同时,先前的报道在哺乳动物中证明转录因子促进正常细胞繁殖和生理活动调节各种基因表达。例如,为了应对不同的凋亡刺激,不同的基因通过转录因子激活绑定到特定的DNA序列,为了促进或抑制其表达。DNA损伤引起肿瘤supressor基因p53的生产(戈特利布和奥伦,1998;2005余张,),激活许多pro-apoptotic基因的转录和restain致癌基因的表达,如原癌基因和E2F1 ultimitely导致细胞凋亡(汤普森,1998;Stanelle磨蹭,2006)。促炎细胞因子或生长因子通过NF-κB、IRF STAT(信号传感器和转录激活剂)或FOXO家族转录因子也参与了细胞凋亡(德马丁et al ., 1999;傅,1999;Zhang et al ., 2011);转录因子参与细胞凋亡如STAT92E、p53和NF-κB也被发现果蝇(贝茨et al ., 2008;Tavignot et al ., 2017;周,2019)。因此,apopptosis转录因子的研究是非常重要的在免疫调节、身体体内平衡,人类疾病治疗。

5转录调节凋亡细胞间隙

转录因子也参与了间隙ACs的过程。当前对转录因子的研究主要是集中在巨噬细胞的过程成熟度和激活,但其他进程目前很少参与。

5.1转录因子调节“找我”信号

efferocytosis期间,ACs可以吸引吞噬细胞通过释放“找我”信号,如核苷酸、趋化因子及其改性膜。这些分子可以刺激巨噬细胞的迁移ACs,但是发现我的招聘信号巨噬细胞取决于其他很多因素,比如吞噬细胞的类型和ACs和刺激细胞凋亡(Ravichandran 2010)。

S1P,一种lysophospholipid,鞘氨醇代谢物由鞘氨醇激酶(SphK, SphK1 / SphK2)作用于鞘氨醇作为一种重要的“找我”信号招募吞噬细胞(古德et al ., 2008;罗et al ., 2016)。S1PR、S1P受体属于G protein-coupled受体家族,是细胞生存所需,细胞迁移,细胞凋亡,并通过绑定S1P炎症。在DNA损伤诱导细胞凋亡,p53积累进而激活溶酶体通路以及线粒体途径。线粒体通路引起半胱天冬酶酶激活和释放溶酶体通路组织蛋白酶进入细胞质。释放的蛋白酶的通路的差别导致对这些SphK1,这反过来又降低了细胞内的S1P水平(Taha et al ., 2004)。然而,目前尚不清楚的规定SphK1通过蛋白酶发生直接劈理或其他间接的机制。绑定的细胞外S1P S1PR减少促炎因子和抗炎因子的生产(如il - 10)、血管内皮生长因子(VEGF)、核转录因子过氧物酶体proliferator-activated受体λ(PPARλ)和红细胞生成素促红细胞生成素调节,从而刺激抗炎巨噬细胞表型,促进巨噬细胞的极化平方米,和增强efferocytosis (程et al ., 2015)。S1P还能抑制巨噬细胞死亡,引发cox - 2表达,促进生产、营和抑制NF-κB信号。此外,绑定的细胞外S1P S1PR1促进吞噬泡成熟后病原体吸收(Weigert et al ., 2009)。

核苷酸也可以用作信号找到我招募吞噬细胞(艾略特et al ., 2009)。核苷酸释放细胞外地在时间和caspase-dependent方式在低水平的ATP UTP。在ACs,质膜通道Pannexin-1 (PANX1)介导的释放ATP和UTP caspase-dependent方式形成hexameric渠道,促进核苷酸的释放,从而介导巨噬细胞的招募绑定P2Y2核苷酸受体(Chekeni et al ., 2010)。先前的研究显示的表达Panx1启动和激活转录因子分子ETV4鼠附睾(2014年杜弗雷和认同),这可能会给我们一个灵感的监管模式上找到我的信号。的细胞外ATP转化为腺苷CD39和CD73(之间的相互作用的结果Idzko et al ., 2014)。腺苷结合腺苷负责受体表面的巨噬细胞,随后抑制NF-κB信号和移植Thbs1和核受体基因的表达Nr4a。Thbs1 TGFβ的主要催化剂,而Nr4a家族成员抑制促炎细胞因子的水平,如TNFα和引发巨噬细胞,促进efferocytosis过程(艾略特et al ., 1950;山口et al ., 2014)(图2)。

图2

图2。转录因子调节的释放和识别“找我”信号。

以来找我研究信号相对有限,“找我”信号的具体释放机构在招聘和转录因子调节如何招募巨噬细胞仍有待发现的过程中,这意味着这个区域很值得研究。

5.2转录因子调节“吃我”的信号

吞噬细胞的迁移和邻近ACs取决于找到我信号,而特定的吞噬细胞识别和绑定取决于暴露的吃我的信号。研究最多的和著名的吃我的信号- PS,暴露在细胞表面的ACs的co-regulation磷脂scramblase和flippase还存在根据活动(Segawa和经营,2015年)。

吞噬细胞识别和结合这些信号通过自己的PS直接或间接识别膜受体通过连接分子,从而促进ACs的间隙,防止炎症。在过去的几年中,科学家们意识到各种吞噬细胞受体可以识别PS暴露在ACs。Tim4表达各种小鼠的淋巴细胞组织,发现绑定,通过识别吞噬ACs PS的免疫球蛋白域(Miyanishi et al ., 2007)。BAI1,属于adhesion-type G-protein-coupled受体家族,据报道PS识别受体,形成一个三聚物的复杂和艾尔摩Dock180促进吞没ACs (公园et al ., 2007)。Stab2人类monocyte-derived巨噬细胞中表达,调节红细胞和ACs的clerance识别PS (公园et al ., 2008)。MFG-E8可以同时招募整合素α_vβ₃吞噬细胞和识别PS 3个ACs吸收。Gas6和蛋白质,参与合并PS暴露在ACs TAM吞噬细胞连接分子(受体安德森et al ., 2003;Hanayama et al ., 2004;户田拓夫et al ., 2012)。

这些受体的表达,和连接分子,提高吞噬细胞识别的ACs。转录因子核受体super-family等统计家庭和NF-κB参与发现了PSR的规定,补充分子和其他吃我信号,是重要的炎症的规定,有效和及时消除ACs和人体的免疫系统的稳定性。

的过氧物酶体proliferator-activated受体(PPAR)和肝x受体(LXR),哪些属于核受体超家族,参与细胞的脂质稳态。PPAR(形成α,β/δ和γ)和LXR(形成α,β)ligand-activated转录激活物与不同组织表达。之后结合配体如脂肪酸和oxysterols PPAR然后LXR形式与视黄素X受体(RXR)和形成招募co-activators诱导转录各种脂质和胆固醇代谢基因(汉和Ravichandran, 2011)。在ACs间隙,LXR和PPAR激活表单与RXR形成和移植吞噬受体和监管机构。现有的研究表明,激活LXR和PPAR在凋亡细胞间隙导致upregulation吞噬受体(如:Mer)以及调节器(C1qb、Gas6 MFG-E8d) (A-Gonzalez et al ., 2009;Mukundan et al ., 2009)。凋亡细胞的间隙是受两个主要途径。在第一个途径,凋亡细胞的吞噬作用导致LXR以及PPAR的激活,激活的调节表达相关吞噬受体以及监管机构。在第二个途径,识别和绑定磷脂酰丝氨酸的吞噬受体激活LXR PPAR,进而促进Abca1的表达,不仅引起胆固醇流出,也促进efferocytosis (亨茂et al ., 2002)。不过,目前仍不清楚配体LXR PPAR绑定,如何LXR和PPAR接收信号由磷脂酰丝氨酸,以及它们如何转变为巨噬细胞脂质代谢。RXR不足影响细胞表面受体的转录(如CD36, Fcgr1, MERTK,妳的等等),监管机构(如C1qa, C1qb, C1qc,等等)和transglutaminase-2 (Tgm2),扮演了一个重要的角色在胞质分裂和其他巨噬细胞功能。

PPAR-δ,PPAR-γ和RXRα上调MERTK和妳巨噬细胞的转录水平(汉和Ravichandran, 2011)。巨噬细胞缺乏PPARγPPARβ/δ或RXRα(Vaquerizas et al ., 2009;Gutierrez-Gonzalez et al ., 2019),或者PPARγ(Naeini et al ., 2020)影响妳转录和抑制ACs吸收(Roszer 2017),导致巨噬细胞粘附和迁移受阻(Garabuczi et al ., 2015;Roszer 2017)。直接在efferocytosis,妳和Mer信号通路抑制toll样受体(TLR)和I型IFN-driven炎症信号通路由不同的机制。在树突细胞,激活Mer的ACs抑制TLR4的下游IκB激酶IKK活动,抑制NF-κB肿瘤坏死因子启动子和减少其绑定。此外,减少TNFα介导妳受体酪氨酸激酶的活化和诱导的转录抑制因子,结合E框区域的肿瘤坏死因子启动子和转录抑制NF-κB-dependent (森et al ., 2007)。

GC MERTK间接控制的糖皮质激素,它已被证明移植LXR / RXR表达式,并最终增加ACs的吸收。糖皮质激素增加吞噬能力ACs在短期和随后的吞噬作用。短期的吞噬作用主要是通过增加MERTK和C1q表达水平升高,而持续的吞噬作用通过促进LXR的表达行为,PPARδ和UCP2 (Garabuczi et al ., 2015)(图3)。

图3

图3。转录因子调节的释放和识别“吃我”的信号。

5.3转录因子调节凋亡细胞间隙和退化

巨噬细胞内化的病原体或ACs通过包络成囊泡时间,然后与溶酶体融合成熟到吞噬溶酶体,最终降低病原体或ACs。细胞机制被发现相对明确和详细,然而,转录因子的角色在控制凋亡细胞间隙不报道(图4)。研究最多的转录因子,调节凋亡细胞间隙PPARs, LXR, RAR RXR和GR。

图4

图4。转录因子调节凋亡细胞间隙。

研究者发现Fcγ-receptor的激活介导吞噬作用和内吞作用,导致核TFEB换位,提高溶酶体基因的表达,TFEB沉默在退化和减少了增强细菌杀死由Fcγ-receptor (灰色et al ., 2016)。

B类清道夫受体的表达CD36是由转录因子PPARγ和RXRαCd36启动子包括交互元素PPARγ/ RXRα形成,从而激活消灭病原体的过程,凋亡细胞识别(西尔弗斯坦和Febbraio, 2009;Roszer 2017)。CD36的相同器官果蝇,crq被发现被GATA转录调控因子及其辅助因子,均,这与Srp锌指域加强这个绑定;因此,他们在促进功能crq表达和efferocytosis (郑et al ., 2021)。在果蝇,它也表明,Srp可能调节因子的表达调节吞噬体成熟和凋亡细胞退化,因此ACs间隙的过程可能会受到其删除(Shlyakhover et al ., 2018)。

另一个实验受体DrosophiaDrpr,据报道,由转录因子Stat92E,可以直接启动子结合drpr轴突的碎片,介导神经胶质吞噬作用(多尔蒂et al ., 2014)。

在TIM-1-mediated急性肾损伤的研究,结合TIM-1 ACs触发TIM-1磷酸化和p85的招聘,相互作用阻止TLR4的表达,或NF-κB的磷酸化和激活,导致抗炎表型和吞噬作用(杨et al ., 2015)。

免疫球蛋白G和M (IgG、IgM)和补充绑定ACs提供吃我为巨噬细胞信号。增加PPARγ和RXR配体促进免疫球蛋白或IgM识别ACs,虽然没有PPARγ或RXRα减少补充因素的表达(如C1q),从而抑制绑定和ACs的巨噬细胞(Roszer et al ., 1950;Mukundan et al ., 2009)。

6结论

在过去的几十年里,我们已经取得了很大的进步在研究凋亡细胞间隙。在生物分子,蛋白和信号通路相互作用,所涉及的信号通路和功能是复杂和多样化。然而,仍有许多监管机构参与凋亡细胞间隙等着被发现和澄清。同时,转录因子的存在,近年来研究的一个热门话题,调节基因表达和影响机体的功能。

转录因子并不完全是点对点的监管作用;它可能是一个一对多或多对一的过程,因此其研究的复杂性。在先前的研究中,许多转录因子如核受体超家族、IRF、AP-1, NF-κB和统计家庭已确定调节ACs的间隙。通过调节的基因参与ACs的间隙,转录因子直接或间接地影响ACs的识别,巨噬细胞的成熟和ACs的退化,导致器官的发展和维护免疫系统。凋亡细胞的清除受损导致人类疾病,NR总科和转录因子如AhR被记录为重要目标hyperlipidaemia的预防和治疗,糖尿病和慢性炎性疾病,包括动脉粥样硬化,以及自身免疫性疾病。

总之,转录因子发挥着重要作用在ACs的规定。仍有一些未知的ACs和巨噬细胞之间的信号通路,以及当前文章的参与转录因子的过程中凋亡细胞间隙相对肤浅,还有许多问题有待探索,如转录因子调节转录因子调节如何关闭efferocytosis凋亡细胞间隙完成时以及高负载/连续b efferocytosis转录监管,等等。因此,找到新的信号通路,通过转录因子是一种有价值的方法拓宽领域的凋亡细胞间隙。同时,大数据分析和实验技术的进步,它是希望,研究人员将能够扩大研究领域的工作时一起提供新的见解和途径来治疗人类疾病。有一个有趣的,但仍然没有完全理解转录机制在ACs和巨噬细胞之间,这需要进一步研究转录监管的启示在ACs间隙及其治疗用途。

作者的贡献

HX和求出构思。YG和YJ写手稿画人物的文本。XG和杰做了引用搜索。

资金

这部分工作是由中国国家自然科学基金(批准号31871387 HX),陕西省自然科学基金青年项目、中国(批准号2022金桥- 208求)。

的利益冲突

作者声明,这项研究是在没有进行任何商业或财务关系可能被视为一个潜在的利益冲突。

出版商的注意

本文表达的所有索赔仅代表作者,不一定代表的附属组织,或出版商、编辑和审稿人。任何产品,可以评估在这篇文章中,或声称,可能是由其制造商,不保证或认可的出版商。

引用

A-Gonzalez, N。,Bensinger, S. J., Hong, C., Beceiro, S., Bradley, M. N., Zelcer, N., et al. (2009). Apoptotic cells promote their own clearance and immune tolerance through activation of the nuclear receptor LXR.免疫力31 (2),245 - 258。doi: 10.1016 / j.immuni.2009.06.018