评论文章

前面。细胞Dev。杂志。,19 January 2023
秒。分子和细胞繁殖
卷11 - 2023 | https://doi.org/10.3389/fcell.2023.1087612

细胞间通讯在folliculogenesis cumulus-oocyte复杂:一个回顾

小君谢 ¹ ^__, www.雷竞技rebatfrontiersin.org

小徐² ^__和

她刘 ¹*

¹生殖医学中心,中山医院,复旦大学,上海,中国
²妇产科,中山医院,复旦大学,上海,中国

folliculogenesis期间,卵母细胞和积云细胞周围形成一个称为cumulus-oocyte复杂(COC)。由于他们相互依存,COC研究一直是一个热点问题在过去几十年。越来越多的文献表明,细胞间的沟通是至关重要的在确定卵母细胞质量和排卵。本文提供了一个更新的当前知识COC细胞间通讯、形态、和功能。Transzonal预测(TZPs)和缝隙连接是最COC的结构描述。他们提供基本的代谢和营养支持,丰富的分子信号通路和规定。Oocyte-secreted因素(OSFs)如生长分化因子9和骨形态形成蛋白15与滤泡内稳态,这表明沟通是双向的。使用先进的技术,新的证据凸显了其他结构的存在,参与细胞间的沟通。细胞外囊泡可以携带成绩单和信号分子。卵母细胞的微绒毛可以诱导TZPs的形成和分泌OSFs。 Cell membrane fusion between the oocyte and cumulus cells can lead to sharing of cytoplasm, in a way making the COC a true whole. These findings give us new insights into related reproductive diseases like polycystic ovary syndrome and primary ovarian insufficiency and how to improve the outcomes of assisted reproduction.

1介绍

人体是一个复杂的装配,最基本的工作单元的细胞。细胞之间的相互作用使整个身体包括生殖系统功能。卵巢是女性生殖系统的一个重要组成部分和内分泌轴。哺乳动物卵巢中卵母细胞和相邻的体细胞是相互依赖、参与卵泡发育和排卵。

在胚胎发育期间,原始生殖细胞分化和迁移到生殖嵴形成卵巢生殖嵴的中胚层细胞,进一步增殖形成生殖细胞巢,最终成为原始卵泡(KlocJacek et al ., 2016)。每个原始卵泡都包含一个卵母细胞和卵母细胞周围的卵巢颗粒细胞层,随着卵泡生长和发育,其结构动态变化:卵母细胞的大小逐渐增加,而周围颗粒细胞生长指数从最初的单层扁平pre-granulosa细胞分层柱状细胞(徐et al ., 2022)。同时,他们空间分化成积云细胞(CCs)和壁画颗粒细胞(mgc) (斯科特et al ., 2018)。在次级卵泡,卵泡膜细胞的周围是一层。促卵泡激素(FSH)、促黄体激素(LH)扮演重要角色的过程中窦的卵泡排卵(埃德森et al ., 2009)。FSH促进生长、激素合成和颗粒细胞的受体表达。增加LH受体(LHR)也对LH峰之前排卵和激活最终排卵。自初级卵泡卵母细胞开始秘密的糖蛋白,组装成一个细胞外外套,称为透明带(ZP),卵母细胞分离从邻积云细胞的尸体。

在整个过程中,积云细胞保持接近卵母细胞和他们一起被称为cumulus-oocyte复合物(COC)。发生在COC的许多通信,保持卵母细胞和卵泡止血(的增长罗素et al ., 2016)。ZP的完整性是至关重要的细胞间通讯,主要发生在(古普塔2018年;王et al ., 2019)。先进的观测技术使更多的连接结构被发现。这个评论的文献关注最新进展和描述COC的形态和功能。这个领域的进步可以帮助我们更好地理解folliculogenesis机制和生殖疾病的发病机理,以及指导未来的方法,以提高辅助生殖技术。

2形态学COC的细胞间通讯

2.1 Transzonal预测(TZPs)

CCs已经非常具体trans-cytoplasmic过程,例如,他们有薄细胞质TZPs通过ZP伸出的卵母细胞(阿尔贝蒂尼et al ., 2001、阿尔贝蒂尼、Combelles Benecchi Carabatsos)。不像传统的丝状伪足,除了细胞间信号传导,CCs提供成长和发展的物质基础,通过TZPs卵母细胞(克拉克,2018)。这种特殊的结构在50年前发现的科学家(Hadek 1965)已成为一个研究热点。由于观测技术的发展,这个迷你的秘密通道已逐渐显现。作为专业的丝状伪足,TZPs包含一个f -肌动蛋白骨架和一些包含一个微管蛋白骨干(El-Hayek et al ., 2018),但两者的比例和功能尚未完全理解和进一步的研究是必要的。

最近的3维重建研究小鼠Baena和寺崎(Baena寺崎,2019)新方法用于连续切片电镜和显示,大多数TZPs分支,缝隙连接彼此,而不是直接到达卵母细胞。他们发现,平均来说,每毫升约有30 TZPs没有达到卵母细胞的表面,和9 TZPs后到达卵母细胞形成一个与其他CCs结。连接的长度TZPs显然是比μm ZP的平均厚度约为4。这使连接TZPs延长卵母细胞的表面,甚至ZP回环。左右,或端到端之间的缝隙连接观察TZP联系网站,从相同的CC或两个不同的CCs。这些发现表明基本结构以及TZPs的复杂性。然而,详细的机制需要进一步的研究。至关重要的是,大多数TZPs达到联系了几个卵母细胞卵母细胞表面微绒毛。

丝状伪足第一次在初级卵泡早期阶段形成的鼠标,和一个名叫MYO10的蛋白可能参与TZPs的形态发生(Granados-Aparici et al ., 2022)。MYO10可以促进和维护TZP形成。更重要的是,附近MYO10细胞膜的疫源地CCs可能代表TZPs的起始位点。有趣的是,另一项研究(海克罗泽et al ., 2021)对小鼠卵母细胞发现MYO10(本文称为肌球蛋白x)扮演一个角色在减数分裂的迁移我主轴通过f -肌动蛋白,TZPs一样。还需要更多的研究来阐明这一潜在COC的关键蛋白质的功能。

2.2类型的连接

缝隙连接(数次)是研究最多的一个形式的哺乳动物卵巢细胞间通讯(革顺et al ., 2008;Loiselle et al ., 2013;Winterhager和基德,2015)。数次被发现的技巧TZPs接触卵母细胞的质膜。他们组成的多畴的跨膜蛋白,主要组件的连接素(CXs)。两个重要的连接素在COC CX43,分布在颗粒细胞,CX37,分布在卵母细胞和CCs (基德和Mhawi, 2002;拜尔和Berthoud, 2018)。人们普遍认为他们参与不同细胞的通讯,CX43 CC-to-CC和CX37 CC-to-oocyte通信(西蒙et al ., 2006;德洛斯雷耶斯et al ., 2020)。这是基于通道的分布和性质等组成。杰拉尔德·m·基德等人认为,转基因小鼠GJA1 (CX43编码基因)与CX37-null Zp3基因启动子控制的交叉变异老鼠可能恢复COC的形成,发展,成熟的卵母细胞,生育能力(李et al ., 2007)。这表明,生理上可能CX37 CX43执行功能。然而,这项研究仅限于老鼠,虽然连接素都可以传送一些基本的分子和离子,它们本质上是不同的,例如,CX37通道更严格的比CX43传输较大的分子和某些离子(拜尔和Berthoud, 2018)。需要更多的研究来确认是否CX43替代生理上有同样的效果,CX37如果卵母细胞质量的影响。

紧密连接(套)和(能)粘合连接处并且还提到在COC的发展(舒斯特尔et al ., 2004;莫拉et al ., 2012)。套由跨膜粘附分子,如claudins occludins,交界粘附分子(堵塞)。胞质骨架蛋白如zonula occludens(佐薇)和cingulin套直接绑定到肌动蛋白细胞骨架。能通常比套更基本,被认为是参与信号事件除了细胞粘附。重要的粘附分子能钙粘蛋白和粘连蛋白(Niessen 2007)。套出席蜂窝膜附着的网站(安德森和阿尔贝蒂尼,1976年;Gilula et al ., 1978),而ZO-1/2丰富的卵母细胞和CCs (曹et al ., 2021)。莫拉et al。(莫拉et al ., 2012发现能与数次,但没有证据表明成熟套可能在卵泡功能和发展中发挥作用。我们需要进一步的研究来阐明套的存在和意义,在COC五角。

2.3微绒毛

表面微绒毛发现许多细胞类型包括卵母细胞(龙格et al ., 2007)。在卵母细胞表面的微绒毛的增加密切相关的外观ZP,其形状改变后减数分裂恢复(Yu et al ., 2010;Benammar et al ., 2017)。在胚泡阶段,微绒毛是常规和并行,均匀分布在卵母细胞的膜。当谈到中期第二阶段,他们是更大的,短,和更多的无序分布。

如前所述(Baena寺崎,2019),TZPs卵母细胞和CCs之间发现与3 - 6的卵母细胞微绒毛密切相关,形成“集群分布现象”。联系人TZPs和微绒毛之间没有缝隙连接。另一项研究使用endogenous-fluorescent跟踪小鼠模型探讨形成、结构和作用的卵母细胞微绒毛(Zhang et al ., 2021 a)。组成的微绒毛是形状像蘑菇,细长的处理和一个肿泡小费。他们逐渐形成毛囊生长但不增加大小卵泡成熟后。微绒毛的内容都来源于内质网。和囊泡破裂也是动态捕获的微绒毛。卵母细胞可以利用这一积极与体细胞附近,而不是被动地接受分子,甚至成功与配子融合(井上et al ., 2020)。

2.4细胞外囊泡(EVs)

卵泡发育期间,除了上面提到的连接,也有越来越多的证据表明,颗粒细胞分泌membrane-enclosed影响周围细胞的囊泡,称为电动汽车。EVs丰富的人体和许多microrna等大分子lncRNAs,蛋白质运输(卡巴雷若et al ., 2015;亚伯和方法,2016年;范尼尔et al ., 2018)。人们普遍认为,囊泡的三个主要类型有:外来体,凋亡的身体,外皮层(或流微泡)。他们的大小不同,膜成分和生物合成途径。微泡和卵泡液中液,microrna和蛋白质被发现在他们(da对峙et al ., 2012)。全电动汽车的平均直径从人类分离卵泡液约200海里,微泡从100 - 1000 nm和液从30 - 150海里(内罗德曾et al ., 2022)。进一步的研究证实了这些microrna和蛋白质也出现在CCs,表明这些囊泡是合成和分泌CCs。共培养的电动车从卵泡液中提取CCs可能增加他们的增殖能力。因此,CCs也可以作为接受者,摄取囊泡。同时,EVs TZPs的观察,表明一些EVs TZPs(也可以发布麦考利et al ., 2014;麦考利et al ., 2016)。电动汽车的数量逐步增加毛囊的发展,及其内容也改变了(Marchais et al ., 2022)。

与Cryo-TEM、内罗德曾等人提供了电动汽车的基本形态描述(内罗德曾et al ., 2022)。有趣的是,他们发现10亚型的电动汽车完全不同的结构,从正常单囊泡两倍甚至三倍囊泡。很有可能内部货物由电动汽车可能塑造外部形式。但由于技术限制,而很难单独的每种类型的电动汽车,并确认其内容。研究卵泡EVs到目前为止主要是通过直接分析特定分子完成整个滤泡液。因此,进一步的研究需要阐明EVs的形态学卵泡液和一些像透射电子显微镜成像技术。

细胞分泌小泡,其内容是核心的中介的区别。人们普遍认为有三个主要类型的细胞外泡货物,包括蛋白质、脂类和核酸(辛普森et al ., 2012;金正日et al ., 2013)。领域的folliculogenesis, microrna是主要研究各种各样的microrna与相关通路的确定(da对峙et al ., 2012;Santonocito et al ., 2014;Diez-Fraile et al ., 2014;Gebremedhn et al ., 2020)。蛋白质也研究(Grzesiak et al ., 2020;Uzbekova et al ., 2020)与蛋白质组学分析。电动汽车可以运输大量的核糖体rna结合蛋白。最近,更多的研究集中在其他分子,如脂质和lncRNAs (da对峙et al ., 2021;白et al ., 2022)。显然,EVs folliculogenesis发挥重要作用。

2.5细胞膜融合

融合参与许多细胞过程,细胞膜融合是一种直接的方式相结合的不同细胞形成一个完整的复杂(扬et al ., 2003;Martens麦克马洪,2008)。卵母细胞和精子的融合已经阐明(Georgadaki et al ., 2016),但是这个问题是否有膜融合的卵母细胞和CCs之间仍然存在。最近,卵母细胞的细胞膜之间的互动和融合和CCs已报告(小松Masubuchi, 2018)。研究人员使用转基因技术来构建一个模型表达AcGFP1(单体的绿色荧光蛋白)卵母细胞的膜。AcGFP1不可能通过数次因为它的大分子量。使用荧光跟踪,积极的投影AcGFP1发现扩展从卵母细胞到CCs,相比TZPs卵母细胞(CCs)。AcGFP1也发现膜的CCs在初级和次级毛囊。AcGFP1的表达与卵泡发育逐渐增加,但排卵后消失。在电子显微镜下,AcGFP1是通过膜融合,而不是TZPs。很可能COC分享和利用细胞质交付一些大分子通过数次,不能被转移。细胞膜融合,加上微绒毛,提供积极的卵母细胞的基本结构与CCs技术交流。细胞膜的角色融合在folliculogenesis需要更多的研究来证实。 In brief, the interactions in the follicles are certainly more complex than initially thought. In addition to TZPs, different junctions, microvilli, extracellular vesicles, and cell membrane fusion contribute to the fundamental structures of COC communication (图1)。透射电子显微镜图像提出了不同类型的细胞间通讯图2。

图1

图1。一个示意图展示cumulus-oocyte复杂的细胞间通讯。简单的图积云oophorus窦的卵泡是显示在左上角。相邻的两层细胞卵母细胞是CCs和卵泡细胞外层的壁画颗粒细胞。ZP包围卵母细胞的质膜,在左下角标注。TZPs可以通过ZP伸出的卵母细胞,形成连接。卵母细胞表面的微绒毛出现,他们可以接触TZPs或释放电动汽车。电动汽车还可以发布的CCs。细胞膜融合是另一个现象发生在卵母细胞和CCs。CC,积云细胞; ZP, Zona pellucida; TZP, Transzonal projection; EV, extracellular vesicle.

图2

图2。电子显微镜图像。图2一个显示在初级卵泡COC的基本形态。酒吧= 10µm。图2 b显示了TZPs的形态(白色箭头)和微绒毛(黑色箭头)。酒吧= 2µm。图2 c展示了TZPs之间的集群分布现象和微绒毛。酒吧= 2µm。图2 d显示了数次的形态学TZPs和卵母细胞之间。酒吧= 1µm。图2 eCCs之间显示了数次的形态。酒吧= 1µm。图2 f显示了细胞膜融合CCs。酒吧= 2µm。O,卵母细胞;CC,积云细胞;ZP,透明带;TZP transzonal投影;GJ,缝隙连接。

3 COC的细胞间通讯功能

3.1对卵母细胞的影响:转让代谢物

卵子发生所需的能源供应来源于细胞间的沟通。CCs已经证明可以通过数次ATP直接转移到卵母细胞和关闭数次会晤可能导致减少在卵母细胞ATP (齐藤et al ., 1994;1995年,;Utecht起伏,1999年;苏et al ., 2009;道尔顿et al ., 2014)。葡萄糖代谢,一个关键过程,实现主要通过糖酵解、磷酸戊糖途径(PPP)和多元醇通路。糖酵解的关键酶,磷酸果糖激酶(PFK) CCs活动高于在卵母细胞(Cetica et al ., 2002;罗伯茨et al ., 2002)。因此,有一个更快速的葡萄糖代谢丙酮酸在CCs通过PFK活性。这些丙酮酸酯可以转移到CCs在成熟的卵母细胞。(哈里斯et al ., 2009;Sutton-McDowall et al ., 2010)。通过购买力平价NADPH和核糖5-phosphate生产。NADPH可以转移到卵母细胞参与生物合成和维持细胞质完整性和氧化还原状态。焦磷酸核糖5-phosphate可以形成phosphoribosyl (PRPP),这是必不可少的新创在卵母细胞和打捞核苷酸合成(Richani et al ., 2021)。最近,康et al。(康et al ., 2021)提出PPP三个途径是最重要的在斑马鱼卵子发生。

normoglycemic条件下,多元醇通路占很少的葡萄糖代谢在体细胞主要是因为低亲和力的醛糖还原酶的葡萄糖。虽然醛糖还原酶在大鼠卵巢颗粒细胞和卵母细胞,表达和山梨糖醇脱氢酶是高度表达的卵母细胞(金子et al ., 2003)。这两种酶的转化葡萄糖,果糖是不可或缺的。尽管CCs高水平的糖酵解活动提供卵母细胞对氧化磷酸化代谢物,这些酶的表达表明,他们还可以将葡萄糖转化为果糖为卵母细胞提供一个替代基质对能源生产。迄今为止,山梨糖醇的水平和果糖COCs没有测量。张Y et al。(Zhang et al ., 2021 b)发现多余的山梨糖醇在积累在体外岁的成熟(IVM)小鼠卵母细胞改变了细胞内的氧化还原平衡,潜在的卵母细胞质量下降。这些发现可能有助于更好的理解这三个人类卵子发生的途径。

相反,卵母细胞可以通过卵母细胞分泌影响CCs的能量代谢因素(OSFs)分泌。目前的研究表明,OSF对能量代谢的影响不同物种间(Sugiura et al ., 2005;Sugiura et al ., 2007;Caixeta et al ., 2013)。卵母细胞可以分泌OSFs卵母细胞之间调节能量代谢的协同效应和CCs。

3.2对卵母细胞的影响:减数分裂

数次直接参与卵母细胞减数分裂。环腺苷酸(营)和环鸟苷酸(cGMP)可以作为第二信使传播通过数次颗粒细胞对卵母细胞(Shuhaibar et al ., 2015;贾菲和埃格伯特,2017)。这两种物质抑制减数分裂恢复中发挥关键作用。可以产生卵母细胞营地原位(通过G protein-coupled受体3 G蛋白和腺苷酸环化酶),传播从CCs (Bornslaeger舒尔茨,1985;Bornslaeger et al ., 1986;韦伯et al ., 2002;Vaccari et al ., 2008)。在卵母细胞减数分裂保持高水平的营地被逮捕。营抑制CDK1的活动通过PKA,从而抑制maturation-promoting因素的激活,从而导致逮捕减数分裂(Pirino et al ., 2009)。同时,cGMP协同增加阵营通过抑制磷酸二酯酶水解的细胞内浓度(孔蒂et al ., 2012)。最近的研究在cGMP监管途径国家猪肉厂商/ NPR2表明国家猪肉厂商/ NPR2和相关信号可以增加细胞内cGMP水平CCs,因此维护卵母细胞减数分裂逮捕(侯赛因et al ., 2019;倪et al ., 2021)。

减数分裂恢复也需要大量的准备工作包括RNA转录。最近的一项研究提出,电动汽车也可能在转录发挥重要作用(麦考利et al ., 2014)。麦考利et al。(麦考利et al ., 2016)表明,rna (microrna, lncRNA等)合成了CCs TZPs然后运输到卵母细胞通过电动汽车。他们的进一步研究表明,成绩单聚合多核糖体的卵母细胞,这表明他们进一步翻译后进入卵母细胞。这些发现导致假设CCs一部分rna有助于帮助开发更好的卵母细胞;通过这种方式,卵母细胞转录静止期间甚至可以继续增长。切断这种RNA传输可能会导致卵母细胞受损发展和成熟率显著降低,这将证实我们的假设。另一项研究显示membraneless室存储mrna在胚泡的卵母细胞中线粒体(程et al ., 2022)。rna结合这些证据,很有可能,包括那些从CCs运输,将聚集在这个舱如果生物合成负载不高。当减数分裂恢复他们将使用方便。

一些学者假设细胞通过电动汽车排除不必要的代谢物,所以研究囊泡在卵泡液有点误导,但这样的争论仍在继续。我们认为电动汽车在卵子发生过程中,具有特殊的意义,需要更精确的研究来回答如何以及什么是囊泡分泌和吸收,和有什么影响。更有效的跟踪成像技术需要本地化卵泡囊泡。

3.3其他对卵母细胞的影响

脂质代谢也起着关键作用的体内平衡滤泡微环境。folliculogenesis期间,卵泡液含有一定浓度的脂肪酸,可由能量代谢和卵母细胞的能量供应CCs (Sanchez-Lazo et al ., 2014)。据称,这是密切与线粒体功能和氧化损伤(布拉德利和斯万,2019年)。·雷维夫et al。(·雷维夫et al ., 2020)显示的相关性增加脂滴在CCs和减少怀孕率智人的重要性,因此在COCs脂质代谢。目前,已经有越来越多的尝试提高卵母细胞的发育潜能或COCs讲究的在体外通过添加不同的脂肪酸和代谢物(Boruszewska et al ., 2015;Marei et al ., 2017)。

离子传输的最基本的功能之一在卵子发生数次(Tosti et al ., 2013)。电交叉连接CCs和卵母细胞之间居高不下的卵泡发育,尤其是在减数分裂(Carvacho et al ., 2018)。它是合理的推测,大量的离子交换与强烈的代谢活动(例如,减数分裂),和Na⁺K⁺,Ca^{2 +}是最常见的离子膜透性和线粒体的活动。离子的特定角色folliculogenesis尚未完全阐明。

排卵是一个相当复杂的过程,还包括形态学变化COCs (Robker et al ., 2018)。除了迅速产生细胞外基质,CCs也采用瞬态增加粘附能力在排卵(Akison et al ., 2012)。能也可能增加CCs的附着力。小松和Masubuchi (小松Masubuchi, 2018)幸运的是观察到的细长的预测排卵COCs指向特定的方向。有理由相信CCs是朝着这个方向,以及把卵母细胞与他们,因为它们之间的物理连接。

3.4对积云细胞的影响:增殖和分化

卵母细胞分泌因子(OSFs)是细胞间通讯的主要手段在COC (Matzuk et al ., 2002;阿拉姆和宫野,2020)。卵母细胞可以释放OSFs微绒毛,从而缩短所需的时间扩散到CCs和控制释放的时间和频率。这是所需的卵母细胞在folliculogenesis实现其核心优势(Zhang et al ., 2021 a)。这些因素,包括BMP-15 GDF-9, FGF-8参与一些重要的过程像调节生殖细胞迁移到颗粒细胞分化的性腺的波峰和监管,增殖,凋亡和黄体化。他们还促进卵母细胞卵母细胞所需的糖酵解代谢和调节卵泡生长速率(Sugiura et al ., 2007;Chang et al ., 2016)。

OSFs由卵母细胞刺激分泌颗粒细胞增殖,这一过程需要TGF-β的参与,GDF9-I I型受体(ALK4/5/6)和bmp - ii细胞膜受体的激活SMAD2/3或SMAD1/5/8通路(Dragovic et al ., 2007;Hobeika et al ., 2019;Hobeika et al ., 2020)。OSFs,尤其是GDF-9,长期以来被认为是颗粒细胞分化的主要因素(艾文et al ., 1999;苏et al ., 2004)。松林和他的团队澄清GDF-9可以与bmp - ii受体和ALK5交互,然后激活下游SMAD2/3通路。他们还透露,GDF-9部分控制颗粒细胞的分化和增殖(Mazerbourg et al ., 2004;Mazerbourg和松林,2006;Spicer et al ., 2008)。在窦的卵泡期,卵母细胞周围的颗粒细胞分化成CCs根据与OSFs旁分泌作用,也维护CCs和促进COC扩张的表型(吉尔et al ., 2004;莱瑟姆et al ., 2004)。

基于微绒毛的结构,我们可以假定OSFs释放卵母细胞的控制之下,然后弥漫整个ZP生效。但是,这个理论没有回答为什么壁画颗粒细胞不受影响,如果OSFs可以扩散,甚至穿过ZP卵泡液。已经分化mgc也可以形成TZPs当cocultured TZP-free裸露的卵母细胞在体外(Fushii et al ., 2021)。这表明,必须有一种机制确保正确的颗粒细胞的分化在活的有机体内。一个新的视角Baena和寺崎(Baena寺崎,2019)建议OSFs不生效,直到丝状伪足的颗粒细胞与卵母细胞联系。一个新的观察颗粒细胞分化的机制很有趣。使用免疫组织化学,小松和Masubuchi (小松Masubuchi, 2018在卵母细胞)发现GDF-9本地化,积云细胞,COCs。他们建议在COCs OSFs有限的分布,颗粒细胞的分化可以控制。这一发现挑战Baena和寺崎的理论吗?互补的方式我们认为前者解释的开始分化,而后者加强后续长期的沟通过程。

已经表明,OSFs可以抑制细胞凋亡增加bcl - 2的表达和抑制伯灵顿的表达式和Caspase-3 CCs (穆萨et al ., 2018)。它也表明,卵母细胞可以防止滤泡黄体化(el-Fouly et al ., 1970)。卵母细胞的清除COCs讲究的在体外导致显著增加LHR和CYP11A1 FSH和孕激素合成、黄体化的标记。进一步的研究证实,卵母细胞防止分泌OSFs CC黄体化调节类固醇和抑制素合成和抑制LHR表达式(吉尔et al ., 2008;古普塔et al ., 2017)。概述的这些影响COCs上述所示图3。

图3

图3。一个示意图展示在COC细胞间通讯的功能。图3一显示相关的代谢途径和卵母细胞和积云细胞减数分裂。图3 b表明OSFs可以通过电动汽车运输或直接通过细胞膜进入积云细胞融合。购买力平价,磷酸戊糖途径;NADPH,烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸;营,环磷酸腺苷;cGMP,环鸟苷酸;CDK1,细胞周期蛋白依赖性激酶1;OSFs,卵母细胞分泌的因素;焦磷酸phosphoribosyl PRPP;PDE,磷酸二酯酶;强积金、成熟促进因素; ATP, adenosine triphosphate.

4在COC激素调节细胞间通讯

Meduri et al。(Meduri et al ., 2002)观察FSH(但不是LH)受体卵母细胞,尽管他们的观察,一般认为,卵母细胞缺乏促性腺激素受体(Yamoto et al ., 1992;象美吉诗et al ., 1997 a;象美吉诗et al ., 1997 b;局域网et al ., 2014)。在下丘脑-垂体-卵巢卵母细胞缺乏促性腺激素响应,而颗粒细胞和卵泡膜细胞富含FSH受体富含LH受体(象美吉诗et al ., 1997 a;象美吉诗et al ., 1997 b),因此目前的研究大多集中在COC的细胞间通讯。

4.1监管缝隙连接

数次的监管更彻底地研究了促性腺激素,并经常涉及FSH和LH激素等。FSH可以通过PKA上调CX43表达途径,而且它最近表明FSH促进CX43组装膜通过WNT2 / CTNNB1通路(王et al ., 2013;穆萨et al ., 2018)。CTNNB1是一种蛋白质,粘合连接处并且因此确凿的关系能和数次。LH,另一方面,抑制CX43表达(卡尔马et al ., 2004),但韩急剧上升更慢,比FSH在卵泡的正常发展,因此数次增加不断前卵泡长到大。如前所述,LH还可以促进CX43磷酸化通过MAPK / PKA通路,导致其空间结构的变化,减少营和cGMP运输卵母细胞;增加一些研究MAPK抑制剂显著提高CX43表达LH-induced下降(卡尔马et al ., 2004;诺里斯et al ., 2008)。

更重要的是,雄性激素也可能影响数次(穆罕默德Kamal et al ., 2019)。PCOS患者的临床研究发现雄激素和联接蛋白表达之间的相关性,CX43的表达也增加了在培养的颗粒细胞通过增加雄烯二酮,但具体的监管机制还没有研究。

最近,人们发现雌二醇介导的差别迅速对这些颗粒细胞通讯通过G protein-coupled受体(GPR30) (Zhang et al ., 2019)。这个过程可能涉及EGFR-ERK1/2信号通路和相关CX43蛋白质的磷酸化。

4.2监管微绒毛

Zachos et al。(Zachos et al ., 2004;Zachos et al ., 2008)发现雌激素可以增加数量和卵母细胞的微绒毛高度。雌激素还能调节alpha-actinin的表达和定位ezrin-phosphate SLC9A3R1卵母细胞的膜,微绒毛发展所需。Bourdais et al。(Bourdais et al ., 2021)。建议cofilin发挥了关键作用在卵母细胞肌动蛋白网络内稳态和微绒毛的监管。另一项研究显示,Ano1, Ca^{2 +}激活的氯⁻频道,可以增加微绒毛的长度通过细胞骨架ERM-protein-dependent链接(Courjaret et al ., 2016)。在这项研究中由Zhang et al。(Zhang et al ., 2021 a)微绒毛形成基因RADIXIN (RDX),一个ERM家庭成员,被发现微绒毛形成的关键。RDX沉默时,卵母细胞不再形成微绒毛,卵泡发育迟钝,CC细胞凋亡增加。有趣的是,在COCs TZPs RDX沉默后相应减少,这可能是部分原因是减少数量的CCs或干扰OSFs TZP形成。

5细胞间通讯的应用和未来的观点

探索在滤泡细胞相互作用发展可以帮助我们更好地理解相关疾病的发病机制,如多囊卵巢综合征(PCOS)和原发性卵巢功能不全(POI)。赵et al。(赵et al ., 2010发现显著降低GDF-9表达CCs的PCOS患者以及不成熟的黄体化。刘等人。刘et al ., 2020)发现了一个显著的减少GJA1 mRNA的表达(CX43编码基因)在COCs PCOS患者的胚泡阶段,暗示PCOS的GJ功能受损。减少表达数次和连接素(包括CX43和CX37)和细胞凋亡增加CCs观察卵巢的I型糖尿病小鼠模型(Ratchford认为et al .,这项2008年)。PCOS可能伴随着一些内分泌疾病包括糖尿病和肥胖,可能暗示的参与数次在PCOS的卵泡发育异常。受损的COC结构成分的表达可能与积云扩张和停止排卵在PCOS患者中,由沙土荒漠和GDF-9控制(帕蒂尔et al ., 2022)。Abbassi et al。(Abbassi et al ., 2021)发现表皮生长因子受体信号通路介导的收缩TZPs排卵,这可能也有助于沟通的损失在多囊卵巢综合征等疾病和POI。比安奇et al。(比安奇et al ., 2015)认为生殖衰老和在体外老化(由于扩展文化)都可以减少微绒毛的数量,导致贫困的卵母细胞的能力。

研究人员比较了EV内容卵泡液从不同年龄组和发现了一些差异(da对峙et al ., 2012)。的数量和功能TZPs COCs减少老年人组(Zhang et al ., 2022)。因素直接关系到生殖衰老线粒体的结构和功能,它们的DNA的拷贝数(Babayev et al ., 2016)。通过研究细胞相互作用的变化,我们可以告诉合成物质因老化卵母细胞受损,CCs。最近的一项研究构建一个龙头、网络对液在卵泡液和显示各种相关lncRNAs PCOS发病机理(白et al ., 2022)。一般来说,PCOS发病机制的许多方面,如脂质代谢和慢性炎症,包括和联合成一个完整。尽管PCOS是一种全身性疾病,是密切相关的细胞间的内稳态环境单一的卵泡,和电动汽车的关键因素。不同类型的细胞间通讯的功能和他们的角色在生殖疾病简要总结表1。

表1

表1。示意图描述细胞间通讯的功能和他们的角色在相关生殖疾病。TZP transzonal投影;CC,积云细胞;OSF,卵母细胞分泌因子;PCOS,多囊卵巢综合征;芋泥,原发性卵巢功能不全。

根据现有的研究,我们可以肯定的是细胞间通讯的便利作用在folliculogenesis,和用这个也可以帮助我们开发辅助生殖技术(ART)。新鲜毛囊有更高水平的CX43表达比玻化毛囊和CX43表达水平也显著降低毛囊培养在体外4天(总线et al ., 2021),因此,保护和促进通信在IVM培养毛囊可能增加他们的质量。卡瓦依什发现,低温贮藏期间,CCs的卵母细胞受损的依恋,因为钙粘着蛋白粘附分子,损失的是五角的关键(卡瓦依什,2020)。通过玻璃化之前用胶原酶治疗卵巢短暂,他们成功地保存五角和维护卵母细胞的形态,表明新的潜在的提高方法冻存卵巢的功能和生存能力。大约40%的卵母细胞玻璃化后会改变微绒毛(Palmerini et al ., 2014),表明微绒毛的晋升或维护过程中玻璃化和气候变暖可能导致更好的受精,植入和怀孕率。

电动汽车已经被用来治疗一些女性生殖疾病,修复受伤的子宫内膜,GC调节免疫和炎症,抑制细胞凋亡(太阳et al ., 2019;丁et al ., 2020;李et al ., 2020;Javadi et al ., 2022)。一项随机临床试验显示,不等的卵泡液和上层的CCs可以模拟完整的卵泡不成熟卵母细胞的微环境,提高结果在PCOS (Madkour et al ., 2018)。的电动车也可以帮助提高卵子质量在IVM,尽管它尚未证实的权威著作。

最近,单细胞测序研究卵泡发育基因表达谱逐渐出现,揭示了分子在folliculogenesis卵母细胞和颗粒细胞之间的关系和相关疾病(Zhang et al ., 2018;风扇et al ., 2021;长et al ., 2022)。这些作品提供一个新的视角超越了传统的直接观察细胞间相互作用为未来的研究。

6结论

在哺乳动物中,排卵是一个漫长而艰巨的任务,需要单个细胞的良好合作。细胞间通讯的毛囊是广泛而复杂的。TZPs和数次是最基本的交互作用为卵母细胞的生存和发展。微绒毛,细胞外囊泡,细胞膜融合,等发现了卵母细胞之间的相互作用扩大监管和积云细胞,COC真实完整。细胞间通讯的重要性是不言而喻的,但详细的机制一直是复杂的。

总之,综述几种类型的细胞间通讯COCs细节,已确定和新发现的,以及它们的功能和规定。这些复杂的机制是我们探索人类生理学的基础和帮助我们更进一步疾病治疗和辅助生殖的道路。

作者的贡献

SL的概念提供了工作。JX和XX收集和解释文章对于细胞间通讯,和写的手稿。所有作者阅读和批准最终的手稿。

资金

这项工作得到了国家自然科学基金(81971345)。

的利益冲突

作者声明,这项研究是在没有进行任何商业或财务关系可能被视为一个潜在的利益冲突。

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引用

Abbassi, L。,El-Hayek, S。,Carvalho, K. F., Wang, W., Yang, Q., Granados-Aparici, S., et al. (2021). Epidermal growth factor receptor signaling uncouples germ cells from the somatic follicular compartment at ovulation.Commun Nat。12 (1),1438。doi: 10.1038 / s41467 - 021 - 21644 - z