35岁患者的长期预后蛋氨酸adenosyltransferase缺乏基于中国新生儿筛查
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1、3*- 1遗传学和新陈代谢,儿童医院,为儿童健康国家临床研究中心,浙江大学医学院,杭州,中国
- 2遗传学研究所、浙江大学医学院,杭州,中国
- 3分子遗传学、多伦多大学,多伦多,加拿大
蛋氨酸adenosyltransferase不足(MATD)是一种罕见的代谢紊乱引起的单链不饱和脂肪或是biallelicMAT1A突变,还不清楚。4065644年新生儿筛查的2010年11月至2021年12月,35人被诊断出患有发病率估计1:116161年82.7蛋氨酸的截断值μmol / L和随访超过11年。MATD患者常染色体隐性(AR)类型有较高的临床和遗传异质性比常染色体显性(广告)类型。15个病人存在一个著名的主导变量无关的广告,c。791 G > A和c。776 C > T,临床上影响平均等离子蛋氨酸(遇到)值< 300μmol / L。二十基于“增大化现实”技术的情况下具有独特的基因型和提供了一个广泛的临床异常从无症状脑白质病变。,10 AR患者显示严重的表现,如言语困难、运动延迟,延迟发展,和白质病变,意味着遇到> 500μmol / L,从而与methionine-restricted饮食治疗的单独或结合甜菜碱、叶酸或维生素B6,最后是健康的。神经系统异常被证明在两个患者(P16和P27)遇到值> 800μmol / L通过MRI扫描。神经系统异常是这里逆转肝移植或S-adenosylmethionine补充的决心。此外,38的变种MAT1A分布在患者和携带者,其中24人死的小说,主要是预测受到损害。我们的发现与一个广泛的临床和基因数据集提供了新的见解的诊断和治疗,将有助于其在未来优化管理。
介绍
蛋氨酸adenosyltransferase不足(MATD # 250850)是一种罕见的代谢紊乱导致蛋氨酸adenosyltransferase(垫)缺乏症,孤立hypermethioninemia和低水平的肝S-adenosylmethionine(相同)。MATD可以传播为常染色体显性(广告)或常染色体隐性(AR)单链不饱和脂肪或是biallelic特征MAT1A分别变异已确定(马德et al ., 2003;马德,2011)。尽管大多数患者被描述为轻微或无症状,某些情况下出现不合法的呼吸(Furujo et al ., 2012),肢皮炎enteropathica (Nashabat et al ., 2018),甚至神经赤字(Chamberlin et al ., 2000;布雷弗曼et al ., 2005;Kido et al ., 2019)。迄今为止,MATD被推荐为次要条件推荐统一筛选面板(RUSP)。然而,目前尚不清楚是否MATD是一个良性的遗传性疾病。简和她的同事发现,一半的样本MATD日后患者出现神经系统症状(简et al ., 2015)。推进垫的理解不足,科学家和医生诊断策略,促进了划定表现及基因型,和评估治疗MATD全球(Barićet al ., 2017)。然而,MATD的长期预后,以及临床和遗传特点,仍然是有限的,不完全的理解。基于4065644新生儿筛查国家统计局计划2010年11月至2021年12月,35 MATD患者回顾性分析临床症状、基因型、治疗和MATD提供新的见解的结果改善MATD的理解和优化管理。
材料和方法
新生儿筛查和主题
所有患者的诊断MATD和运营商基于新生儿筛查(国家统计局)计划,基因检测,以及后续2010年11月至2021年12月在浙江新生儿筛查中心,共有4065644个新生儿被覆盖在90个县364年产科单位的筛选。随后的过程都是按照研究伦理委员会的批准,浙江大学医学院儿童医院。患者信息表没有个人标识符。
串联质谱分析(MS / MS)是用于检测氨基酸的浓度和acylcarnitine dry-spot-blood样品在我们国家统计局中心。蛋氨酸(遇到)的参考价值7.18 - -41.35μmol / L苯丙氨酸(社会学)的参考范围是23.3 -100μmol / L。基于国家统计局筛选数据,满足的截止值设置为82.7μmol / L,正常价值的上限在第99.9百分位数健康的新生儿。遇到/板式换热器的截止值的比率为1.1。血浆总同型半胱氨酸(血浆总高半胱氨酸水平)被认为是提高浓度高于15μmol / L。新生儿被召回由于更高的满足的浓度超过82.7μmol / L单独或由于更高的比例/板式换热器。如果第二次测试也正(> 82.7μmol / L或遇到/板式换热器> 1.1),新生儿被称为基因测试。病例与胱硫醚β-synthase缺乏酪氨酸血症I型,或严重肝脏疾病被排除在本研究之外。没有其他的积极成果的血液生理指标首次被发现在MATD病人。
基因检测与分析
下一代测序技术是由华大基因研究院(中国深圳)或由MyGenostics(中国,北京)2010 - 2015。其他样品进行了分析与目标基因面板下一代测序(上天)在我们的基因诊断实验室如前所述儿童医院(林et al ., 2020),包含了166个基因参与新陈代谢的先天的错误(IEMD,包括病因与MATD相关的基因(MAT1A、GNMT AHCY等)和Met-related IEMD高胱氨酸尿(CBS, MTHFR、ABCD4 LMBRD1、MMACHC MMADHC, CD320, MLYCD,等等)。桑格测序验证执行变异检测的面板。小说错义变异进行评估与几个自动工具(筛选、PolyPhen-2 MutationTaster, CADD,等等)。变异导致截短蛋白分为致病(P)或有可能致病(LP)的推荐美国大学医学遗传学和基因组学(ACMG) (理查兹et al ., 2015)。
过程的随访,临床数据收集和干预
所有阳性病例随访由专家的遗传和代谢。定期每1 - 3个月不等,根据症状的严重程度,和病例的随访1年,每3 - 6个月的情况下超过1年。数据资料的血清氨基酸(包括蛋氨酸)、血浆总高半胱氨酸水平,血常规检查肝脏和肾脏的功能在后续的定期监测。其他指标,如血液气体和电解质,收集血清葡萄糖,乳酸,不规则。婴儿发展的量表,或Ages-Stages问卷(ASQ)或格塞尔发展计划被用来评估MATD患者的发展状态。长/身高和体重标准是根据中国生长标准(0 - 3岁)和世卫组织儿童生长标准(> 3岁)。一些特殊患者严重临床异常或极端海拔等离子体满足(> 800μmol / L)是指接受脑部MRI(磁共振成像)扫描。如果存在一个疑似病例报道的变体MAT1A,认识价值和满足的比例/法从一个家长携带相同基因变异检测。
干预被认为是当等离子体遇到林> 500µmol /婴儿。low-methionine公式通常使用。维生素B6和甜菜碱被认为当血浆总高半胱氨酸水平,但是略微增加两次或超过30μmol / L。一个病人被给予口服相同。一个病人接受了肝移植。
统计分析
遇到值是使用GraphPad Prism 8.0。2-tail配对或未配对的学生的t以及还是普通单向方差分析进行了比较。p< 0。被认为是显著的。
结果
总共有4065644新生儿筛查和35阳性病例被诊断出患有MATD,导致估计发病率1/116,161 MATD队列的浙江省,可比发病率报道日本(Nagao et al ., 2013)。同时,31号航母被识别,并进行了后续提供小说杂合变异体。一个统计上的显著差异存在于初始浓度满足运营商和患者之间(p<措施,图1一个),其中病人从60到332不等μmol / L的平均值145μmol / L,而运营商包括42 98μmol / L的平均值73μmol / L。AD患者相比,基于“增大化现实”技术的患者更严重的表型,如开发延迟,言语困难,电机延时,白质病变,港口各种基因型(表1)。所有报告在MATD变异进行了综述和总结补充表S1。
图1。蛋氨酸值基于新生儿筛查和随访35岁患者和31个运营商。(一)最初遇到值通过新生儿筛查分布在载体(黑色)和病人(红色)。均值显著差异被发现在最初遇到了运营商之间的值(73μmol / L)和病人(145μmol / L)。F12 + M10 = 12女性和10个男性。4无症状患者(AD-P11;AR-P17 P33,意思是)最初遇到< 82.7μmol / L。(B)意味着等离子随访期间遇到病人(广告,AR)和运营商。无症状病人P1, P33,意思是指满足以下82.7μmol / L。(C)等离子体波动满足值(包括最小、最大值和平均值满足)在后续中每个35个人。*,p< . 05;* *,p< . 01;* * *,p<措施。
表1。在35 MATD情况下临床特征和基因型。
常染色体显性遗传MATD患者
有15个无关MATD患者(6男9女病人)诊断的monoallelic变体MAT1A,其中11个人(P5-P15)进行c.791G > A / p。R264H和四个人抬c.776C > T / p。A259V。患者1病人(P1)和9 (P9)早产,而母亲的怀孕是平淡无奇。与先前的报道一致(Couce et al ., 2008;马丁斯et al ., 2012;Couce et al ., 2013),变体c。791 g > A和c。776 c > T是常见的广告类型,频率为73%(11/15)和27% (4/15)。病人窝藏c。776 c > T最初遇到的86 - 132μmol / L,遇到/检比率为1.13 -1.85和正常血浆总高半胱氨酸水平。病人窝藏c。791 g > A有一个最初的认识范围67 - 339μmol / L,遇到/板式换热器.92 - 3.02的比例。然而,轻微的海拔在等离子体中发现了血浆总高半胱氨酸水平,但是五个病人窝藏c.791G >。1 - 15例随访4 - 111个月,遇到水平波动从36到441年μmol / L没有明显的临床症状。他们每个人正常增长和发展没有药物治疗随访中,同时降低瞬态观察血清锌在2岁,P10 P7在6个月大。这15个病人的平均初始遇到129μmol / L,和平均等离子体在后续147μmol / L (图1 b)。所有广告患者健康和没有临床后遗症。
常染色体隐性MATD患者
20例患者(17男3女)的AR-type MATD被诊断为居高不下的血浆浓度和复合杂合的或纯合子的变种MAT1A没有其他致病基因的代谢紊乱。所有患者足月的婴儿。AD患者相比,基于“增大化现实”技术的患者有更复杂的表型和基因型。初始浓度在20基于“增大化现实”技术的情况下,范围从60到332μmol / L,平均值为157μmol / L (表1)。没有表现出显著差异在初始浓度之间的广告和AR组。然而,等离子体遇到值,在随访中,有一个更广泛的范围从41 - 1408μmol / L的平均值479μmol / L (图1 b),高于在广告类型(147μmol / L)或运营商(80μmol / L)。在随访中,增加水平通常是平行的会见了高架遇到/检比率(总收入- 44.7)和血浆总高半胱氨酸水平(13.0 - -65.5μmol / L)。十个病人血浆满足水平超过800μmol / L随访期间至少一次(图1 c),然后与干预low-Met公式,饮食适合他们的年龄没有过多的蛋白质,或药品监督管理局。根据他们最新的评估,他们正常生长和发育。提出了更广泛的表型在这些10位病人,如增加肝酶、语言困难,电机延时,先进的骨龄,发育迟缓,白质病变(表1)。所有这些临床症状都是暂时的。此外,酸中毒、hyperammonemia或低血糖缺席在随访期间,无论感染。然而,我们还发现窝藏biallelic无症状的病例MAT1A变体。例如,意思是,窝藏小说复合杂合变异体c.547C > G / p。Q183E c.242G > / p。R81Q最初遇到了60μmol / L,低于截止值(81.7μmol / L),阴性结果根据国家统计局的生化指标。
MATD是一种罕见的代谢紊乱与有限的人口,详细记录患者的神经系统异常是重要的证据更好的管理在未来的其他情况下。这里,五个病人遇到值> 800μmol提出如下:患者P16、P25、P27、和奔跑的神经异常,和P35区域进行3等位基因相同的等位基因(c.695C > T / p。P16 P232L)。
患者16个临床最佳符合常染色体隐性biallelic人口只有一个新创变体c。695 C > T / p。P232L确认。进一步评价intronic等位基因是必要的。他最初见到257μmol / L,遇到/检4.58比例高,升高血浆血浆总高半胱氨酸水平(59μmol / L)与持久hypermethioninaemia随访中。召回了被增加到1283年的第一个月μmol / L的生活。立即,饮食限制蛋白质和维生素B6是规定。在2个月大的时候,low-Met公式是5:1的比例添加到普通婴儿奶粉。等离子治疗期间遇到水平维持在403 - 599年μmol / L略微升高血浆总高半胱氨酸水平,17.6 - -19.0μmol / L。在20个月大的时候,他有一个情报82分和一个操作92分根据婴儿的贝利规模发展(BSID)。 Due to difficulties in persisting in a low-met restriction diet when grown, Met levels fluctuated within 1110–1165 μmol/L after 3 years of age. At age 7 years 9 m, brain MRI examination revealed a large range of abnormally high intensity in T2-weighted images with a reduced diffusion of white matter (图2一个),已观察到患者苯丙酮尿和I型戊二酸尿Manara et al ., 2009;蔡et al ., 2017)。然后,我们被告知,他的肝移植8岁1米在另一个医院。移植后,他拿起正常饮食和等离子体满足74.2μmol / L, 78.5μmol / L和109.6μmol在8岁4 m / L, 8年7 m,分别和10年11米。平均等离子遇到大幅降至844.1μmol 96.9μmol / L / L (图2 b)。引人注目的是,白质病变逐渐逆转手术后正常。
图2。白质病变病人16中发展现状和患者27。(一)脑部磁振造影前后肝移植患者16个不同的时间点。7点7 y9m =病人years-9个月大。病人16存在杂合现象。695 C > T / p。P232L。白质病变肝移植后被撤销。(B)明显降低移植后满足水平的患者16日从844.1μmol / L(前)96.9µmol / L(后)。mMet1:844.1 =的意思是见过价值移植844.1μmol / L;mMet2:96.9 =移植后均满足值为96.9μmol / L(C)病人的大脑核磁共振扫描27岁的4年11 m白质异常。等离子体满足浓度维持在839.1μmol / L左面板显示他的发展状况来衡量ASQ (Ages-Stages问卷)。P27正常发展后同样的补充。*,p< . 05;* *,p< . 01;* * *,p<措施。
病人25为小说变异纯合子c.875G > T / p。与瞬态语言困难和弱点R292L右脚走路时。她遇到了水平的显著增加921μmol / L当回忆确认然后开始low-Met配方奶粉和母乳喂养的混合物与甜菜碱和叶酸。大都会值降至599μmol在8 m / L。然而,她不能坚持Met-restricted饮食经过1年的年龄。波动满足(628 - 850μmol / L)值观察间歇性的干预措施。然而,她的发展状况是正常ASQ测试,和身高和体重都是我在随访42岁的m。
患者27变异纯合子的报道c.769G > a / p。与持久hypermethioninaemia G257R。在生命的前3个月,他值持续在1069年相识,1097年和1408年μmol / L,分别与low-Met公式的饮食。10岁时,他有一个电动机延迟的粗大运动评分10和精细运动成绩的五ASQ评估。相同的补充和康复训练后,他ASQ分数上升到正常的年龄在48米,粗大运动得分60和P50的体重。然而,核磁共振t2加权像显示轻度hyperintense脑半球的白质和扩大双边额颞叶extracerebral空间(图2 c)4岁11米的满足水平的839μmol / L。
病人31复合杂合变异体,c.769G > A / p。G257R和c.875G > T / p。R292L。Met-restricted饮食,他遇到了从977个减少μmol / L 1米到159岁μmol / L 5米,然后体现< 500岁mol / L。瞬态发展延迟是观察到2岁,发育商68格塞尔系统,但消失在随访P50分数在他的身高和体重5年10米。
病人35存在三个等位基因,一个父亲c.695C > T / p。P232L变体和两个小说孕产妇变体c.608T > A / p。I203N和c.922G > C / p。A308P,最初遇到的183 mol / L。他遇到了价值600μmol / L,然后增加到808岁μmol / L 2 m。鉴于低摄入量和甜菜碱治疗,满足543 - 595之间波动μmol m / L,直到13岁,与正常生长和发育。然而,他遇到了增加了713 - 982年μmol / L后蛋白质限制饮食是不连续的。他的身高和体重是我的后续的108岁。
遗传特征的基于“增大化现实”技术的类型比占主导地位的异构类型。Biallelic变异基因分型18例,和三个等位基因发生在P35区域。16个病人存在复合杂合的,只有3例比如,纯合子c.1070C > T / p。R357L在第22位,纯合子c.875G > T / p。在P25 R292L,纯合子c.769G > A / p。P27 G257R (表1)。令人惊讶的是,每个病人都有一个独特的基因型。共有26个变量被确定,其中包括24个错义变异和两个删除的变异(c.38dupT / p。L13Lfs * 15和c。765年_768del CCAG / p。P255Pfs * 35)和随机分布在基因和蛋白质领域,除了外显子2和9 (图3一)。值得注意的是,17个小说变异的病人被发现和预测的自动工具(补充表S2),其中c.242G > A / p。R81Q发生在两个无症状的个体(P33和意思是),指示一个良性的蛋白质功能预测在网上。然而,这部小说删除变量假设致病(P)或有可能致病(LP)据ACMG建议(理查兹et al ., 2015)。大多数变异都高保护哺乳动物(图3 b)。变异分布在患者c.188G > T / p。在五个人,G63V c.895C > T / p。R299G四个人,c。769 g > A, c。875 g > T, c。242G>A in two individuals each, and others appeared once.
图3。总结38的变种MAT1A中确定MATD患者和携带者。(一)38个变种的分布MAT1A基因和蛋白质MATD患者和携带者。在本研究发现黑,24小说变异;灰色,报道在MATD其他地方变体。(B)保护24小说在不同物种变异的分析,排除拼接c。292 + 5 g >。
31日MATD运营商
31个运营商(女性和10个男性21日)被国家统计局截止指数发现,如图所示表2。三家运营商C2,碳,这件,过早地出生。所示图1每个载波,最初遇到的值< 100μmol / L,从45到95μmol / L的平均值73μmol / L。6之前报道的变异发生在18个人,分布式c。在八个人,1070 c > T c。769 g >五分之一个人,c。773 > G两个人,和c。188 g > T, c。271G>C and c.964A>G each in one child. Intriguingly, 8 novel variants were detected in 13 individuals, including one splicing and eight missense variants, of which c.181A>C/p.K61Q appeared in both carrier (C6) and patient (P20) as a recessive variant (补充表S2)。很难区分是否小说变异致病的主要类型,父母建议进行基因测试和符合化验检查父母是否拥有相同的小说变体有正常的认识价值。所示表2,父母的价值观窝藏小说变异范围从以上摄入μmol / L与满足/板式换热器的比率非常低(< 1.1)是健康的,表明这些6小说变异,c。67 g > A, c。181A>C, c.251G>C, c.292 + 5G>A, c.748T>C, c.748T>C, and c.855G>C, were transmitted as recessive type. Unfortunately, the parents harboring c.179G>A/p. C60Y or c.180C>G/p. C60W did not consent to the test. Cautiously, to avoid missing any AD cases, all carriers were followed up until the Met value was <50 μmol/L, or the Met value decreased continuously at the next three tests after NBS. Interestingly, most of the carriers had normal Met values <50 μmol/L by the age of 10 m, and their growth and development statuses were normal and healthy.
表2。摘要信息的31个运营商包括值从一个的家长见面。
讨论
在本回顾性研究中,我们描述了表型、基因型,和长期预后患者35 MATD新生儿筛查的基础上,据估计1:116,161发病率,与先前的报道在亚洲一致(简et al ., 2005;施et al ., 2012;Nagao et al ., 2013)。新生儿筛查是识别患者严重MATD不可替代,这应该被视为一个常规筛查系统代谢紊乱。认识价值是最好的主要诊断和预后的标志,尽管初始值在MATD病人有些重叠与运营商。患者血浆水平> 800年相识μmol / L应该及时治疗。但是,没有过多的干预需要患者血浆满足水平< 500μmol / L在随访中,而仔细的后续监控认识价值和满足/板式换热器比经常是最佳保健的主要参数。我们的数据还表明,AR患者比AD患者更高的表型和遗传异质性。二十基于“增大化现实”技术的情况下具有独特的基因型和提供了一个广泛的临床异常从无症状脑白质病变。神经系统异常是这里逆转肝移植或相同的决心。此外,24小说变异被发现在病人和运营商,其中包括两名删除等位基因(c.38dupT / p。L13Lfs * 15, c.765_768delCCAG / p.P255Pfs * 35)和一个良性(c.242G > / p.R81Q)。
然而,认识价值仍然是最好的诊断和预后的主要标志。的初始值满足满足/检比率并不是与神经系统异常MATD队列。然而,显著差异被发现在最初遇到病人和运营商之间的水平。同样,显著差异在意味着等离子遇到值提出了后续AD-type患者(147μmol / L), AR-type病人(479μmol / L),和运营商(80μmol / L)。等离子体的高水平遇见与疾病的严重程度在一定程度上。患者血浆遇到值> 800μmol / L神经异常所示P16和P27和其他地方一样马德et al ., 2003;简et al ., 2015;Kido et al ., 2019)。此外,24例中值< 300μmol / L是临床上未受影响。回顾10个人干预措施有更高的等离子体波动,如所示图1 c。限制治疗的效果在等离子体认识价值,我们来说说了病人的价值观和运营商基于第一个3记录4个月的年龄比较。意味着值在10治疗患者(795μmol / L)明显不同于其他25例(图4),这表明了治疗的基线值是大约500μmol / L。患者P16和P27白质病变意味着等离子体满足最高的1038年和1191年μmol / L值,分别。
图4。意味着等离子体分布值在生命的前4个月的病人(红色)和运营商(黑色)。十干预偏离另25例患者平均> 500年相识μmol / L。黑色箭头表示患者(P16和P27)白质病变。
蛋氨酸限制等离子体管理是最有用的价值观在我们的病人,以及相同的补充(Hirabayashi et al ., 2013)。Met-restricted饮食被认为是当等离子体遇到> 500μmol / L,有效降低血浆水平在AR患者。此外,遇到价值波动再次超过800μmol / L时,蛋白质限制饮食在患者P16不连续,P25、P35区域。特别是P27与持久hypermethioninaemia大大对Met-restricted饮食和高水平的年龄> 800μmol / L 10 m。相同的管理从而被400毫克/天的剂量和改进开发延迟(恩et al ., 2004;简et al ., 2015),粗大运动得分从五岁12米48岁到60米。虽然P27是正常的身心发展中,轻微hyperintense白质仍然是可视化的t2影像大脑核磁共振。相似的表型被描述在一些大一点的孩子与先前MATD诊断(简et al ., 2015)。在这项研究中,移植显著逆转了脑白质营养不良状况,纯粹的减少意味着等离子遇到没有饮食限制从844.1μmol P16 96.9μmol / L / L。
AR病人比AD患者有更高的表型和遗传异质性。杂合性c。776 c > T或c。791 g > A肯定没有造成不良远程临床对患者的影响(Chamberlin et al ., 2000;Muriello et al ., 2017)。然而,基于“增大化现实”技术的患者提供一个广泛的临床症状,从无症状脑白质病变,这可能部分是由于遗传病因学的复杂性。超过80个变异(补充表S1)已报告根据全球可用的数据因为疾病的分子基础成立(Ubagai et al ., 1995;Chamberlin et al ., 1997)。在目前的研究中,我们确定了38个变异分布在患者和携带者,其中24人死的小说,主要受损的蛋白质功能预测,除了变体c.242G > A / p。R81Q,以前归类为不确定意义的变种(参考431706年ClinVar变体)。两个病人,P33,意思是,窝藏c。242G>A variant are asymptomatic, indicating that c.242G>A is benign. As each of the (麦克休et al ., 2011)AR患者独特的基因型,这是具有挑战性的预测临床表型和基因型之间的关系。第22位和一个纯合基因型(c。1070 C > T];[c。1070 C>T] was clinically unaffected, implying that c.1070 C>T is benign. Alleles c.695C>T, c.875G>T, and c.769 G>A were supposed to be deleterious on protein function as patients P16, P25, P27, and P31 harbored one or two of them had neurological abnormalities. Patients (P19 and P32) carrying truncating variants had plasma Met >800 μmol/L more than once during follow-up. However, more cases were needed to evaluate the relationship between genotype and phenotype.
在这里,我们的长期预后数据将有助于更好地了解自然历史MATD和优化管理的情况下在未来。然而,也有一些限制:1)相同的检测血液中水平或脑脊液(CSF)的病人不是执行;2)相同的剂量是否依赖于体重或遇到值还不清楚;3)有限的少数MATD病人和更高的遗传异质性,表型和基因型之间的关系主要是未定义的。
数据可用性声明
最初的贡献提出了研究中都包含在这篇文章/补充材料,进一步的调查可以直接到相应的作者。
道德声明
涉及人类受试者的研究回顾和研究伦理委员会批准,浙江大学医学院儿童医院。书面知情同意参加本研究提供的参与者的法定监护人/近亲。
作者的贡献
PJ,英国《金融时报》和QS表现概念,设计和数据解释。英国《金融时报》、CC、ZZ, XY, DZ,和变化导致了临床评价和患者管理;YZ, LZ, YL、TC、客户至上,生理,XZ, XC基因检测和数据进行解释;PJ, YZ, CC收集和分析数据;英国《金融时报》和YZ准备草案;PJ和QS手稿的最终版本。所有作者都阅读和批准了手稿。
资金
这项工作是由基础研究基金的资助支持中央大学(# 2019 xzzx003-16 QS),和中国国家自然科学基金的资助(PJ # 81870314, # 82001204 XZ)和浙江省计划PJ高层次创新卫生人才的培养
确认
我们感谢医生参与了这些病人的管理,和病人的家庭护理和考虑。
的利益冲突
作者声明,这项研究是在没有进行任何商业或财务关系可能被视为一个潜在的利益冲突。
出版商的注意
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关键词:蛋氨酸adenosyltransferase不足(MATD),长期预后,MAT1A,神经赤字,hypermethioninemia S-adenosylmethionine
引用:朱张通F, Y,陈C, L,陆Y, Z,陈T,燕J,郑J,赵X,周D,杨X,杨R,苍X、江舒P和Q(2023) 35岁患者的长期预后蛋氨酸adenosyltransferase缺乏基于中国新生儿筛查。前面。细胞Dev。杂志。10:1059680。doi: 10.3389 / fcell.2022.1059680
收到:2022年10月01;接受:2022年12月23日;
发表:2023年1月10日。
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