角色的STAT3在胶质母细胞瘤的发病机理和治疗
Weijia傅
雪侯
利华国际董
魏侯- 1放射肿瘤学部门&疗法,吉林大学第一医院,长春,中国
- 2吉林省放射肿瘤学和省级重点实验室疗法,吉林大学第一医院,长春,中国
- 3NHC放射生物学重点实验室、公共卫生学院、吉林大学、长春、中国
胶质母细胞瘤(GBM)是最恶性的星形细胞瘤主要涉及大脑半球和大脑皮层。这是一个致命的耐火材料固体肿瘤,5年生存率仅为5%的成年人。白细胞介素6 / JAK / STAT3是一个重要的信号通路参与“绿带运动”的发病和进展。STAT3的表达“绿带运动”组织中显著高于正常脑细胞。STAT3的异常激活呈现GBM免疫抑制的肿瘤微环境。此外,阻断STAT3通路可以有效地抑制GBM的生长和转移。在此基础上,抑制STAT3可能“绿带运动”的新治疗方法,和STAT3靶向治疗和传统治疗的结合可以提高GBM治疗的现状。本文总结的角色STAT3在GBM的发病机制和STAT3的可行性为“绿带运动”的目标治疗。
1介绍
胶质母细胞瘤(GBM)是最恶性的胶质瘤增殖快、强大的入侵,预后不良(raybet雷竞技下载地址彭et al ., 2018)。GBM患者通常表现出各种各样的临床表现是由于受灾地区的大脑的功能障碍,如嗜睡、冷漠、失明、癫痫、和语言的变化(麦金农et al ., 2021)。除此之外,通常生长在大脑实质以侵入性的方式(啦et al ., 2020),随后侵入血管和神经,导致肿瘤迁移到中枢神经系统(CNS) (路易et al ., 2016)。
STAT3基因是一个家庭的成员统计基因编码的STAT蛋白可以被多种细胞因子受体激活,然后协调大规模的生物过程和发病机制的几个GMB等恶性肿瘤。STAT317号染色体上的基因是本地化的人类基因组,与其他STAT结构相似的蛋白质。STAT3蛋白由一个保守氨基酸终端,DNA配体,SH3域中,SH2域和转录激活c端域(Yu et al ., 2014)。
越来越多的证据表明,JAK / STAT3通路几个恶性肿瘤的发病机制中起着至关重要的作用。JAK / STAT3信号通路的上游元素,据报道,il - 6中扮演至关重要的角色JAK / STAT3通路的激活。首先,il - 6可能结合糖蛋白80 (GP80)担任non-signal白介素受体转导组成部分。然后IL-6-GP80复杂可以绑定的GP130担任白介素受体的信号转导成分,从而形成了IL6-GP80-GP130-JAK复杂(Johnson et al ., 2018)。细胞内的绑定部分GP130将导致酪氨酸激酶的磷酸化,激活JAK会触发的酪氨酸残基磷酸化的另一个胞内段GP130通过释放磷酸盐。这些磷酸化酪氨酸网站运作的窝藏地点周围的氨基酸序列,从而招募转录因子统计的SH2结构域。随后,统计中的酪氨酸是激活木菠萝的激活。从受体分离后,其核本地化信号暴露紧随其后进入细胞核,引发绑定到目标基因的基因转录。因此,STAT3信号通路是一些恶性肿瘤的发病机制的关键(斯塔尔et al ., 1994;加伯et al ., 2018)。然而,他们的角色在“绿带运动”的发病机制仍未定义。本文旨在总结STAT3的角色激活的发病和进展GBM并讨论STAT3抑制剂GBM疗法的效力。
2 STAT3和“绿带运动”之间的关系
2.1 STAT3表达不同的神经胶质瘤患者的成绩
STAT3表达不同患者不同的神经胶质瘤的成绩。研究表明,p-STAT3表达并不表示在正常脑组织标本或患者二级低级星形细胞瘤(LGA)。17名患者中三级间变性星形细胞瘤(AA)的表达p-STAT3 9例(53%)患者的检测。在60谁等级IV GBM患者或gliosarcoma p-STAT3表达式中检测出32例(53%)患者。相比之下,在少突神经胶质瘤或混合oligoastrocytomas(农业部),增加p-STAT3表达与肿瘤级别增加无相关性。例如,p-STAT3表达式中检测出38%的少突神经胶质瘤患者(n = 16), 40%的未分化间胶质瘤(AO)患者(n = 15),和100%的二级农业部病人(n = 6)。然而,它仅仅是表示在58%的三级恐鸟的病人。所有这些表明,p-STAT3少突神经胶质瘤的表达与肿瘤分级无相关性或农业部肿瘤年级(Abou-Ghazal et al ., 2008)。
2.2参与STAT3磷酸化激酶/监管在GBM发病机理
几个因素已报告与STAT3的激活有关“绿带运动”,包括积极的监管机构(例如,BMX)和下游的细胞因子(如STAT3信号通路。生长因子受体(EGFR),血小板生长因子(PDGF) c-Met,抑制细胞因子的信号(soc)]。例如,表皮生长因子受体放大了60%的“绿带运动”细胞,导致不平衡的STAT3信号通路(陈守煜,等。2013)。SOCS3, soc的家庭成员集中在SH2结构域,是STAT3的目标基因之一。因此,SOCS3可以抑制STAT3磷酸化,从而导致一个负面的反馈管理循环。在大约20% -30%的“绿带运动”细胞,高甲基化soc子,而一些监管因素GBM干细胞中高度表达。他们可以绑定到SOCS3(例如,MiR-30)然后抑制下游通路,导致的失活soc基因和抑制STAT3的影响随之减少。的失活SOCS3基因将进一步引发EGFR-related信号通路的激活,导致异常激活STAT3在“绿带运动”(周et al ., 2017)。因此,表皮生长因子受体的表达和抑制soc家族的GBM患者不良预后密切相关(林德曼et al ., 2011)。骨髓激酶x (BMX), Tec家族的一员,是表达在肾细胞癌,前列腺癌、乳腺癌等恶性肿瘤(Uckun Venkatachalam, 2021)。Upregulation恶性GBM BMX激酶被报道的干细胞。此外,它可以激活STAT3在GBM细胞而不影响正常的神经干细胞。的存在BMX基因击倒,STAT3的激活是强烈抑制和GSC转录因子的表达显著抑制(Guryanova et al ., 2011)。这表明,BMX参与维护GBM无限的自我更新能力的干细胞通过激活STAT3信号通路。
p-STAT3人类GBM的积极率高达60%,组织学分级密切相关,入侵和转移以及预后不良(林德曼et al ., 2011)。此外,有几个因素促成了STAT3磷酸化,包括核糖体蛋白吧(RPL34),活跃的STAT3蛋白抑制剂(PIAS3)和修剪序列蛋白质(修剪)家庭SH3GL2 (赛et al ., 2018;霁et al ., 2019;潘et al ., 2019)。STAT3磷酸化是通过酪氨酸残基(Tyr705)位于SH2结构域和一个丝氨酸磷酸化网站内残留727 (Ser727) c端结构域。磷酸化STAT3 Tyr705是最常见的修改和通常由JAK激酶招募受体的胞质尾。磷酸化Tyr705可以进一步促进Ser727的磷酸化,从而促进Y705的磷酸化。他们的相互作用最终导致STAT3磷酸化,促使STAT3激活靶基因(Giannopoulou et al ., 2022)。此外,STAT3在蛋白质的磷酸化和核易位Tyr705显示存在辐射,增加剂量和时间的方式。这可能是与辐射诱导表皮生长因子受体激活或il - 6分泌的细胞“绿带运动”(Chautard et al ., 2010)。
STAT3可能通过上调促进入侵proinvasive等因素矩阵metalloproteinase-2 (MMP2)、MMP 9,粘附斑激酶(FAK) (公园et al ., 2017)。STAT3 / mir - 182 - 5 - p /肿瘤抑制protein-8 (PCDH8)信号也促进了神经胶质瘤细胞的迁移和入侵(雪et al ., 2016)。最后,STAT3可能也扮演了一定的角色更激进的表型的诱导与低氧诱导因子1 (HIF-1)和血管内皮生长因子(VEGF) (徐et al ., 2005)。Notch通路已经被报道与STAT3激活时显示Delta-like 4 (DLL4)和Jagge1 (Jag1)切口配体通过727年STAT3丝氨酸磷酸化激活促进人类胚胎干细胞的生存。这样Notch-mediated影响正常干细胞可以被Notch通路抑制剂榫眼,gamma-responsive酶抑制剂,损害progerin 1激活的切口乳沟。此外,风扇等人表明,阻止GBM干细胞激活Notch通路时可逆转的积累与γ分泌酶抑制剂pSTAT3-S727 18 (GSI-18),从而选择性地阻碍了细胞增殖。这意味着在激活STAT3-S727扮演主导角色。这些发现暗示监管的存在循环参与STAT3和切口的激活信号,Notch通路调节PSTAT3-S727, PSTAT3Y705参与调节激活Notch信号在神经胶质瘤干细胞与NF-κB (Zhang et al ., 2020)。
除了上游激活活动增加,任何功能丧失的突变或减少上游阻遏活动可能解释的结构激活STAT3在神经胶质瘤。例子包括STAT3 PIAS3负调控因子和PTPRD (Brantley et al ., 2008;Ortiz et al ., 2014)。一致的超表达PSTAT3-Y705 PSTAT3-S727, PIAS3表达低“绿带运动”组织比非致瘤性的大脑组织。此外,RNA干扰的抑制PIAS3 U87-MG人类神经胶质瘤细胞系,细胞增殖加速尽管STAT3磷酸化少或没有变化。相反,过度的PIAS3 U251-MG人类胶质瘤细胞系的表达抑制OSM-enhanced STAT3目标基因(例如,生存素,Bclxl,SOCS3),导致细胞增殖减少80%。
PTPRD属于一个家庭的蛋白质酪氨酸磷酸酶参与许多正常的监管和癌细胞过程如粘附、增殖和迁移通过调节多种细胞信号通路。PTPRD函数经常灭活的遗传和表观遗传改变在“绿带运动”和其他癌症,和病人预后差(Veeriah et al ., 2009)。最近发表的奥尔蒂斯等人的老鼠体内的功能分析显示,PTPRD杂合性缺失导致PSTAT3-Y705积累和促进神经胶质瘤发展符合CDKN2A / p16IN4KA (Ortiz et al ., 2014)。
2.3 STAT3的角色激活和抑制“绿带运动”
STAT3的扩散和维护是必要的“绿带运动”的多能性干细胞(雪莉et al ., 2009)。STAT3和p-STAT3人类“绿带运动”组织中高度表达,但很低甚至很少表达在正常脑组织(李et al ., 2018)。在GBM干细胞系(如GS6-22和GS7-2),有磷酸化STAT3 Tyr705和Ser727紧随其后的是刺激的激活。这表明STAT3的异常激活神经胶质瘤干细胞(船闸et al ., 1997;De Vos et al ., 2000)。STAT3抑制剂可以抑制下游基因的表达通过瞄准STAT3的SH2域,从而防止STAT3的绑定二聚体DNA (歌et al ., 2005;Siddiquee et al ., 2007)。这些抑制剂可以减少STAT3-DNA绑定在GBM细胞使用放射性标记您STAT3特异性高的探针(雪莉et al ., 2009)。此外,他们可以抑制在GBM neurosphere干细胞的形成。具体来说,neurospheres的形成在GBM干细胞中STAT3小分子抑制剂是治疗的对照组相比显著降低二甲亚砜(DMSO) (刘et al ., 2010)。的渗透性5-ethynyl-2′脱氧尿苷(EdU) GBM细胞治疗STAT3抑制剂在DMSO-treated细胞比这低得多。这表明,抑制neurosphere形成由STAT3抑制剂与减少细胞增殖有关。与此同时,GBM细胞感染了可拆卸的STAT3基因neuroglobin合成受阻,这暗示STAT3抑制抑制GBM的增殖细胞(李et al ., 2010)。
GBM细胞治疗与特定的STAT3抑制剂jsi - 124显示,细胞密度降低,加上明显的形态学变化,如细胞变形和短圆锥形流程(苏et al ., 2008)。同时,GBM G1期细胞的比例STAT3 siRNA处理显著高于对照组,这暗示抑制STAT3触发的积累GBM G1期细胞逮捕。此外,STAT3沉默导致明显降低的细胞周期蛋白D1,起着至关重要的作用,从G1期细胞分裂S期(麦克法兰et al ., 2013)。这些结果表明,G1期逮捕GBM STAT3可能引起的细胞周期蛋白D1的差别有关对这些表达式(李et al ., 2009)。
类似地,STAT3抑制剂可以明显抑制GBM细胞的生长和分化在体外条件,但抑制STAT3抑制剂对肿瘤的影响在活的有机体内条件不明显(汉et al ., 2019)。据推测,这可能是有关事实还有很多其他细胞和细胞因子在肿瘤微环境在活的有机体内。
2.4 STAT3-mediated影响上皮间充质转变(EMT)
EMT是指上皮细胞的生理过程获得间充质细胞的运动型和侵入性特征。EMT发病期间,细胞间紧密连接,减少粘连的能力和迁移能力增强,特点是upregulation间叶细胞的标记(例如,波形蛋白和N-calmodulin)的差别,对这些基因的表达上皮标记(例如,角蛋白和E-calmodulin)一般上皮细胞(尼托et al ., 2016;Zhang et al ., 2018 b)。il - 6 / JAK2 / STAT3激活介导的upregulation EMT-induced转录因子(如蜗牛Zeb1, JUNB和Twist-1)诱导EMT,一起提高肿瘤细胞迁移和运动性通过激活附着补丁激酶(FAK) (金,2020)。最近的研究已经确定了STAT3和CCAAT增强子结合蛋白β(C / EBPβ)co-initiators和GBM间充质转变的主要监管机构。最近,RTVP-1基因指作为p53-acting目标基因含有一个公认的信号肽,一个跨膜结构域和一个SCP结构域报道间充质GBM亚型中高度表达。此外,它的表达与STAT3的表达和C / EBPβC / EBPβ和STAT3 RTVP-1启动子可以绑定。RTVP-1超表达促进神经胶质瘤细胞增殖、入侵和anchorage-independent增长,而其沉默诱导胶质瘤细胞的凋亡。此外,il - 6对神经胶质瘤细胞移植RTVP-1的表达,增强通过激活STAT3 RTVP-1子活动。相比之下,il - 6沉默废除的影响RTVP-1神经胶质瘤细胞的迁移和表达间充质标记(例如,纤连蛋白和α-SMA) (Giladi et al ., 2015)。
2.5 STAT3在GBM微环境的角色
STAT3活化据报道,抑制细胞毒性T淋巴细胞的活动和自然杀伤(NK)细胞,以及成熟的树突细胞(dc) (Kitamura et al ., 2017)。同时,M2等各种各样的免疫抑制细胞肿瘤巨噬细胞,骨髓抑制细胞,和被STAT3调节性T细胞,从而抑制免疫应答。然后从免疫环境更多的免疫抑制分子被释放,招募更多的免疫抑制细胞一起,然后形成了一个恶性循环的免疫抑制GBM微环境(欧文et al ., 2019;邹et al ., 2020)。此外,长期慢性炎症促进肿瘤发生,STAT3发挥了关键作用的选择性诱导和维持炎症微环境在肿瘤恶性转化的起始和进展(Loh et al ., 2019),它可以促进“绿带运动”的出现和增长细胞通过介导细胞外信号炎症介质。当细胞受到外部刺激信号,STAT3被JAK2那么刺激,MAPK或mTOR激酶。随着STAT3在细胞质中可以在Y705化学活性,激活其磷酸化和S727 (庇隆et al ., 2021),激活STAT3易位到细胞核,然后绑定到基因组DNA,在转录发挥监管作用。
如果细胞,统计一般处于灭活的状态,和炎性因子白介素家族成员(如白介素、IL-11 OSM,仍可迅速激活下游通过receptor-coupled蛋白STAT3信号通路。存在大量的il - 6在GBM微环境,这可以通过上述炎症激活STAT3通路和刺激细胞生长和迁移的“绿带运动”(Yu et al ., 2009)。“绿带运动”产生的子代细胞il - 6的缺席,均匀,表明il - 6增加了GBM异质性和肿瘤形成(Inda et al ., 2010)。除了白介素家族成员,炎症因子il - 10等地震,IL-21, IL-23, IL-27也可以直接促进STAT3的激活受体在细胞表面。
在肿瘤微环境外在的球员,特别是肿瘤基质细胞与癌细胞密切互动,在“绿带运动”也有助于治疗抵抗。破译,破坏肿瘤微环境和利用已成为抗癌研究的前沿。“绿带运动”的间质环境包含多个组件,包括内皮细胞、星形胶质细胞,和一些非细胞成分,以及免疫细胞。其中,星形胶质细胞是中枢神经系统的重要组成部分,是最大量的非神经细胞传播有关人类的大脑,与其他神经元(高出5.0倍Verdonck et al ., 1987)。星形胶质细胞参与多个生理过程,如结构和代谢支持神经元,调节突触活动与细胞外离子分布,以及维持血脑屏障。GBM-associated星形胶质细胞促进了生存、增殖、迁移、入侵、抗GBM细胞的肿瘤细胞破坏外国药物(大型et al ., 2020)。与星形胶质细胞培养系统,神经胶质瘤细胞调节STAT3的表达目标分子(如细胞周期蛋白D1, MMP2和bcl - 2)监管的抗凋亡、增殖和能动性。这是依赖astrocyte-derived il - 6和逆转的星形胶质细胞中il - 6击倒。结果表明,有一个交错活化的白细胞介素6 / STAT3在神经胶质瘤细胞和星形胶质细胞之间。神经胶质瘤细胞衍生il - 6活性STAT3,调节星形胶质细胞中il - 6的表达。随后,astrocyte-derived il - 6对神经胶质瘤细胞,导致进一步的STAT3激活。这将提高下游事件和促进神经胶质瘤细胞增殖、迁移、侵略和抗凋亡。之间的相互激活神经胶质瘤细胞可以抑制纳米(即。,Nano-DOX), which inhibits STAT3 activation in glioma cells, thereby abolishing IL-6-mediated STAT3 cross-activation in astrocytes and its promotion of glioma cells. In Nano-DOX-BMDM-treated mice, Nano-DOX can be delivered to GBM通过GBM-associated免疫细胞(如巨噬细胞)抑制STAT3激活神经胶质瘤细胞和星形胶质细胞降低il - 6的出口,从而取消反馈激活星形胶质细胞的神经胶质瘤细胞(陈et al ., 2020 b)。
2.6影响派生抑制STAT3激活的骨髓细胞(MDSCs)
MDSCs是一类高度异构myeloid-derived细胞发展的一个主要组件的免疫抑制网络(Gabrilovich 2017)。与T细胞作为主要目标,MDSCs显示免疫抑制效应通过各种细胞因子包括arginase1 (__arg1), ROS,诱导一氧化氮合酶(间接宾语),不,TGFβ,il - 10, COX2、吲哚胺2,3-dioxygenase (IDO),半胱氨酸汇,减少了T细胞的表达L-selectin (Kumar et al ., 2016 b)。
MDSCs由两个主要的子集,包括单核细胞的MDSCs (M-MDSCs)和多形核的MDSCs (PMN-MDSCs)。PMN-MDSCs与中性粒细胞分享表型和形态特征。形态学特征类似于中性粒细胞。然而,M-MDSCs类似于单核细胞(Tcyganov et al ., 2018)。M-MDSCs密切相关的免疫抑制作用和细胞因子生产,来抑制抗原特异性和非特异性的t细胞反应的方式,尽管这PMN-MDSC主要的抗原特异性。具体来说,PMN-MDSCs可以调解抗原t细胞耐受的可溶性抗原并展示他们CD8+T细胞的MHC类我(Gabrilovich et al ., 2012)。除了免疫抑制效果,MDSCs影响肿瘤微环境的改造,通过诱导肿瘤血管生成生产VEGF、bFGF, Bv8,和MMP9,从而促进肿瘤进展(Shojaei et al ., 2009;Tartour et al ., 2011)。
STAT3促进MDSC聚合通过抑制终端分化不成熟的髓细胞。它已经表明,缺氧条件HIF-1和促进分化的肿瘤微环境诱导upregulation MDSCs M-MDSCs。M-MDSCs可以上调他们的STAT3的表达,从而阻止他们分化成巨噬细胞或DCs (科尔索et al ., 2010)。在迁移到肿瘤微环境,M-MDSCs上调CD45酪氨酸磷酸酶的活性,从而导致STAT3的激活。移植后肿瘤微环境,M-MDSCs激活CD45酪氨酸磷酸酶,选择性地抑制STAT3的活动。随后,细胞分化成TAM M2-like TAM,肿瘤发病机制密切相关(Kumar et al ., 2016 a)。
健康控制相比,M-MDSC和PMN-MDSC的表达明显高于GBM患者的血液中。相反,在肿瘤组织由专门的CD15 MDSC+PMN-MDSC (Gielen et al ., 2015)。在“绿带运动”组织,大部分CD15+细胞分布在血液的动脉,CD15+细胞主要分布在periarterial区域。这表明MDSC可以穿过血脑屏障和渗透“绿带运动”组织(莫耶斯et al ., 2018)。通过骨髓细胞凋亡抑制剂的特异性upregulation 6 (API6)或自分泌il - 6, MDSC可以激活STAT3和促进“绿带运动”的免疫逃避细胞(德尔·比安科et al ., 2021)。
2.7 STAT3激活对DCs分化及功能的影响
抗原递呈细胞(apc), DCs是人体免疫系统的基石,可以激活肿瘤特异性t细胞反应(Jhunjhunwala et al ., 2021)。有异常的DC分化和激活GBM微环境诱导il - 6和il - 10时,它可以在CD8诱导免疫耐受+T细胞(鲍尔et al ., 2009)。STAT3在肿瘤细胞被激活,GBM微环境中不同的免疫细胞,导致严重的免疫抑制(陈et al ., 2020 a)。STAT3在GBM细胞异常活化导致生产和DCs成熟抑制il - 10 (Assi et al ., 2014)。在细胞实验中,jsi - 124或阻止针对STAT3沉默极大地抑制了一些人类和小鼠的生长GBM细胞系,这促进了未成熟dc转换成成熟的dc,并促进招聘成熟的DCs (Turkson和木星,2000;王et al ., 2004)。此外,IL-6-STAT3炎症抑制轴LPS-induced dc的成熟,提高组蛋白在DCs年代活动,减少细胞内抗体MHCII二聚体的水平,和抑制脂多糖(LPS)介导的表面表达MHCII DCs (Kitamura et al ., 2005;Al-Kharboosh et al ., 2020)。因此,抑制STAT3通路可以促进dc的成熟和聚合,抑制il - 10,或者通过抑制il - 6 / STAT3通路。这导致成熟的DCs和激活后续的免疫反应。
2.8 STAT3激活对肿瘤相关巨噬细胞(tam)的影响
tam在GBM血管生成发挥关键作用,评分连锁反应入侵以及入侵GBM微环境(多亏尤文和et al ., 2017)。从单核细胞,巨噬细胞是由胶质母细胞瘤细胞分泌细胞因子和趋化因子所吸引,比如csf, CCL家族蛋白质和CXCL家庭蛋白质。他们然后招募GBM病变,变成了tam (多亏尤文和et al ., 1992)。tam分为M1-like巨噬细胞和M2-like tam,和角色M1-like tam在GBM微环境主要是与促进糖酵解代谢和相关生产活性氧(ROS),造成他们的促炎症和杀细胞的影响。相比之下,的主要功能M2-like tam是促进受损组织的修复基于氧化代谢产生生物能源(Locati et al ., 2020)。M1-like tam积累在肿瘤发生的早期抑制GBM细胞的生长和分裂,产生大量的细胞毒性等因素不,ROS,促炎细胞因子。此外,tam可以促进GBM的坏死细胞,并进一步引发GBM细胞凋亡介导的免疫系统(安徒生et al ., 2021)。相比之下,大量的聚合M1-like tam为慢性炎症,从而促进恶性肿瘤细胞的基因组不稳定性,并最终增加致癌基因突变与肿瘤发生的可能性刘et al ., 2014)。通常GBM细胞诱导分化的tam M2-like状态在“绿带运动”的发病机理。M2-like tam可以产生一系列的Th2细胞因子,促进GBM免疫逃逸,直接促进肿瘤细胞增殖与细胞因子如IL-1βTNF-α和il - 6 (Vitale et al ., 2019)。STAT3表达tam可以抑制宿主的抗肿瘤免疫反应,并促进“绿带运动”的发病机理。目前,相信高表达tam的“绿带运动”组织“绿带运动”的恶性肿瘤(显著相关Pyonteck et al ., 2013)。激活STAT3在tam导致的免疫抑制表型分化M2类型,和分泌il - 10和TGF-β1,阻碍了其调解吞噬作用的能力。这些tam还显示缺乏所需的分子co-stimulate IL-23 T细胞的活化作用和分泌,然后诱导调节性T细胞亚群)的变换成更多的免疫抑制表型(西卡et al ., 2006)。
2.9 STAT3激活对肿瘤相关Treg细胞的影响
GBM细胞的免疫逃逸的监管角色密切相关Treg细胞(Amoozgar et al ., 2021)。Treg细胞被雇来肿瘤病灶的趋化因子如CCL22肿瘤微环境,而CD4细胞+和CD25+T细胞转换为Treg细胞通过特定的细胞因子(杨et al ., 2012 a)。激活肿瘤浸润的STAT3 Treg细胞比Treg细胞明显高于正常的细胞起源的脾(迪克森et al ., 2021)。由Treg细胞分泌的细胞因子如TGF -α,CD8和il - 10可能直接块+T细胞激活或间接抑制CD8+T细胞激活通过DCs (斯图尔特和Trinchieri, 2009年)。随后,这将导致装甲运兵车的失活,一起抑制效应T细胞的增殖和抗肿瘤活性,包括IFN-secreting Th1细胞和细胞毒性T淋巴细胞。最后,STAT3增强肿瘤细胞的免疫逃逸的il - 10和TGF-α(Piersma et al ., 2008)。在多种肿瘤细胞,STAT3管理大规模生产的促炎细胞因子抑制剂报道引起的外周血免疫功能不全的GBM患者通过抑制STAT3的活动。随后,它诱导细胞毒性T细胞增殖和分裂,调节性T细胞和抑制聚合,然后参与预防免疫逃避和抑制胶质母细胞瘤生长和迁移(侯赛因et al ., 2007;奥特et al ., 2020)。
2.10 STAT3参与血管生成的“绿带运动”
血管生成在经济增长中起着决定性的作用,GBM细胞渗透,耐缺氧对血管生成启动信号,在其晚期扩张关键环节(崔et al ., 2018)。HIF-1,二聚体蛋白由HIF-1αHIF-1β,微血管事件中扮演一个重要的角色在微环境和“绿带运动”的发展(红领巾et al ., 2010)。在连续的肿瘤生长的情况下压缩GBM的外围血管,是不足以满足需求的氧气和养分,然后HIF-1基因严重激活(崔et al ., 2018)。的功能激活HIF-α不受监管的影响效果在缺氧环境中。绑定后DNA缺氧反应元素()一定是HIF-1α促进循环激活一系列的下游产品,然后触发的形成和分岔GBM血管生成,并最终引发了入侵GBM细胞(徐et al ., 2005)。Antivascular GBM疗法作为一个重要的治疗选择。STAT3 HIF-1至关重要的基本表达式,以及它的表达引起的上游信号因素(孟et al ., 2018)。PI3K Akt介导HIF-1和STAT3的激活是必不可少的VEGF基因转录(Papadakis et al ., 2010)。因此,STAT3不仅可以直接调节VEGF通过直接转录激活VEGF启动子。此外,它促进VEGF表达通过PI3K / AKT / HIF-1通路,从而促进GBM血管增长。Urokinase-type纤维蛋白原激活受体(uPAR)和组织蛋白酶B可以干扰JAK-STAT pathway-dependent的VEGF的表达,从而抑制肿瘤导致血管生成(Miyatake et al ., 2013)。然而,由于BBB的存在,大多数VEGF抑制剂都没有有效治疗GBM由于渗透率差(di Tomaso et al ., 2011)。
2.11 STAT3参与代谢异常的“绿带运动”
在氧气的存在,“绿带运动”细胞会优先启动糖酵解过程中,引发了乳酸的生成(Duraj et al ., 2021)。这种现象也被称为Warburg效应,增加有氧糖酵解和减少线粒体功能(raybet雷竞技下载地址Koppenol et al ., 2011)。这种变化与大分子的GBM细胞的快速生产使用乳酸作为一个起点。GBM细胞的增殖和入侵需要密切相关的能源和大分子前体Warburg效应(Locasale和负责人,2010年)。葡萄糖糖酵解过程中没有充分利用,和ATP的数量每摩尔葡萄糖的糖酵解产生的有氧呼吸产生的比这少得多。然而,糖酵解花费更少的时间比有氧呼吸(Koppenol et al ., 2011)。STAT3的激活是有氧呼吸转换的一个重要因素,糖酵解。这会诱使有氧呼吸糖酵解促进HIF-1转录,减少胶质母细胞瘤细胞的线粒体活动。这种代谢模式提高了生产乳酸,导致减少ROS生产,然后保护GBM细胞凋亡与衰老(Avalle和波里,2018)。的确,有本构激活STAT3存在于GBM细胞,和Warburg效应显示显著增加。在此基础上,我们推测在GBM Warburg效应细胞STAT3有关。因此,抑制STAT3可以减少“绿带运动”的生存和增殖细胞通过调节葡萄糖代谢(刘et al ., 2013)。
3放疗和STAT3之间的关系
异常的STAT3在神经胶质瘤激活与辐射电阻有关。一直,在高风险的患者放疗后复发,有明显的STAT3激活神经胶质瘤(Zhang et al ., 2011)。如前所述,STAT3的激活需要磷酸化的酪氨酸(STAT3-Y705)残渣和丝氨酸727 (STAT3-S727)残留。蛋白激酶C抑制剂,Go6976能有效改善神经胶质瘤的辐射敏感度。此外,它只是表达下调pSTAT3-Y705消极条件。这表明的放射线增减Go6976可能通过抑制STAT3-S727的磷酸化。一个相关假设是PSTAT3-S727驱动器固有辐射电阻,而PSTAT3-Y705维护抵抗由于肿瘤细胞与微环境的相互作用(韦德et al ., 2016)。一致,白藜芦醇(3、4′,5-tri-hydroxy-trans-stilbene)据报道,有效改善神经胶质瘤的辐射敏感度抑制STAT3的活动。具体地说,它显示的能力,抑制磷酸化STAT3和其下游基因的表达(如生存素,细胞周期蛋白D1, cox - 2和cMyc)在神经胶质瘤细胞系(杨et al ., 2012 b)。此外,STAT3增强辐射抗GBM干细胞通过调节RCC2进一步激活转录EZH2 DNMT1和增强功能的“绿带运动”。此外,RCC2还可以通过STAT3释放信号激活转录DNA甲基转移酶,导致GBM抑制基因的甲基化和相关基因的沉默。这最终引发神经胶质瘤细胞的增殖Yu et al ., 2019)。
辐射可以显著促进磷酸化STAT3 Tyr705 GBM细胞通过触发EGFR磷酸化il - 6信使rna表达。此外,激活了dose-time依赖在一定剂量范围(奥特et al ., 2020)。
放射治疗直接攻击细胞DNA通过辐射能量,导致单个或双链断裂,ROS的生成,通过氧化损伤细胞凋亡(梁et al ., 2022 b)。它已经表明,“绿带运动”细胞接受SOCS3表达减少和增加辐射后FoxM1表达式。根据前面的描述,有助于STAT3差别SOCS3对这些基因的激活,而FoxM1蛋白质可以与STAT3增加DNA repair-related基因的转录(例如,Mre11和Rad51) (林德曼et al ., 2011;梁et al ., 2022 b)。辐照后,STAT3 / NF-κB和蛞蝓信号通路激活进一步调节细胞间粘附molecule-1 (ICAM-1),导致侵袭性,间质迁移和活动(Kesanakurti et al ., 2013)。
辐射报告刺激集落刺激因子(GC-SF)在几个小时内,促进迁移的骨髓间充质干细胞(msc)与一个强大的抗辐射。同时,招募了骨髓msc刺途径通过途径被激活的碳碳趋化因子受体2型(CCR2),不断增加“绿带运动”的辐射抗性。激活的T细胞GBM微环境离不开精氨酸,和骨髓msc可以产生高水平的精氨酸酶1 (__arg1),抑制T细胞的活化在降解精氨酸降解的微环境。随后,它可以抑制免疫反应,促进发展的“绿带运动”(Moreira et al ., 2021)。
放射治疗可以提高dc的抗原表达能力,和诱导细胞毒性T细胞的生产及其聚合GBM细胞。照射刺激激活多种信号通路包括mhc i, TAA, Fas / Fas配体通路,GBM易感性的增加密切相关细胞细胞毒性T淋巴细胞(Sefrin et al ., 2019)。辐射诱导时间转换是一个“副作用”,辐射诱发的激活干扰素基因刺激因子(刺痛)通路在肿瘤浸润DCs通过激活cGAMP合成酶(注册会计师)。细胞DNA受损时,注册会计师将被激活,参与催化的GMP和AMP细胞质DNA。生成的cGMP会激活刺蛋白质,随后激活下游免疫途径和诱导细胞产生许多转录因子(例如,NF-κB) (Kwon和支持,2020年)。这将进一步激活STAT3和对“绿带运动”的免疫反应。此外,增强免疫反应,“绿带运动”组织由辐射相关的血管细胞粘附molecule-1 (VCAM-1)和VCAM-1 GBM内皮细胞上的表达受多种影响上游效应器。辐射暴露后,炎性细胞因子如IL-1β、肿瘤坏死因子(TNF) -α,I型和II型干扰素在GBM细胞,导致upregulation VCAM-1表达式(Corroyer-Dulmont et al ., 2020),而细胞间粘附分子1的upregulation (ICAM1)和VCAM1 GBM血管导致T淋巴细胞的广泛渗透在“绿带运动”组织。同时,VCAM-1 ICAM1可以诱导中性粒细胞迁移GBM通过循环肿瘤细胞(CTC)中性粒细胞和其他形式。在此基础上,中性粒细胞可以快速穿透GBM辐射后微环境。随后,它触发释放活性氧(ROS)和“绿带运动”造成影响细胞(Kesanakurti et al ., 2013;林et al ., 2019)。
辐射可以提高NK细胞的细胞毒性,并促进CD8的聚合+细胞毒性T淋巴细胞和巨噬细胞M1, M1巨噬细胞浸润可以促进炎症反应和抑制GBM细胞生长。此外,辐射还可以移植Fas和IFN-γ的表达。放疗可以发挥刺激作用和增强免疫系统造成影响的“绿带运动”通过减少细胞浸润调节性T细胞的聚集(Treg)淋巴细胞在组织和抑制PD-1 / PDL-1通路(要和Scala, 2019年)。
辐射可以激活GBM微环境免疫系统,同时激活免疫抑制通路,导致抗GBM放疗。I型和II型干扰素的过度表达,加上显著浸润T淋巴细胞,可以促进PD-L1 upregulation GBM细胞暴露在辐射(Jarosz-Biej et al ., 2019)。PD-L1的upregulation GBM细胞可以阻止激活T细胞和NK细胞的抗肿瘤作用,阻碍GBM的识别细胞的免疫监视。这有助于GBM细胞的免疫逃逸。此外,辐射的差别会导致对这些co-stimulatory CD80和CD86分子在未成熟DC细胞和妨碍了T细胞的激活。在此基础上,辐射GBM细胞凋亡和DCs出现大量的宽容,诱导抑制人口Treg淋巴细胞(Jarosz-Biej et al ., 2019)。这些表明,放射治疗,尽管它可以杀死肿瘤细胞,产生协同作用与激活STAT3在肿瘤免疫微环境,招募免疫抑制神经胶质瘤细胞,增强辐射电阻(图1)。
图1。Co-influence GBM STAT3和辐射的微环境。激活STAT3招募免疫抑制细胞如MDSC M2-like TAM和Treg渗透GBM微环境通过细胞因子信号如il - 6、il - 10, TGF-β。此外,它参与招募免疫细胞如T细胞,DC细胞,NK细胞向肿瘤部位积累。辐射诱导的DNA损伤引发了招聘和NK细胞的活化,M1-like TAM, CD8+T细胞和其他免疫杀伤细胞,而刺通路的激活导致的过度激活PD1 / PDL1通路和精氨酸水平降低肿瘤微环境。显示协同和拮抗对免疫力的影响,最终导致在GBM微环境免疫抑制状态。
辐射可以引起EMT,增强神经胶质瘤的能动性和侵袭性,在亚致死剂量的辐射已经被增强神经胶质瘤细胞的迁移和侵袭性行为(Wild-Bode et al ., 2001)。STAT3参与IR-induced EMT并通过upregulation入侵的分子参与EMT(如N-calmodulin,波蛋白质和uPA),入侵(例如,MMP-2和MMP-9)和血管生成(例如,VEGF和间接宾语),分别。蜗牛,一个转录因子在锌指结构元素,是一个关键的转录因子驱动EMT程序。辐射会增加FoxM1表达诱导STAT3和FoxM1直接绑定到蜗牛蜗牛子诱导表达和参与EMT过程(李et al ., 2017)。
4针对STAT3治疗“绿带运动”是一个新的方向
4.1自然STAT3的抑制剂
许多天然物质抑制STAT3活动报道在体外。例如,白藜芦醇,天然多酚具有对称二苯代乙烯结构来源于植物和水果,可以抑制胶质瘤细胞的增殖和入侵STAT3-dependent的方式。白藜芦醇可以穿透血脑屏障,鞘内注射允许较高的药物浓度在活的有机体内(钱et al ., 2022)。出乎意料,它迅速代谢系统管理后,导致生物利用度很低。为了解决这个问题,研究人员增加了白藜芦醇的生物利用度通过封装在transferrin-containing脂质体(转铁蛋白)。“绿带运动”发展后没有明显抑制静脉注射治疗。各种自然STAT3抑制剂,如乌索酸和cryptotanshinone导数KYZ3,力量有限,不可接受的毒性,快速的新陈代谢,和/或血脑屏障通透性差,使他们不适合临床应用治疗“绿带运动”(雅et al ., 2018)。
4.2针对STAT3 siRNAs
RNA干扰是一个创新的方法来明确目标基因沉默,但事实上核并不像预期的那样有效。核分子进入人体,在血液中循环,直到他们到达肿瘤部位和最终进入肿瘤细胞。事实上,许多困难阻止这一目标,如血液中酶的存在,可能会降低核,和血脑屏障,血瘤屏障(BTB)和其他壁垒阻止siRNAs进入癌症细胞(Mirzaei et al ., 2021)。寡核苷酸适配子的小分子寡核苷酸能够绑定他们的目标与高亲和力和特异性得到结构折叠。他们蕴含着巨大的希望作为肿瘤相关蛋白的拮抗剂和二级试剂交付运营商靶细胞(Yoon et al ., 2019;Catuogno et al ., 2021)。Camorani等人获得血小板源生长因子受体β(PDGFRβ)适配子,名叫Gint4。T,使用Cell-SELEX方法。在此基础上,研究人员进一步发展AsiC,针对小干扰rna结合Gint4 STAT3嵌合体。T (埃斯波西托et al ., 2018)。相关研究表明,AsiC可以有效地抑制胶质母细胞瘤细胞的增殖和迁移,具有较高的特异性和一个稳定的血药浓度。报导了几个microrna在GBM管制,控制肿瘤的不同方面,包括gsc的维护和传播。例如,miR-10b充当oncomiR GSC需要自我更新和增殖,和目标交付miR-10b拮抗剂减少GSC的传播。GL21。T,受体酪氨酸激酶的抑制剂特定配体(RTK)妳,常用于目标miR-10b,我们发现与Gint4联合治疗。T-STAT3 GL21。T-anti-miR-10b复合物明显废除gsc的扩散。在这里我们发现Gint4的综合治疗。T-STAT3 GL21。T-10b导致协同和严厉的抑制GSC自我更新(埃斯波西托et al ., 2020)。
4.3治疗GBM STAT3 Exosomes-based策略目标
外生An2-siRNA STAT3的外来体目标,一个特定的配体低密度脂蛋白受体相关蛋白1 (LRP-1)高表达在BBB GBM细胞和内皮细胞的表面。研究人员利用肿瘤归航的属性M1巨噬细胞提取液对肿瘤很容易聚合,和小干扰rna分子包裹在内部腔液的小干扰rna核糖核酸酶降解和声波降解法保护通过巨噬细胞吞噬作用,An2紧随其后通过1,2-distearoyl-sn-glycero-3 phosphoethanolamine-N(马来酰亚胺(-2000年(聚乙二醇))(DSPE-PEG2000-MAL)附加到外来体表面形成exo-An2-siRNA。通过绑定exo-An2, siRNA能够穿过BBB,依赖于特异性An2-LRP1绑定准确的“绿带运动”。当到达“绿带运动”网站,exo-An2-siRNA被GBM细胞和小干扰rna分子释放到细胞质丰富,从而压制了STAT3在MG U87细胞基因和诱导细胞凋亡。结果表明:exo-An2-siRNA避免核的快速清除在活的有机体内小干扰rna更容易获得,这使神经胶质瘤细胞。这有效地提高了小干扰rna沉默STAT3和效率提升神经胶质瘤细胞凋亡而自由核。在动物实验中,exo-An2表现出良好的BBB通透性和肿瘤聚合U87 MG移植肿瘤的肿瘤BALB / c裸小鼠。MST是最长的(24天)Exo-An2-siRNA-treated老鼠相比,控制,和Ki67染色显示的MG U87细胞生长抑制Exo-An2-siRNA-treated老鼠。这是归功于良好的BBB通透性和外生An2-siRNA积累原地U87 MG异种移植肿瘤。除了核,这个向量可以提供对其他药物针对STAT3通路穿透BBB治疗神经胶质瘤(梁et al ., 2022 a)。
4.4 Chemopreventive药理方法针对GBM STAT3通过diet-derived干预
TGF-β是一种多功能细胞因子,作为一个潜在的肿瘤抑制肿瘤发生的早期阶段作为下游信号分子通过Smad Smad non-dependent信号通路EMT的启动子和肿瘤转移。特定的神经胶质瘤生物标记中促进入侵和转移,membrane-1基质金属蛋白酶(MT1-MMP)是一个关键的膜结合基质金属蛋白酶参与细胞外基质(ECM)退化。建立U87年级第四人类胶质母细胞瘤细胞模型显示一个互动转变增长factor-β信号和MT1-matrix金属蛋白酶。的整体Smad2/3和STAT3磷酸化状态的下游TGF-β被MT1-MMPs显著降低细胞中沉默。diet-derived提取和epigallocatechin-3-gallate (EGCG)抑制STAT3 MT1-MMP-mediated下游信号。在神经胶质瘤细胞系U87处理30μm EGCG,这是观察到EGCG有效减少WT-MT1-MMP-mediated Src和STAT3磷酸化,调节神经胶质瘤细胞凋亡和抑制neurosphere形成神经胶质瘤细胞(Djediai et al ., 2021)。
4.5 STAT3抑制剂结合放疗
“绿带运动”的治疗方法包括手术、放疗、化疗temozolomide-based,放疗和化疗temozolomide-based的组合。“绿带运动”的完整切除仍是一个挑战由于入侵GBM细胞的增长模式。此外,GBM患者更有可能复发由于耐放疗和化疗。目前的研究表明,“绿带运动”干细胞密切相关GBM细胞抗放疗和化疗(王et al ., 2021)。
STAT3抑制可以有效地抑制GBM干细胞的生长和迁移,促进GBM细胞凋亡。因此,我们认为,抑制STAT3能有效对抗化疗抗GBM干细胞和改善GBM患者的治疗效果。大量的文献支持,STAT3的激活密切相关靶向治疗的耐药性。然而,STAT3抑制剂对肿瘤小鼠的生存(无显著影响汉et al ., 2019)。由于几个信号通路之间的相互作用,导致“绿带运动”的“失控”,包括表皮生长因子受体,PIK3CA, PDGF,至少和NF-κB,抑制这些途径之一是可能导致反应upregulation其他途径(潘et al ., 2021),这可能主要负责历史靶向治疗的失败。
STAT3抑制或STAT3的组合抑制剂和放射治疗,导致免疫重组的时间在GBM放射性基因免疫的小鼠模型,导致DC细胞和T细胞的相互作用,以及抗原表达。这表明调制STAT3抑制的治疗效果需要是功能齐全的免疫反应(王et al ., 2019)。复杂的肿瘤微环境的“绿带运动”的结果没有显著改善病人生存的大部分病人只有收到政府的STAT3抑制剂(王et al ., 2020)。目前的研究表明,全脑放疗和WP1066的组合可以有效地延长肿瘤小鼠的存活时间从23天到32天。磁共振成像(MRI)显示少GBM老鼠接受组合治疗,细胞存活,表明联合治疗抑制GBM细胞的生长。同时,免疫组织化学分析表明,磷酸化STAT3染色的程度轻于小鼠全脑放疗结合WP1066 (奥特et al ., 2020)。
4.6 STAT3抑制剂结合化疗
temozolomide机制是诱导DNA甲基化的鸟嘌呤O6位置,与胸腺嘧啶O6-methylguanine不匹配,导致基因组双链断裂,以及细胞周期阻滞和细胞凋亡(程et al ., 2005)。O6-methylguanine DNA甲基转移酶(管理)参与的脱甲基鸟嘌呤O6位置,temozolomide抗性密切相关。如前所述,upregulation管理和STAT3的GBM细胞系U87伴随着收购temozolomide电阻(Kohsaka et al ., 2012)。由表达下调STAT3抑制增强TMZ的功效管理TMZ-resistant GBM细胞系的基因表达,而“绿带运动”击倒STAT3基因也表现出增强灵敏度temozolomide (汉et al ., 2016)。
STAT3抑制剂可以扰乱BBB,使药物,否则无法穿透BBB。Ibrutinib可以选择性地破坏BBB的渗透性和增强化疗的穿透能力较差的BBB(例如,依托泊苷),从而延长小鼠的生存时间(周et al ., 2017)。
Anlotinib,一种新型多靶向酪氨酸激酶抑制剂作为抗血管生成剂用于治疗各种肿瘤,据报道,在GBM抑制血管生成抑制JAK2 / STAT3 VEGFA GBM细胞信号通路,诱导自噬通过增加Beclin-1和microtubule-associated轻链蛋白1 3 b (LC3B)。Beclin-1 microtubule-related蛋白1的表达水平轻链3 b (LC3B)在GBM增加诱导自噬和凋亡细胞和抑制他们的入侵和转移。Temozolomide能有效提高anlotinib的抗肿瘤能力,和两者的结合药物抑制JAK2 / STAT3 VEGFA信号仅比药物更有效在体外条件(徐et al ., 2022)。
4.7 STAT3抑制剂结合免疫疗法
肿瘤缺氧微环境的显著增强PD-L1表情MDSC通过直接绑定HIF-1转录活跃的缺氧反应的元素()一定是PD-L1近端启动子(诺曼et al ., 2014)。然后MDSC产生IFN-α,激活Jak1 / STAT1信号通路和移植PD-L1表达式通过绑定1型干扰素受体(IFNAR1) (肖et al ., 2018)。目前,阻止MDSC招聘肿瘤微环境可能会增加肿瘤细胞的敏感性anti-PD-L1疗法(Highfill et al ., 2014)。同时,分泌的il - 6、il - 10和MDSC的TGF显示明显减少患者接受anti-PD-L1治疗在缺氧条件下,和MDSC展出削弱抑制T细胞的能力。STAT3激活可以促进MDSCs的积累和聚合,及其抑制可以抑制MDSC的水平在肿瘤微环境和提高anti-PD-L1的治疗效果。因此,STAT3 inhibitor-targeted疗法结合anti-PD-L1免疫治疗可能成为治疗的新方向“绿带运动”(诺曼et al ., 2014)。
4.8 STAT3抑制剂结合anti-vascular疗法治疗“绿带运动”
抗血管生成疗法是当前神经胶质瘤的治疗方法之一。在“绿带运动”的新血管形成异常细胞,抗血管生成疗法可以有效地减少针对VEGF的肿瘤血管生成,血管生成的关键调控分子。因此,它可以抑制肿瘤生长和血管生成脑水肿。p-STAT3-expressing细胞显示的平均百分比显著增加肿瘤未能接受VEGF抑制剂治疗相比,病人得不到non-anti-angiogenic样本含有治疗(方et al ., 2021)。然而,VEGF抑制剂的交付到目标网站在BBB仍然是一个挑战。此外,p-STAT3会影响处理效率的upregulation VEGF-targeted抗血管生成剂,作为抗血管生成therapy-mediated感应胶质母细胞瘤的缺氧微环境可以直接激活STAT3 / HIF-1 VEGF与肿瘤发生和发展相关的(元et al ., 2015)。此外,STAT3的组合抑制剂(即。AZD1480)和VEGF抑制剂(即。,cediranib) significantly reduced GBM volume and microvessel density in murine xenograft models of GBM (de Groot et al ., 2012)。所有这些建议upregulation STAT3通路的调节抗GBM细胞抗血管生成疗法,虽然STAT3的组合抑制剂和anti-vascular治疗抑制剂可以推迟或减少抵抗抗血管生成疗法。
5 STAT3抑制剂的研究现状
本文介绍了一种快速的STAT3抑制剂研究进展(表1),包括pacitinib 15 mp, mns1亮氨酸和mns1 MV, WP1066, AG490,等。这些药物临床试验还没有证明他们的生存能力的人,和预期更多的临床研究(图2)。
表1。研究STAT3通路上各种STAT3抑制剂的抑制作用。
图2。药物机制涉及STAT3磷酸化的预防或抑制p-STAT3核易位。相关药物抑制STAT3磷酸化:AG490, MNS1亮氨酸和MNS1 MV, pacritinib, 15个α- MP;相关药物抑制STAT3核易位:SH5-07 SH4-54, decoy-ODN。
5.1目标阻断STAT3
异常激活STAT3在GBM细胞抑制促炎细胞因子,参与生产的DC的成熟。因此,通常有一个缺乏DC-dependent T细胞的细胞“绿带运动”(奥特et al ., 2020)。作为咖啡酸与穿透BBB的特点,模拟WP1066可以抑制p-STAT3激活蛋白主要是通过阻断核易位p-STAT3蛋白质、DNA阻止p-STAT3蛋白质绑定,缓解STAT3限制炎性因子的分泌。这促进了树突cell-dependent T细胞的增殖和增强免疫能力(侯赛因et al ., 2007)。高能辐射可能影响GBM细胞DNA的完整性和STAT3磷酸化。此外,STAT3的辐射促进了核本地化,抑制免疫细胞的免疫效果。目前,WP1066结合全脑放疗在调控的优越GBM微循环抗原的表达和T细胞的激活,以及诱导免疫记忆。这些表明,有针对性的STAT3的结合治疗和放射治疗能有效地延长实验动物的平均存活时间(奥特et al ., 2020)。
STAT3抑制剂(如SH5-07和SH4-54)是氧肟和苯甲酸类似物,两者都可以中断绑定激活STAT3核DNA,为应用程序提供临床前证据SH5-07 SH4-54。同时,SH5-07 STAT3和SH4-54是非常具体的,在不影响STAT3-independent基因的功能(悦et al ., 2016)。
反义寡核苷酸是一类分子药物抑制特定基因的表达,sequence-specific绑定到目标DNA或信使rna。反义寡核苷酸STAT3转染到U251细胞可以抑制STAT3的表达,减少STAT3的含量,抑制胶质母细胞瘤细胞的增殖和入侵。下在体外条件下,阻断STAT3信号通路使用双链诱饵oligodeoxynucleotides (ODNs)可以抑制GBM的生长抑制靶基因的表达在下游pSTAT3 (顾et al ., 2008)。在活的有机体内,decoy-ODN可能下调STAT3的目标基因在转录和翻译水平,从而抑制异种移植的增殖,促进细胞凋亡(沈et al ., 2009)。
5.2目标抑制STAT3激活
选择性JAK2抑制剂,AG490 WP1066合成的灵感。在GBM细胞,AG490抑制STAT3活动减少STAT3-Tyr705的磷酸化,MMP-2表达式,和相关酶的活性。此外,它已被证明会降低GBM细胞的迁移和入侵在体外(Zhang et al ., 2018 a)。
MNS1-LEU和MNS1-MV新合成吡唑衍生物,阻碍pSTAT3易位原子核和核DNA结合。MNS1-LEU MNS1-MV可以提高细胞凋亡和阻止GBM细胞迁移细胞化验。然而,在动物实验中,MNS1-LEU MNS1-MV可以穿透BBB。此外,MNS1-LEU和MNS1-MV稳定没有毒性在人血浆组织他们稳定在37°C (96 h后Zhang et al ., 2019)。Pacritinib是针对JAK2新的化合物。在体外研究表明,pacritinib抑制JAK2和改进在temozolomide-resistant temozolomide GSC的响应。在活的有机体内研究也表明,pacritinib可以穿过血脑屏障(帕特尔和Odenike, 2020)。15α-methoxypupehenol(15α-mp)提取Hyrtios海绵。因为15α-mp抑制pSTAT3-Tyr705最近在人类胶质母细胞瘤细胞和动物实验支持对胶质母细胞瘤的抗癌效应,激活STAT3可能是一种抗肿瘤的目标15α-mp (Hilliard et al ., 2017)。BMX,它将对非受体酪氨酸激酶是属于Tec激酶家族,它通过一个SH2结构域有效结合酪氨酸磷酸化蛋白和激活STAT3 (Guryanova et al ., 2011)。不受限制的也有自我分裂能力和胶质母细胞瘤干细胞的分化特征从BMX-mediated信号转导是分不开的。结果表明,BMX基因敲除可以有效地抑制STAT3的激活(施et al ., 2018)。Ibrutinib BMX抑制剂,穿过血脑屏障,有效抑制STAT3恶性胶质瘤干细胞的激活。当前细胞和临床数据表明Ibrutinib显著抑制GSC-driven肿瘤生长并可能提高胶质母细胞瘤患者的生存期。事实上,一些其他的il - 6 / JAK / STAT3通路的抑制剂,如AZD1480 LLL12, opb - 31121, SH-4-54,仍在调查效率在治疗“绿带运动”。
6结论
合理的治疗策略不仅需要考虑解剖障碍比如BBB,还有巨大的内部和之间的异质性肿瘤。临床前研究表明,JAK / STAT信号是高度复杂的,虽然,总的来说,组成性激活会促进肿瘤增殖,血管生成,和免疫逃避,针对上游或下游效应器并不总是可以预测的。WP1066,最迅速调查STAT3抑制剂,可以抑制STAT3磷酸化通过阻断GBM细胞增殖和诱导细胞凋亡在GBM细胞(Iwamaru et al ., 2007;郭et al ., 2012),通过抑制STAT3放射治疗可以显著提高GBM的敏感性。STAT3抑制剂的结合放疗和化疗可能扮演重要的角色在未来治疗“绿带运动”。然而,人类研究仍需要进一步说明的潜在机制。因为策略基于一个或两个关键分子的漏洞不可能推广到整个患者人群,继续努力筛选和验证生物标志物分层患者适合JAK / STAT联合治疗对提高我们对“绿带运动”的理解至关重要。磷酸化STAT3也为指导神经胶质瘤的治疗有着重要的意义。最近的数据表明,PSTAT3-S727而不是PSTAT3-Y705不断激活STAT3的病理特性,这是参与“绿带运动”的抗金标准疗法。抑制PSTAT3-Y705独自不提高现有治疗神经胶质瘤阻力,并结合抑制PSTAT3-S727和PSTAT3-Y705会使病理激活STAT3在神经胶质瘤细胞,神经胶质瘤干细胞和间充质细胞(韦德et al ., 2016)。因此,需要识别和验证新STAT3抑制剂的临床前和/或临床测试两个磷酸化抑制剂。
作者的贡献
WF, XH、LD和WH:概念化、数据分析。WF:写作初稿。XH、LD和WH:写作-审查和编辑。所有作者已阅读及同意发布版本的手稿。
资金
这项工作得到了吉林省科技发展计划(格兰特数字:20200404148 yy, 20210101317 jc)。
的利益冲突
作者声明,这项研究是在没有进行任何商业或财务关系可能被视为一个潜在的利益冲突。
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关键词:stat3,胶质母细胞瘤,放射治疗、靶向治疗联合治疗
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收到:2022年11月15日;接受:2023年2月15日;
发表:2023年2月27日。
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