理解一侧障碍和左右组织者:从斑马鱼的见解
Kadeen福勒斯特1,
亚历山大c Barricella
杰弗里·d·Amack- 1细胞和发育生物学,纽约州立大学上州医科大学,锡拉丘兹,纽约,美国
- 2BioInspired锡拉丘兹:材料和生命系统研究所,锡拉丘兹,纽约,美国
至关重要的内脏器官显示左右(LR)不对称布置,建立了在胚胎发育期间。中断的LR asymmetry-or laterality-can导致先天性器官畸形。内脏逆位totalis(坐)是一个完整的整合内部器官的逆转,结果在一个低的临床后果。地点模棱两可的,引起地层变位综合症(HTX),特点是不和谐的发展和安排的器官与各种出生缺陷有关。HTX病人健康问题的主要原因是先天性心脏畸形。突变确定患者一侧障碍涉及能动的纤毛在建立LR的不对称。然而,坐下来HTX细胞和分子机制还没有完全理解。在一些脊椎动物,包括老鼠,青蛙和斑马鱼,能动的纤毛位于“左右组织者”(LRO)引发守恒的信号通路,指导器官发育不对称。LRO形成的扰动和/或功能在动物模型概括器官畸形中观察到坐下来HTX病人。这提供了一个机会来使用这些模型来调查偏重疾病的发育起源。斑马鱼胚胎已成为一个重要的模型为研究月球勘测轨道飞行器发展的最早的步骤。在这里,我们讨论人类一侧紊乱的临床特点,并强调从斑马鱼实验结果,提供洞察LRO生物学和推进我们对人类一侧的理解障碍。
介绍
脊椎动物的身体计划特性不对称布局内部脏器沿着身体左右(LR)轴。在人类中,心脏,胃和脾通常定位在左边,和肝脏是身体的右侧。此外,左肺有两个叶,右肺有三个叶,发展中肠道进行LR不对称旋转,主动脉和肺动脉连接到左、右心脏心室,分别。这个典型的非对称布置的器官被称为地点solitus(图1一个)。中断设置机关一侧在胚胎发生发育过程会导致器官位置和/或形态发生改变(Aylsworth 2001;Ramsdell 2005;萨瑟兰和器皿2009;加布里埃尔和罗2020)。一种单侧性障碍是一个完整的镜像反转的内脏器官,这是众所周知的内脏逆位totalis(坐)(图1 b)。有一个相对较低的频率与坐相关临床并发症,由于整合的逆转器官保持器官之间的相对空间关系。另一种可能是混合排列的胸和/或腹部器官沿着LR轴,这可能会导致广泛的器官畸形。这些统称为缺陷地点模棱两可的,临床分为地层变位(即其他安排)综合征(HTX) (图1 c)。HTX特点是心血管和胃肠道出生缺陷的频谱范围从轻微到严重,大约有25%的新生儿进行矫正手术死亡或手术后(Buca et al ., 2018)。器官脊椎动物身体的一侧是一个共同的特征,也是常见的无脊椎动物(加速et al ., 2007;Namigai,肯尼,Shimeld 2014;布卢姆和奥特2018;石漠,Tam 2020)。工作在过去三十年中阐明机制控制偏重在胚胎发展,但如何LR建立空间信息,传播,和维护在分子、细胞、器官尺度并不完全理解。在本文中,我们概述人类的单侧性障碍和我们目前的理解胚胎LR轴的决心,然后详细讨论如何使用斑马鱼作为模式脊椎动物最近的工作提供了洞察胚胎左右发展的组织者和最早的步骤建立偏重。
图1。人类的一侧和单侧性障碍。(一)图地点solitus,指的是典型的不对称发展和安排内部器官的身体左右轴。虚线表示身体中线。(B)图内脏逆位totalis,这是一个完整的器官一侧镜像反转。(C)图的一个例子地点模棱两可的或地层变位(其他安排)。地点模棱两可的与广泛的出生缺陷相关的心血管和胃肠道系统。
人类一侧障碍
内脏逆位totalis
坐报道的发病率之间1:10,000和1:30,000分娩(林et al ., 2014;Eitler、Bibok Telkes 2022)。这个条件结果逆转沿着LR轴定位的内部器官在胚胎发育期间。据估计∼3%的患者有先天性心脏缺陷(坐Ramsdell 2005)。因此,许多新生儿坐是健康的,可以坐去未被发现。在某些情况下,坐是更广泛的结果综合征称为原发性纤毛运动障碍(PCD) (Praveen、戴维斯和Katsanis 2015;Wallmeier et al ., 2020;Amack 2022)。纤毛运动通常是由突变影响动力蛋白臂的能动的纤毛(卢卡斯et al ., 2020;Horani Ferkol 2021;海兰德,布罗迪2021)。PCD病人瘫痪纤毛,无法移动粘液清除气道(称为黏膜纤毛的清除),导致形成的粘液在颅面鼻窦和肺气道,并最终影响肺功能,导致支气管扩张(风暴van Gravesande和奥木兰·2005;利et al ., 2019)。在20世纪的第一部分,医生西(西1903)和出现(1933年出现)描述患者支气管扩张和坐,提供这些看似不同的异常之间的联系。今天,三位一体的支气管扩张、慢性鼻窦炎、并称为出现一侧障碍综合症(KS) (利et al ., 2009)。KS是纤毛蠕动引起的损失(Afzelius 1976)和代表纤毛运动的一个子集。最近,它已成为明显∼50%的PCD患者有一侧障碍通常是坐下来,在某些情况下,HTX (肯尼迪et al ., 2007;夏皮罗et al ., 2014;最好的et al ., 2019;Nothe-Menchen et al ., 2019)。大多数患者坐有良好的预后,可以过一个正常的寿命。
地层变位综合症
集体地层变位综合征(HTX)是指一个广泛的缺陷而导致的器官畸形胚胎发生期间建立一侧。HTX可以是一个孤立的障碍或特性的遗传综合征(萨巴et al ., 2022)。HTX的频率估计1∼10000年出生,和大多数病人(∼90%)有先天性心脏缺陷(林et al ., 2014;Eitler、Bibok Telkes 2022)。先天性心脏病的光谱与HTX被描述在detail-including有用的图表和radiographs-in先前的评论(Ramsdell 2005;Maldjian Saric 2007;Desgrange, Le Garrec Meilhac 2018;阿加瓦尔et al ., 2021;萨巴et al ., 2022)。在这里,我们强调心脏和extracardiac出生缺陷患者HTX分类左右异构(雅各布斯et al ., 2007)。异构是指案件中,左侧右侧结构或结构发现身体的两侧。患者对异构现象通常表现为最严重的表型HTX光谱(易et al ., 2022)。这些患者通常有双边3裂肺,缺乏脾(无脾)让他们感染的风险(Loomba et al ., 2016 a;Buca et al ., 2018)。心脏缺陷特征包括房室管缺陷,单一功能心室(或大型室间隔缺损),肺动脉瓣狭窄或闭锁,肺部静脉异常返回,大动脉转位(萨巴et al ., 2022;易et al ., 2022)。另一方面,患者离开异构现象往往会有双边二裂片的肺部和多个脾脏(polyspenia)。虽然心脏畸形的光谱显示了实质性的左派和右派异构重叠,频繁离开异构的缺陷包括房室隔缺陷,右心室双出口,打断了下腔静脉,房室的心块(Loomba et al ., 2016 b;Buca et al ., 2018)。重要的是要注意,安排在某些器官HTX向左或向右的情况下偏离这些描述异构(Yim et al ., 2018)。一个extracardiac缺陷中常见的两种类型的异构malrotation肠(瑞尔森et al ., 2018;萨巴et al ., 2022)。小肠未能完成一个不对称的270°旋转肠系膜上动脉在开发过程中会导致不合和引起肠扭结(兰格2017),它能破坏血液供应而造成阻塞。额外的演示包括胆道闭锁、十二指肠闭锁,tracheo-esophogeal瘘(Kothari 2014)。综上所述,临床研究结果表明,改变安排HTX患者的器官产生并发症在心肺功能、免疫反应和消化,一生都可以有不同的陈述。
个人HTX通常需要医疗干预(萨巴et al ., 2022)。在理想的情况下,可以用超声产前诊断和/或产前超声心动图能够促进临床护理后交割的前期规划。由于不同的演讲,HTX治疗取决于出生缺陷的严重程度。通常,干预包括手术在婴儿期,之后患者需要终身治疗。技术的进步和引进新的干预措施增加了影响个体的寿命(金2011)。与先天畸形患者的人口增加,科学家和医生正在挑战更好的了解这些疾病的遗传和机械的基础,同时生成更有效的治疗方案在增加寿命。在这些领域的进步需要提高单侧性疾病患者的长期结果。
左右模式脊椎动物的胚胎
不对称节点信号
出生缺陷与单侧性障碍有关的临床影响驱动的研究努力识别和理解的根本原因。拷贝数变异患者一侧缺陷的屏幕和基因组测序提供了候选基因(速度et al ., 2011;考恩et al ., 2016;哈根et al ., 2016;刘et al ., 2018;蓝色et al ., 2022)。然而,由于可用的人类基因数据和实验资源的局限性,该领域一直依靠几个动物自己包括鸡肉、青蛙,老鼠,青鳉,zebrafish-to提供器官偏重机械的见解。这些模型有助于推进我们的理解开发LR不对称的过程,我们称之为LR模式,在脊椎动物的胚胎。过去的二十年里,它已经认识到脊椎动物LR模式涉及不对称表达式的一个高度保守的转化生长因子(TGF-β)家庭分泌信号分子称为节点在左边侧板在体节的发展阶段(早期中胚层莱文et al ., 1995;1996年Collignon、无赖和罗伯逊;较少et al ., 1996)。节点信号配体结合I型和II型serine-threonine激酶受体在细胞表面,然后使磷酸化细胞质Smad2和/或Smad3蛋白质,促进他们与Smad4的交互和随后的易位到细胞核基因转录的影响(沈2007)。在侧板中胚层,节点信号可以激活自己的转录以及其他目标包括左撇子蛋白质节点信号作为反馈抑制剂(较少et al ., 1996;中村et al ., 2006)和同源框转录因子Pitx2可以调节基因在心脏的不对称的形态发生和胃肠道(洛根et al ., 1998;毛孢子菌病et al ., 1998;瑞安et al ., 1998;吉冈et al ., 1998;治广et al ., 2001;Kurpios et al ., 2008)(图2一个)。这个保守的不对称细胞和分子细节描述了节点信号通路在最近的评论文章(治广和岩漠2014;美、品牌和Inacio 2017;Zinski、泰姬酒店和马林斯2018;石漠,2020)。重要的是,在动物模型和人类遗传分析表明,突变干扰节点信号会导致器官一侧障碍(巴恩斯和黑色2016;蒙塔古,Gagnon Schier 2018;李et al ., 2019)。
图2。脊椎动物LR机制模式。(一)图代表不对称节点(TGF-β)信号在左侧板中胚层(行分钟)。节点激活自己的转录以及节点拮抗剂左撇子在胚胎中线,限制对左侧的节点,和可以调节的转录因子Pitx2不对称等器官的形态发生心脏和肠道。(B)图鼠标左右组织者(称为节点/ PNC)。上皮坑与能动的纤毛细胞生成一个左方的流体(红色箭头)腔Reichert的膜覆盖。回流(蓝色箭头)发生远离纤毛上皮。左流感觉到在较大的皇冠不能移动的初级纤毛细胞。在左侧冠细胞,流诱发增加Ca2 +节点抑制剂Dand5的通量和退化。失去Dand5节点左冠细胞中表达增加,从而激活不对称节点在左行分钟表达式。(C)mechanosensory纤毛传感模型流图。提出,后方倾斜能动的纤毛坑细胞生成一个左流诱发弯mechanosensory初级纤毛在左侧冠细胞打开stretch-activated阳离子通道PKD2的纤毛膜启动不对称的Ca2 +信号。=前,P =后,L =左,R =, D =背,V =腹侧。
左右的组织者
该领域的一个关键问题脊椎动物胚胎机制打破左右对称?能动的纤毛与偏重有关疾病患者的KS在1970年代(Afzelius 1976),但何时何地纤毛功能在LR模式是不清楚。相关工作在1990年代能动的纤毛在胚胎结构称为腹节点建立小鼠胚胎(LR不对称Sulik et al ., 1994;野中郁次郎et al ., 1998)。虽然这种纤毛结构在老鼠胚胎通常被称为“腹节点”或“节点”的文献,比较分析发现纤毛和兔胚胎节点表达式位于后脊索(PNC)不同的节点(布卢姆et al ., 2007)。因为它已经提出,PNC也偏重决心在老鼠胚胎的网站(布卢姆et al ., 2007),我们称这种结构为节点/ PNC。节点/ PNC瞬态结构在体节早期阶段,由项目单一的上皮细胞纤毛pit-like腔充满了胚胎外的流体,由专门的基底膜称为Reichert膜(Sulik et al ., 1994;李和安德森2008)(图2 b)。中央“坑细胞”节点/ PNC主要是能动的纤毛,而周围的“冠细胞”主要是不能移动的纤毛(麦格拉思et al ., 2003;Yoshiba et al ., 2012)。能动的纤毛成为应对后方倾斜平面细胞极性信号(桥本et al ., 2010;桥本岩漠2010;歌et al ., 2010)和击败单向旋转的运动(野中郁次郎et al ., 1998;筱原et al ., 2015)。后倾斜能动的纤毛创建一个有效的动力冲程远离细胞表面和表面附近的一个恢复中风导致左跨节点/ PNC流体(卡特赖特,Piro Tuval 2004;野中郁次郎et al ., 2005;冈田克也et al ., 2005),与不对称节点表达式(图2 b, C)。Kif3b在具有里程碑意义的研究中,基因敲除,驱动蛋白家族的蛋白质,被发现在鼠标废除左流节点/ PNC由于纤毛的损失,这与双边或缺席不对称节点信号和器官一侧缺陷(野中郁次郎et al ., 1998)。类似的表型观察小鼠突变麻痹纤毛,包括inversus viscerum,从而影响动力蛋白Axonemal重链11 (Dnah11;也被称为左右动力蛋白)(增刊et al ., 1997);增刊et al ., 1999)5)和动力蛋白Axonemal重链(Dnah5) (Ibanez-Tallon、Gorokhova Heintz 2002),支持这个想法,cilia-generated左流改变不对称节点信号的损失。补充工作,人工流应用跨节点/ PNC培养小鼠胚胎被发现足以直接一侧(野中郁次郎et al ., 2002)。综合来看,这些研究提供的证据表明,纤毛位于节点建立非对称/ PNC起着关键作用节点表达和器官一侧的老鼠胚胎。
后不久纤毛节点/ PNC涉及LR老鼠胚胎的模式,类似的瞬态monociliated结构被确定在其他脊椎动物embryos-zebrafish,青蛙,chicken-suggesting守恒cilia-based机制调节LR模式脊椎动物(艾斯et al ., 2002)。功能研究证实存在的能动的纤毛和非对称流体在枯氏囊泡在斑马鱼(艾斯et al ., 2005;Kramer-Zucker et al ., 2005在蛙()和gastrocoel屋面板Schweickert et al ., 2007)。遗传或发育的微扰这些纤毛结构破坏不对称节点路径表达式和器官一侧。能动的纤毛和流体流动不对称也描述了在兔子后notochordal板,枯氏囊泡在青鳉,gastrocoel屋面板在蝾螈胚胎(冈田克也et al ., 2005;布卢姆et al ., 2009)。这些结构现在称为“左右组织者”(LRO)的胚胎。有趣的是,纤毛标识在鸡胚原结可能不能移动的(Stephen et al ., 2014),原结不形成一个空腔,以适应流体(2001年的方式;Dathe et al ., 2002)。住成像显示声波刺猬(嘘)表达细胞迁移原结左右不对称(称为“节点旋转”)建立半球不对称嘘表达和非对称节点形态(崔,Rongish 2009;Gros et al ., 2009)。左半球节点在侧板中胚层取决于表达式嘘,提出了不对称的影响在发展中中线(脊索和底板)结构(奥托et al ., 2014)。类似于小鸡,两个哺乳动物embryos-pig和牛有一个不对称节点/ PNC形态缺乏纤毛和/或空间流体(Gros et al ., 2009;施罗德et al ., 2016)。分析节点表达式节点/ PNC四哺乳动物胚胎透露两个类:双边对称的节点在胚胎与能动的纤毛和流体(老鼠和兔子),而不对称(left-biased)节点表达在胚胎中发现,缺乏纤毛和/或空间流(猪和牛)(施罗德et al ., 2016)。最近的工作壁虎和乌龟胚胎识别不对称(left-biased)节点表达和缺乏能动的纤毛的胚孔(相当于原结)的胚胎,暗示LR模式收益独立纤毛的爬行动物(Kajikawa et al ., 2020)。在一起,这些发现挑战的想法一个打破LR对称守恒的机制在脊椎动物和表明,除了cilia-driven流,其他细胞的行为和/或细胞不对称手性可能扮演了一个重要的角色在脊椎动物胚胎的LR模式(此,刘,Matsuno 2016;麦克道尔、Rajadurai和莱文2016;Wan et al ., 2016;布卢姆和奥特2018;石漠,2020;拉赫曼et al ., 2020)。
与纤毛lro的胚胎,cilia-driven的确切机制(s)流体流动影响LR模式并不完全理解。从鼠标显示左流导致退化的信使rna编码Dand5(也称为Cerl2), Cerberus /丹家族蛋白功能抑制节点,在冠细胞LRO的左边(品牌et al ., 2004;中村et al ., 2012),这导致更高的左边的节点活动(图2 b)。退化Dand5信使RNA是由RNA结合蛋白Bicc1结合3′utrDand5信使rna (象美吉诗et al ., 2021)。相似的转录后调控机制产生LR不对称Dand5同系物在鱼和青蛙(Hojo et al ., 2007;Schweickert et al ., 2010;Maerker et al ., 2021)。最近的系统发育研究比较脊椎动物和能动的纤毛的LRO和那些没有纤毛阐明一组5无纤毛LRO蛋白质在动物(Szenker-Ravi et al ., 2022)。分析这些蛋白质之一,metalloprotease称为纤毛左右组织者metallopeptidase (CIROP),表明它的功能作为一个上游因子所必需的Dand5不对称的老鼠,青蛙和鱼的胚胎,CIROP突变在人类偏重患者(Szenker-Ravi et al ., 2022)。如何感觉到流LRO CIROP细胞不对称影响,Bicc1和潜在的其他监管机构仍不清楚。多个模型提出了如何这可能发生,而且这些最近详细回顾了其他地方(滨田2016;Schweickert et al ., 2017;Shinohara和岩漠2017;2021年,诺里斯)。简单,建议cilia-driven不对称流体传输分泌信号分子(野中郁次郎et al ., 1998;冈田克也et al ., 2005)或细胞外囊泡(田中,冈田克也和Hirokawa 2005;Solowiej-Wedderburn et al ., 2019)的左侧LRO诱导钙离子不对称(Ca2 +)通量和下游信号事件。另一方面,non-motile mechanosensory纤毛可能感觉流弯曲打开stretch-activated纤毛膜离子通道,启动不对称的Ca2 +信号(麦格拉思et al ., 2003;Tabin Vogan 2003)(图2 c)。在过去的几年里,这种mechanosensory纤毛机制支持基于证据,包括1)参与cilia-localized PKD(多囊肾疾病)离子通道(由子单元Pkd2和Pkd1l1)在脊椎动物胚胎的LR模式(Pennekamp et al ., 2002;Bisgrove et al ., 2005;借et al ., 2011;场et al ., 2011;Kamura et al ., 2011),2)要求Pkd2 non-motile纤毛在鼠标LRO响应流(Yoshiba et al ., 2012),3)观察flow-dependent不对称的Ca2 +通量不能移动的纤毛,然后传播到细胞启动优先左侧的lro在斑马鱼和小鼠胚胎(元et al ., 2015;美津浓et al ., 2020)。然而,其他实验可视化Ca2 +动态显示non-motile LRO纤毛在老鼠胚胎不作为Ca2 +mechanosensors (德尔et al ., 2016)。因此,准确地理解流体LRO——翻译成分子不对称通过化学感受、mechanosensing或可能是一个活跃的区域调查。
形式和功能研究老鼠、青蛙和纤毛lro的斑马鱼已经发现了一些有趣的特性。首先,分析细胞的大小和形状表明LRO的细胞结构对其功能至关重要。在青蛙,monociliated LRO细胞内皮细胞小于侧面,和有一个非对称分布的极化(后方倾斜)纤毛沿着前后(美联社)轴后的偏振纤毛密度较低区域(Schweickert et al ., 2007)。在鼠标LRO,小坑后细胞紧密的地区,和更大的细胞被发现前区域(野中郁次郎et al ., 1998;李和安德森2008)。这将创建一个美联社梯度影响流动态的能动的纤毛。左后杆流速度最高,这与高频率的Ca2 +fluxes-the已知分子不对称的左后区域LRO (美津浓et al ., 2020)。斑马鱼LRO的美联社梯度的纤毛细胞相似,除了小细胞,纤毛,高流动速度在前区域(Kreiling et al ., 2007;Okabe et al ., 2008;王et al ., 2011;桑帕约et al ., 2014;费雷拉et al ., 2017)。扰动在小鼠和斑马鱼扰乱LRO细胞结构改变不对称节点信号和LR模式了(李和安德森2008;Amack 2014;达斯古普塔和Amack 2016]。第二,看来正常LR模式并不依赖于“完全版”所产生的流体流动LRO纤毛。在青蛙,麻痹纤毛的整个右侧LRO没有表型,结果表明流生成的是满足正常的一侧(左侧维克et al ., 2009)。在鼠标LRO,突变,麻痹纤毛与可变外显率显示只有2能动的纤毛(200 - 300)需要生成正常LR不对称(筱原et al ., 2012)。虽然这些令人惊讶的结果强烈反对要求流在整个LRO,左方的流动保持在青蛙和老鼠实验,和老鼠2能动的纤毛后LRO弱流。数学建模和实验扰动在斑马鱼也预测只有一个子集的能动的纤毛的LRO需要创建流需要打破对称(桑帕约et al ., 2014;Tavares et al ., 2017)。更好的理解弱流的动力学可以提供机械的见解如何产生非对称流信号。第三,形态发生的瞬态LRO是高度动态的,这意味着精确流量创造和流量传感的发展时机产生不对称信号是至关重要的。在斑马鱼,能动的纤毛数量的增加随着时间发展与细胞形状变化和腔扩张创建非对称流(Oteiza et al ., 2008;王,曼宁和Amack 2012;元et al ., 2015;费雷拉et al ., 2017)。在后来体节鼠标的发展阶段,LRO改变形状和左流不再是发现即使纤毛还能动的(野中郁次郎et al ., 1998)。在一起,这些发现表明紧时间关系动态LRO架构和左流和非对称信号的生成。
斑马鱼作为模型系统了解左右模式
斑马鱼是一种有用的模式生物研究的起源,监管机构和左右模式事件的结果。体外受精和胚胎快速发展允许实时分析的早期阶段LR模式在不干扰胚胎的情况下。胚胎的透明度有助于空间分析基因表达和蛋白质的定位,和一些特定的细胞类型表达荧光蛋白的转基因菌株相关LR发展是现成的。此外,基因和通路可以使用广泛的基因调节和药理方法。这些功能的组合已被成功地用于识别和测试候选基因和偏重的机制缺陷,并提出了机会开发新技术,进一步理解LR模式。
斑马鱼一侧
和其他脊椎动物,Nodal-related蛋白左撇子(Spaw)——不对称激活在左侧侧板中胚层和诱发左的表达节点,左撇子和pitx2基因在斑马鱼胚胎的LR模式将产生不对称的心,肠道和大脑(长,艾哈迈德,Rebagliati 2003;松井和Bessho 2012;格里姆斯和Burdine 2017;蒙塔古,Gagnon Schier 2018)。类似于鼠标,流体流动所产生的能动的纤毛的LRO(枯氏囊)在体节早期阶段导致海拔丹家族的节点抑制剂Dand5(也称为摆渡的船夫在斑马鱼)(桥本et al ., 2004)右边的LRO 8体节阶段(Lopes et al ., 2010;施耐德et al ., 2010;胡安et al ., 2018)。不对称Spaw LRO然后激活信号spaw表达在左边侧板中胚层在10 - 12体节阶段,于这之间的扩展在前面12日至23日体节阶段(长,艾哈迈德,Rebagliati 2003;王,约斯特2008;蒙塔古,Gagnon Schier 2018)(图3一)。不对称的表达lefty1,lefty2,和pitx2(pitx2能检测c同种型)mRNA 19日至22日在侧板体节阶段中胚层,心,和大脑中间脑(Bisgrove,艾斯,约斯特1999年;Thisse Thisse 1999;Bisgrove et al ., 2000;艾斯et al ., 2000;Campione et al ., 1999)。的表达lefty1在中线左边侧板中胚层限制节点信号(Bisgrove,艾斯,约斯特1999年;蒙塔古,Gagnon Schier 2018)。早期LR的破坏模式步骤可以改变spaw表达式,它是右侧(例如,内脏逆位)(图3 b)或双边表示(例如,地点模棱两可的)(图3 c)。左路的表达pitx2c(图3 d)也同样改变了LR模式缺陷的胚胎(图3 e, F)。有趣的是注意到的突变spaw可以改变心脏的LR不对称(蒙塔古,Gagnon Schier 2018)和肠道(诺尔et al ., 2013),但突变pitx2没有这样影响心脏或肠道一侧总值(霁,Buel Amack 2016)。最近,缺陷spaw不对称是分道扬镳的心和肠道一侧缺陷物突变体(吊杆et al ., 2022)。这些发现表明通路和/或因素除了Nodal-Pitx2信号轴可以影响心脏和肠道LR形态发生。沿着这些线路,Nodal-independent肌动蛋白细胞骨架动力学(诺尔et al ., 2013)、BMP信号(Chocron et al ., 2007;史密斯et al ., 2011;雷恩哈特et al ., 2013;Veerkamp et al ., 2013;Lombardo et al ., 2019),右侧不对称Prrx1a转录因子的表达(Ocana et al ., 2017;Rago et al ., 2019)参与调节偏重。然而,Prrx1a最近受到的功能有正常的心脏一侧的斑马鱼突变体(Castroviejo et al ., 2020;Tessadori et al ., 2020)。定义精确的机制、互动、融合之间的串扰和/或补偿途径关键领域未来的调查。
图3。不对称的标记和偏重在斑马鱼胚胎缺陷。(f)背RNA的观点原位杂化的spaw表达式在18-somite阶段(两者)或pitx2c表达式在20-somite阶段(D-F)。典型的不对称表达式(地点solitus)发生在左侧板中胚层(箭头(A, D)]。LR缺陷模式包括右侧(内脏逆位;箭头在(B, E))或双边(地点模棱两可的;箭头在(C、F))表达式。(G-L)可视化心脏慢跑的26个高通滤波器(胃肠道)在48个高通滤波器和心脏循环(J-L)生活的转基因Tg (myl7: GFP)(黄et al ., 2003)胚胎(绿色)特别是在心肌细胞表达绿色荧光蛋白。GFP荧光图像叠加在brightfield胚胎的图像。形成心管通常迁移(“慢跑”)的中线(箭头(G)]。LR模式缺陷可能导致扭转在H(箭头)或中线(箭头(我)慢跑。接下来,通常和其他脊椎动物一样,心脏向右循环(地点solitus;(J)]。心脏循环缺陷可以包括逆转(内脏逆位;(K)和中线地点模棱两可的;(左))循环。,= v =心室心房。(M-O)RNA的背视图原位杂化的foxa3表现在胃肠道48高通滤波器。该标记foxa3左侧标签肠道管,肝胰腺(李)和右侧(Pa)的胚胎地点solitus(M)。一侧的缺陷肠道的例子包括逆转方向(内脏逆位;(N)和左肝地点模棱两可的;(O)]。虚线表示中线。=前,P =后,L =左,R =, D =背,V =腹侧。
细节已知的细胞和分子机制,控制非对称器官发生在斑马鱼回顾之前(赞美上帝,Verhoeven Abdelilah-Seyfried 2009;格里姆斯和Burdine 2017;史密斯和乌里韦2021)。在这里,我们简要介绍这些器官LR不对称,讨论发展时,描述方法来检测它们。斑马鱼原始心管形式22至26日h post-fertilization(高通滤波器),和迁移(慢跑)左边的中线,拉长(陈et al ., 1997)(图3 g)。成像与荧光标记转基因胚胎心肌细胞生活了快左路细胞迁移,依赖Bmp和Spaw信号(Holtzman贝克,Burdine 2008;de Campos-Baptista et al ., 2008;史密斯et al ., 2008)。这个心慢跑的过程包括一个旋转,变换的初始左侧心脏领域(如为标志lefty2表达式)的背侧延伸的心管(Holtzman贝克,Burdine 2008;罗尔、欧登和Abdelilah-Seyfried 2008;史密斯et al ., 2008)。扰动的LR模式会导致逆转心脏慢跑(图3 h沿着中线(),或扩展图3我)。伸长和慢跑后,斑马鱼原始心管经历向右心脏循环的高度保守的过程发生在脊椎动物(Campione和弗朗哥2016;Desgrange, Le Garrec Meilhac 2018)(图3 j)。斑马鱼心脏循环形态发生发生在28 - 48高通滤波器,并依靠LR模式线索和肌动球蛋白的内在活性细胞骨架(诺尔et al ., 2013;蒙塔古,Gagnon Schier 2018)。第二个旋转28 - 30高通滤波器带来的背一边的心(心脏的原始左边字段)回到左边心脏的(Holtzman贝克,Burdine 2008)。实时成像识别动脉杆的力变形和各向异性生长的心室和心房在循环形态发生(Lombardo et al ., 2019)。一侧的缺陷会导致逆转心脏循环(例如,内脏逆位)(图3 k)或缺乏心脏循环,心脏仍然沿着中线对称的(例如,地点模棱两可的)(图3 l)。虽然心脏循环的方向可以从心脏分开慢跑,慢跑促进强劲”的循环形态发生(Grimes et al ., 2020)。
斑马鱼胃肠道也经历了LR不对称形态发生和内胚层的器官位置不对称,与肝脏和胆囊发展中左边和胰腺放在正确的(图3米)。在鸡和小鼠胚胎,不对称Pitx2表达调节细胞不对称行为弯的背肠系膜暂停从腹壁肠管(戴维斯et al ., 2008),进而导致肠道的循环。有趣的最近的工作表明nodal-independent不对称Pitx2活动驱动机械反馈机制在背肠系膜(Sanketi et al ., 2022)。老鼠和青蛙实验表明胃的不对称可能不依赖于外在力量(例如,由背肠系膜),而是取决于发展不对称细胞架构由内在一侧线索,包括节点和Pitx2活动(戴维斯et al ., 2017)。在斑马鱼,发展中肠道管不被背肠系膜,而是从侧板中胚层接收方向,位于两侧的内胚层(Horne-Badovinac、Rebagliati Stainier 2003)。在26个高通滤波器,侧板中胚层不对称地迫使肠道管迁移到左边的胚胎。LR模式信号的中断会导致胃肠道一侧缺陷,包括肠扭转方向(例如,内脏逆位)(图3 n),或地点模棱两可的在人类(让人想起HTX图3 o)。
有几种方法可用于检测器官在斑马鱼不对称。这些包括转基因菌株利用荧光蛋白表达标签心肌细胞,例如使用myl7启动子(黄et al ., 2003),可视化心脏形态发生不对称。同样,推动者,包括序列sox17,用于标签内胚层观察肠道不对称(钟,Stainier 2008)。转基因菌株可在一个可搜索的目录http://zfin.org/action/fish/search。此外,一些非对称器官形态可以可视化标记透明胚胎在解剖显微镜下生活。其中包括1)心脏慢跑和循环的方向,这是辅助通过观察心脏收缩和血流量(Moreno-Ayala et al ., 2021)(补充电影S1),2)胆囊和胰腺的位置,成为auto-fluorescent受精后7天(艾伯森和Yelick 2005;霁,Buel Amack 2016)。作为补充方法成像,几个RNA原位杂交探针广泛用于可视化LR不对称于侧板中胚层,心脏、大脑、肠道管、胰腺和肝脏在斑马鱼胚胎(补充表S1)。这组工具提供了多种方法来可视化和量化的形态学的细胞和器官,和分析机制,从根本上提高器官偏重。
枯氏囊泡是斑马鱼左右组织者
在2000年代中期工作发现了一个充满液体的瞬态结构称为枯氏斑马鱼LRO的囊泡(KV)。KV形式的tailbud斑马鱼胚胎在早期somitiogenesis和出现sphere-like腔(图4 a, B)。第一次描述了19世纪(枯氏1868),KV是守恒的瞬态结构的硬骨鱼类的胚胎。那电子显微镜的鳉鱼(Fundulus heteroclitus从每个KV)胚胎透露一个纤毛投射细胞腔的腔(布鲁梅特写和杜蒙特1978)。然而,KV的功能仍然未知的100多年来,它被称为一个“器官模棱两可的”(沃加和Stainier 2002)。随后,发现KV纤毛是能动的,生成KV腔内流体流动,随着功能所需的证据表明KV LR模式(艾斯et al ., 2002;Amack约斯特2004;艾斯et al ., 2005;Kramer-Zucker et al ., 2005),显示KV是一个“不对称的器官”,现在被称为斑马鱼LRO。斑马鱼KV有简单的结构:一层∼50纤毛上皮细胞排列在充满液体的腔(图4 c)。高速videomicroscopy表明最能动的KV纤毛打在一个旋转的模式的频率∼30每秒旋转(∼30 Hz) (Kramer-Zucker et al ., 2005;Okabe et al ., 2008;桑帕约et al ., 2014)(补充电影S2)。这些纤毛创建一个逆时针方向流体看背(补充电影S3)。扰动破坏运动型KV纤毛指示方向流体流动对指导Spaw /节点信号至关重要胚胎的左边(艾斯et al ., 2005;Kramer-Zucker et al ., 2005;Lopes et al ., 2010)。此外,突变,破坏KV形式或功能导致斑马鱼一侧缺陷(综述(松井和Bessho 2012;Amack 2014))。KV细胞的重要的是,机械破坏或激光烧蚀破坏LR模式在斑马鱼胚胎在不改变dorsal-ventral或前后模式下(艾斯et al ., 2005)。这个特性,结合快速发展和可访问性,高分辨率成像,使斑马鱼KV系统调查LRO生物学一个有用的模型。
图4。枯氏囊泡是斑马鱼左右组织者。(a - b)生活的图像斑马鱼胚胎在6-somite阶段(∼12高通滤波器)。侧视图(一)和背视图(B)囊性枯氏的囊泡(KV) tailbud腔。KV毗邻后中线脊索的结束。(C)更高的荧光放大KV组织化学染色(B)盒装地区使用aPKC大纲上皮KV细胞抗体(红色)和乙酰化微管蛋白抗体标签纤毛(绿色)。从每个KV纤毛项目b细胞腔。=前,P =后,L =左,R =, D =背,V =腹侧。
几个发展步骤,构建一个功能KV已确定。的前体细胞产生KV-called背先驱细胞(dfc)在开发过程中可以随时跟踪和操作。转基因菌株已经被开发出来,它的标签DFC / KV细胞谱系,促进了生活成像研究可视化KV发展与时间和空间分辨率高钟,Stainier 2008;王et al ., 2011;吴et al ., 2012;Dasgupta et al ., 2018)。dfc出现在mid-epiboly阶段(∼5高通滤波器),迁移,增殖,然后进行mesenchymal-to-epithelial过渡形成KV在体节早期阶段(补充电影S4;图5)。KV发展方向流体流动,建立了LR信号,然后分解∼18高通滤波器当KV细胞经历知之甚少上皮间充质转变(Amack 2021)和迁移,融入肌肉和脊索(库珀,1996 D中保;梅尔,Kimmel沃加,1996;Ikeda et al ., 2022)。,当然有一些特有的LRO architectures-including总体差异大小,形状,和细胞的数量(李和安德森2008;布卢姆et al ., 2009;Amack 2014)——是一种常见的策略在一些脊椎动物形成一个mono-ciliated LRO,上皮细胞在一个特定的几何形状,可以方便的创建和检测方向cilia-driven流体流动。将识别的关键机制,控制LRO开发在一些脊椎动物为了构造一个进化历史的LRO和确定LRO的基础形式和功能。
图5。步骤枯氏囊泡的形态发生。(一)生活的照片Tg(sox17:绿色荧光蛋白)(钟,Stainier 2008)胚胎表达GFP(绿色)背先驱(dfc)和枯氏细胞的囊泡(KV)显示这些细胞的位置在斑马鱼胚胎在外包和somitogenesis初。GFP信号是叠加在brightfield图像的胚胎。=前,P =后,L =左,R =, D =背,V =腹侧。轴的方向所示(一)适用于所有图像(f)。(B-F)高分辨率的快照dfc和KV细胞生存Tg (sox17 EGFP-CAAX):(Dasgupta et al ., 2018)胚胎表达membrane-localized GFP使用倒置的铊毒杀查找表(如图所示)与细胞形态的简化图代表展开/ KV开发的具体步骤。机制,规范列出每一步的例子(见正文)。(B)大约20 - 30间充质展开指定在50%外包阶段。(C)dfc转向后的胚胎和扩散之间的50 - 80%外包阶段(补充电影S5)。(D)外包的末尾,展开进行mesenchymal-to-epithelial过渡,和集群形成rosette-like结构(补充电影S6)。(E)在体节早期阶段,一个充满液体的腔扩张(补充电影S6)和纤毛拉长腔。在2-somite阶段前部和后部KV细胞形态相似。(F)4和6 KV体节阶段细胞之间进行不对称细胞形状变化沿前后轴,称为KV改造(补充电影S7)。这允许紧包装KV开车前纤毛的地区强烈的从右到左的流体(红色持续地)。更广泛的纤毛调解后地区较慢的从左到右流(蓝色箭头)。
从斑马鱼控制左右组织者发展的机制
在斑马鱼工作作出了重要贡献,加深了我们对脊椎动物LRO和人类一侧障碍的根本原因。具体来说,斑马鱼胚胎提供了洞察LRO细胞生物学,纤毛功能和流体动力学。在这里,我们提供具体的发展步骤的概述斑马鱼LRO (KV),并强调最近的发现,揭示机制调节LRO形式和功能。
规范和运动KV的前体细胞
Fate-mapping研究表明KV的前体细胞(dfc)出现在胚胎的背一边作为一种独特的人口50%∼25细胞的外包阶段(∼5高通滤波器)(库珀,1996 D中保;梅尔,Kimmel沃加,1996)(图5 a, B)。高分辨率成像实验表明,展开生活来自一组背表面上皮细胞包围层下面的入口(EVL)上皮细胞覆盖4和5之间的胚胎高通滤波器(Oteiza et al ., 2008)。展开深层细胞分离胚盘边缘,但一些dfc保持连接到上覆EVL细胞通过接触点,提出了在后来玫瑰种子极化的形成。dfc的规范是由节点信号(图5 b),获得功能实验表明节点调节背表面细胞变成dfc的进入许可(Oteiza et al ., 2008)。有趣的是,展开的数量在外包阶段可以相当变量从胚胎到胚胎,从10到50个细胞(Moreno-Ayala et al ., 2021)。根本原因(s)的变化并不是完全理解,但inter-strain十字架和转录组表明DFC / KV细胞数量变化与母性遗传背景(Moreno-Ayala et al ., 2021)。在50%和90%之间外包阶段(∼5 - 9高通滤波器),当其他mesendoderm细胞内化在原肠胚形成过程中,展开沿着卵黄细胞表面的胚盘的背侧缘向胚胎的植物性极补充电影S5)。运动展开的镜子类似外包覆EVL的运动细胞层,年底和外包展开形成一个紧密的集群产生千伏。
最近的见解
最近的血统追踪实验沃加和凯恩扩展我们理解dfc的起源(沃加和凯恩2018)。这项工作表明dfc是特定的后裔EVL细胞称为“威尔逊细胞”,最后细胞与蛋黄分享细胞质连接细胞(512 -细胞阶段)在胚盘。威尔逊细胞被发现进行不对称分裂,一个女儿细胞导致蛋黄合胞体层,和其他导致表面上皮细胞(EVL)。胚胎的背侧表面上皮细胞来源于威尔逊细胞进入成为展开。与先前的报道一致,DFC规范从威尔逊细胞取决于节点的信号。威尔逊细胞起源展开进展我们了解LRO的细胞出现在脊椎动物的胚胎。此外,这项研究提供了一个解释以前的观测,展开保持连接到卵黄细胞比其他细胞(库珀,1996 D中保),已发出了合成的反义寡核苷酸或信使rna调节基因表达具体展开(Amack约斯特2004;王,约斯特和Amack 2013;松井,石川,Bessho 2015)。
展开在发展中胚胎转移到如何在正确的时间正确的地点形成KV并不完全理解。Pulgar最近的一份报告,等人描述机械拖动机制指导DFC运动在外包阶段(Pulgar et al ., 2021)。转基因胚胎的实时成像显示展开从背EVL细胞分层使用顶端收缩机制。在一些细胞分层过程是不完整的,结果在物理连接,维护dfc和上覆EVL之间通过顶端附件富含联接的蛋白质。从基因和激光烧蚀实验结果表明这些顶端附件展开和EVL之间支持的机制传播期间EVL的外包可以身体拖附展开后钢管的胚胎。引人注目的是,成像的个人生活展开独立EVL透露这些细胞可以迁移的DFC组。跟进这一发现,作者还发现信息之间的交互DFCs-mediated E-cadherin-that至关重要的链接EVL-attached dfc与独立的展开,以确保展开集体行动。这些结果提供了洞察机制连接,在开发过程中组织和行动展开。
除了生物物理拖动,江的一个独立研究,等人确定了生化信号参与指导DFC运动在外包阶段(江et al ., 2019)。Migrasomes最近定义类的细胞外囊泡左后端迁移细胞破裂释放信号分子(da Rocha-Azevedo施密德2015)。在这里,作者识别和描述migrasomes斑马鱼胚胎。Migrasomes发现积聚在一个以前从未发现过的胚盾腔的展开和卵黄细胞之间。影响跨膜蛋白的突变Tspan4a或者Tspan7减少migrasome形成和破坏的DFC集群。这导致小型变电站纤毛细胞的数量减少。值得注意的是,当migrasomes纯化从斑马鱼胚胎注射到胚胎的腹侧,展开对注射部位迁移。质谱纯化migrasomes确定的2000年migrasomes蛋白质丰富,包括趋化因子Cxcl12a。遗传实验表明趋化因子Cxcl12a / b和受体Cxcr4b所需的适当的DFC运动和KV发展。这些结果表明Cxcl12-enriched migrasomes函数作为化学引诱物指导DFC运动。因此,最近的工作牵涉到生物物理和生物化学机制之间的相互作用直接DFC运动。
KV前驱细胞增殖、集群和lumenogenesis
移动时在外包阶段,展开增殖速度高于non-DFC胚胎细胞(Rathbun et al ., 2020)。dfc的百分比进行细胞分裂峰60 - 70%外包与有丝分裂指数5至10%,然后变得减少间质dfc分化成细胞纤毛上皮KV (Dasgupta Gokey, Amack 2015;刘et al ., 2019;Rathbun et al ., 2020)。机制,调节细胞分裂期间KV包括细胞分裂和when-remain知之甚少,但有些因素和途径影响DFC / KV扩散已确定。首先,Wnt /β-catenin信号已经涉及KV细胞分裂(Caron et al ., 2012;Zhang et al ., 2012)。DFC-specific反义损耗Wnt-responsive转录因子β-catenin-1或β-catenin-2 KV细胞的数量减少,KV腔的大小。失去Wnt /β-catenin减少扩散KV细胞腔的形成阶段,导致小腔的大小。第二,损耗的细胞表面硫酸乙酰肝素蛋白聚糖Syndecan 2有丝分裂dfc的数量减少,从而减少KV细胞(阿灵顿,彼得森,约斯特2013年)。救援实验表明Syndecan 2配合Fgf2调节DFC KV形态发生和扩散。第三,反义损耗或药物抑制vacuolar-ATPase (V-ATPase)质子泵减少了dfc的细胞有丝分裂指数在60 - 90%外包阶段(Dasgupta Gokey, Amack 2015)。这个KV细胞的数量减少,减少KV大小和改变胚胎一侧。V-ATPase已经涉及一侧多年(亚当斯et al ., 2006),可能会影响DFC扩散通过调节信号通路(s),包括mTOR、切口和Wnt (Sun-Wada和田2015)。有趣的是,在这些研究中缺陷扩散与短KV纤毛,暗示co-regulation细胞周期和纤毛长度在KV发展。centrosomal蛋白质Nde1,有趣的是,损耗的降低DFC扩散,增加KV纤毛长度(金正日et al ., 2011)。总的来说,这些发现表明一个复杂协调DFC / KV细胞增殖和ciliogenesis仍知之甚少。
相关的最初松散群展开形成一个紧凑的细胞集群的外包阶段(∼8高通滤波器)80% (图5 c;补充电影S5)。这个聚类过程中缺陷破坏KV的形成,和几个基因和通路参与这个过程。这些包括钙粘蛋白(背景)基础信息粘连(Shibasaki et al ., 1996)、转录因子Tbx16 (Amack,王,约斯特2007年;松井et al ., 2011),Ca2 +信号(施耐德et al ., 2008;赖et al ., 2012),integrin-extracellular矩阵相互作用(Ablooglu et al ., 2010),平面细胞极性信号(Oteiza et al ., 2010),肌动蛋白限制蛋白质Arp2/3 myosin-I链接器CARMIL3 (鲜明的et al ., 2022)和FGF信号(松井et al ., 2011)。此外,弗/ Ephrin信号被发现作为边界阻止dfc聚类与其他细胞类型(Zhang et al ., 2016)。细节的机制调节DFC集群之前审查(松井,石川,Bessho 2015)。外包的末尾(∼9高通滤波器),推进胚盘超过展开,目前分离EVL和深进入胚胎还毗邻卵黄细胞。tailbud阶段(∼10高通滤波器)展开重新排列形成rosette-like顶端膜蛋白的结构在疫源地(例如,aPKC ZO1)间充质dfc极化和过渡上皮KV细胞(Amack,王,约斯特2007年;Oteiza et al ., 2008;船座、马郁兰和Bagnat 2013)(图5 d)。新生的充满液体的腔开始形成莲座状结构的中心,然后迅速扩张(Oteiza et al ., 2008;船座、马郁兰和Bagnat 2013)(图5 e;补充电影S6)。腔的扩张被认为继续使用vacuole-like的组合结构,融合KV的顶端膜细胞(Oteiza et al ., 2008;Saydmohammed et al ., 2018驱动transepithelial水流)和离子转运蛋白(船座、马郁兰和Bagnat 2013;Dasgupta et al ., 2018)。这些离子通道之一,囊性纤维化跨膜电导调节(雌性生殖道),表示在早期胚胎发生,KV和变异雌性生殖道块腔扩张(船座、马郁兰和Bagnat 2013)。最后,保持KV细胞之间连接的完整性也腔扩张的关键(金正日et al ., 2017;Dasgupta et al ., 2018)。一致的变量数量的dfc上面所讨论的,KV细胞的数量和KV腔大小是非常变量野生型人口的胚胎。通常有∼50 KV纤毛细胞在8体节的阶段,但是这个数字范围显著20到90个细胞(Gokey et al ., 2016;Moreno-Ayala et al ., 2021)。机制这个变化并不理解,但分析单胚胎建议超过一个阈值KV大小需要可靠的LR模式(Gokey et al ., 2016)。
最近的见解
最近的一项研究,等人提供了新的分子的洞见,连接细胞增殖和ciliogenesis KV开发(刘et al ., 2019)。这项工作为趋化因子确定新功能的信号除了上面描述的角色在migrasome-mediated DFC运动调节DFC扩散和KV纤毛长度。趋化因子受体功能丧失的突变cxcr4a导致更少的KV细胞,KV短纤毛,一侧的缺陷。遗传和生化研究表明Cxcr4a信号,由一个ERK1/2途径,激活细胞周期蛋白D1表达展开刺激G1 / S在细胞周期进程。此外,细胞周期蛋白D1稳定转录因子Foxj1a被发现,一个已知的调节器的基因构建能动的纤毛。的细胞周期蛋白D1-associated细胞周期蛋白依赖性激酶4(到)然后显示与交互,使磷酸化Foxj1a。这个磷酸化事件预防Foxj1a退化促进ciliogenesis。因此,Cxcr4a信号通过细胞周期蛋白D1调节细胞周期进程和ciliogenesis KV开发期间。
利用高分辨率成像和新颖的光学方法生活,Rathbun,等人发现了一个机械的细胞分裂和KV lumenogenesis之间的联系(Rathbun et al ., 2020)。实时成像显示后DFC有丝分裂,两个子细胞保持联系通过cytokinetic桥,就定位在玫瑰的中心结构,KV流明形式。这些桥梁裂解的最后阶段有丝分裂称为离层。过早切断DFC cytokinetic桥梁使用激光消融发现大大减少KV腔大小,表明cytokinetic桥梁腔形成的重要作用。阻止cytokintetic桥切断,作者开发了一个optogenetic方法针对GTPase Rab11,已知存在于核内体所必需的离层的起始,和曾卷入KV腔形成(西湖et al ., 2011;泰et al ., 2013)。Light-mediated集群Rab11 +核内体阻止离层和阻塞KV腔形成。此外,雌性生殖道的蛋白质,这是需要腔扩张(船座、马郁兰和Bagnat 2013),被发现与集群Rab11硝唑+囊泡和未能本地化顶端KV细胞的细胞膜。这些结果表明Cftr Rab11 +泡流量检测机制和潜在的其他蛋白质,cytokintetic桥梁产生的顶端膜KV细胞调节腔形成和扩张。
KV纤毛和流动动力学
在腔形成,每个KV细胞顶端表面的纤毛项目到管腔扩张。纤毛在展开早期基因表达,并使好标记DFC / KV细胞谱系KV以来是第一个纤毛器官形成的斑马鱼胚胎。KV纤毛拉长tailbud阶段和8个体节阶段之间达成最终∼5微米的长度,这是类似于其他脊椎动物LRO纤毛(Amack,王,约斯特2007年;Oteiza et al ., 2008;Gokey et al ., 2016)。适当的KV纤毛的形成和长度,这是至关重要的生成有效的流体流动和LR模式(大西洋马鲛et al ., 2017),是受几个信号通路的影响。这些包括FGF (在香港,Dawid 2009;Neugebauer et al ., 2009;钱et al ., 2013),Wnt (Oishi et al ., 2006;施耐德et al ., 2010;Caron et al ., 2012),TOR (元et al ., 2012;娜博克浩特et al ., 2013)、层粘连蛋白/细胞外基质(Hochgreb-Hagele et al ., 2013)、前列腺素(金et al ., 2014;钱伯斯et al ., 2020),切口(Lopes et al ., 2010)信号。此外,分子被监管者的泡trafficking-the BBSome (日圆et al ., 2006;May-Simera et al ., 2010;Veleri et al ., 2012),V-ATPase (陈et al ., 2012;Dasgupta Gokey, Amack 2015)和Rab gtpase (库恩et al ., 2019)——KV ciliogenesis有牵连。最后,一些蛋白质已经被确认为必不可少的KV纤毛能动性和斑马鱼LR不对称,在某些情况下KV被有效地使用作为一个模型系统研究人类基因突变在纤毛识别患者一侧缺陷(Becker-Heck et al ., 2011;Jerber et al ., 2014;纳史木汗et al ., 2015;李et al ., 2016;诺尔et al ., 2016;山口et al ., 2018;娜博克浩特et al ., 2019;佐佐木et al ., 2019;谢et al ., 2019)。
类似于老鼠和青蛙LRO纤毛,美联社KV纤毛的极化是由平面细胞极性(Borovina et al ., 2010)。此外,纤毛被发现有不同的取向KV的左右,这是由平面细胞极性和纤毛蠕动(费雷拉et al ., 2018)。许多KV纤毛是不能移动的在体节早期阶段(∼30 - 40%在1和4之间不能移动的体节阶段),而几乎所有的纤毛(∼98%)由8-somite能动的阶段(元et al ., 2015;费雷拉et al ., 2017)。开发了几种方法来量化流体流动的动态生成的能动的纤毛KV腔。这些包括跟踪注入荧光微球(艾斯et al ., 2005;王,约斯特和Amack 2013;福克斯,曼宁和Amack 2015),激光产生细胞碎片(Supatto、弗雷泽和Vermot 2008),天然粒子(桑帕约et al ., 2014)。量化的流动速度在不同地区的KV透露前地区更高的速度比后部区域(王et al ., 2011;桑帕约et al ., 2014)。这导致一个强大的左前杆的KV流动,和较慢的向右回流后结束(图5 f;补充电影S3)。左前KV,体验最强烈的流动,是地区第一个分子不对称(Ca2 +检测到信号并激活CaMKII下面讨论)(Francescatto et al ., 2010;元et al ., 2015)。
最近的见解
两项研究发现了角色的actin-dependent肌球蛋白马达蛋白Myo1d KV开发和LR在斑马鱼胚胎模式(胡安et al ., 2018;Saydmohammed et al ., 2018)。Myo1d被首次发现的遗传屏幕作为管理者LR无脊椎动物的不对称黑腹果蝇(Hozumi et al ., 2006;加速、亚当和Noselli 2006),它不使用纤毛打破左右对称。Myo1d与平面细胞极性(PCP)途径调解不对称循环后肠的果蝇(Gonzalez-Morales et al ., 2015)。在斑马鱼myo1d突变体产生的胡安,et al ., KV腔通常是缩小和包含更少和短纤毛(胡安et al ., 2018)。量化内部流体动力学KV显示减少角速度在突变体中,这与LR模式的缺陷。Myo1d发现基因与卡式肺囊虫肺炎蛋白质交互Vangl2控制极化KV的纤毛健壮的定向流是必要的。单独的工作非洲爪蟾蜍表明Myo1d与Vangl2调节卡式肺囊虫肺炎信号,LRO纤毛取向,不对称的流体流动,LR在青蛙胚胎模式(刺痛et al ., 2018)。第二项研究斑马鱼的Saydmohammed,等人使用独立产生的突变myod1报告了类似的表型,减少KV腔大小、KV纤毛较少,中断KV流动态,和单侧性缺陷(Saydmohammed et al ., 2018)。在这里,作者发现了一个角色在调停Myo1d充满液体的囊泡运输(或液泡)与顶端质膜融合为腔扩张。这些结果表明Myo1d建立果蝇是一个关键球员,斑马鱼,和青蛙LR不对称,它提供了一个无脊椎动物和脊椎动物之间的进化联系一侧。
作为一个互补的生物实验方法,数学模型提供了重要的见解KV内流体动力学。KV流计算模型提出了费雷拉,et al。(费雷拉et al ., 2017)表示流动态观察在活的有机体内可以由纤毛倾向于球面的子午线千伏。为了测试这个预测,实时成像的KV野生型胚胎被用来创建一个平均空间分布的三维地图,能动性,KV纤毛的取向。面向纤毛的测量显示大多数的能动的纤毛(∼65%)确实有子午倾斜,表明这种定位是一个关键机制驱动单向流动。模拟流动动力学的基础上在活的有机体内纤毛属性预测,不能游动的纤毛的数量太小,不能可靠地检测KV内部流动通过mechanosensation。另一方面,建模建议流不对称传输分泌颗粒大于2海里,在细胞外囊泡的尺寸范围。KV流动动力学的数学模型从一个独立的集团(Solowiej-Wedderburn et al ., 2019)表明,机械应力所产生的等离子体膜运动型KV纤毛可以促进细胞外囊泡的释放。细胞外囊泡的释放的前极KV将运到左边可能调解的化学感受流。模拟支持的另一种可能性是细胞的纤毛运动(费雷拉et al ., 2017),这可能是由机械或化学传感机制(卡特赖特,Piro Tuval 2020)。
KV重构、KV细胞结构和LR信号
lro的脊椎动物胚胎发展特定的细胞结构是产生流体流动和LR不对称的关键。斑马鱼KV 8体节阶段有一个不对称的建筑沿着美联社轴,这样更多的纤毛细胞放置在前地区,和更少的定位后杆(Kreiling et al ., 2007;Okabe et al ., 2008;费雷拉et al ., 2017)。美联社梯度的纤毛细胞形状是由于地区差异:细胞前地区的拉长和紧密在一起,和细胞后地区的立方和传播远(王et al ., 2011)。抑制这些细胞形状的变化扰乱了不对称纤毛分布,消除了定向流动KV,并导致单侧性缺陷(王,曼宁和Amack 2012)。这些结果与计算模型结果(Montenegro-Johnson et al ., 2016),表明前聚类生成观察纤毛至关重要的非对称流动KV:从右到左前地区流动,和弱流后从左到右的地区。这个强劲的左流前KV提出类似于鼠标LRO左方的流。
实时成像确定KV细胞结构发生变化非常精确的发展时机。在2 - 4体节阶段(12 - 13高通滤波器),所有细胞的中间面KV有相似的细胞形状(图5 e)。然而6-somite阶段(14高通滤波器),前KV细胞形状与后细胞形态不同,这种差异仍然存在,直到至少10-somite阶段(王,曼宁和Amack 2012)(图5 f)。我们将这个过程的微分细胞形状变化以及美联社轴KV改造(补充电影S7)。几种机制已确定导致KV重构。首先,治疗,改变细胞骨架肌动球蛋白的收缩性阻塞KV重构和LR模式而不影响腔扩张或纤毛蠕动(王et al ., 2011;王,曼宁和Amack 2012)。结果ρ反义损耗的激酶rock2b尤其是KV细胞表明KV重塑过程中收缩性的细胞自治功能。全基因组分析患者一侧缺陷识别变异ROCK2(速度et al ., 2011;李et al ., 2019),暗示人类偏重ρ激酶活性。第二,中线脊索结构,位于相邻的前和背地区KV,一个关键的角色在KV改造(Compagnon et al ., 2014)。在创新实验中,激活节点信号被用来创建dfc的异位集群形成随机地区变电站的胚胎。引人注目的是,这些异位变电站进行改造,但前提是异位脊索组织co-induced千伏。额外的实验显示,存款脊索细胞外基质(ECM)组件,包括层粘连蛋白、纤粘连蛋白积累前地区的KV和必需的KV细胞形状发生变化。第三,分析单一KV细胞的3 d渲染显示细胞形状变化类似发现在2 d的研究中,也发现了不对称细胞体积变化:前细胞增加的大小,而下降后细胞大小(Dasgupta et al ., 2018)。细胞体积变化是由离子通量由钠钾泵(Na + / K + atp酶)活性和雌性生殖道。另一个可能的机制调节细胞体积是Myo1d,交通量vacuoles-particularly后KV细胞顶膜在腔扩张(Saydmohammed et al ., 2018)。之间可能的相互作用actyomyosin收缩性、ECM和/或细胞体积变化可能收敛于调节KV细胞形状等待进一步调查。
LR信号在KV并不完全理解。和其他脊椎动物的胚胎,有不对称的Ca2 +通量的左侧KV在体节早期阶段(Sarmah et al ., 2005;Jurynec et al ., 2008;元et al ., 2015)。的存在不能移动的纤毛在KV-albeit随机分布(桑帕约et al ., 2014;元et al ., 2015)支持mechanosensory纤毛的模型检测定向流和触发LR不对称信号级联。最近的研究表明不能移动的纤毛的数量由切口控制信号(Tavares et al ., 2017)。此外,stretch-activated PKD阳离子通道,由Pkd2 Pkd1l1子单元,本地化KV纤毛和必需的LR(踱来踱去Kamura et al ., 2011;英格兰et al ., 2017)。高分辨率成像的基因编码的Ca2 +指标针对KV纤毛发现Ca2 +通量叫intraciliary钙振荡(这个理事会)发起的KV不能移动的纤毛然后传播细胞质Ca2 +通量在周围细胞(元et al ., 2015)。这些国际安全和发展理事会取决于运动型cilia-generated流体KV和Pkd2的阳离子通道。有趣的是,这个理事会峰1和4之间体节阶段当大部分纤毛是不能移动的,健壮的定向流尚未建立。非对称偏差KV的左边这个理事会提出影响下游dand5和spaw表达式。在3-somite阶段开始,Ca2 +端依赖蛋白激酶CaMKII被发现在KV短暂激活细胞(Francescatto et al ., 2010)。不对称激活(磷酸化)左前KV CaMKII的细胞达到10到12个体节阶段,建议CaMKII Ca的可能是一个目标2 +国际安全和发展理事会通量发起。然而,这些事件之间的联系还没有被建立。
最近发现
KV的监管架构最近LR与分子参与其他步骤的模式。首先,哈辛托,et al。(哈辛托et al ., 2021)KV架构分析pkd2突变体,称为花了(杯)(Schottenfeld、Sullivan-Brown Burdine 2007),发现缺陷后KV细胞形状与更快的KV流动态变化相关。作者认为KV架构缺陷杯突变会影响流量通过改变后KV纤毛之间的间距。第二,最近的一项研究Pelliccia等。Pelliccia,金达尔和Burdine 2017)涉及TGF-β/节点信号,这是需要DFC规范和奔袭信号在侧板中胚层,在调节KV细胞形状通过研究节点协同因素Gdf3。孕产妇和受精卵的gdf3(mzgdf3)突变体开发多效性的发育缺陷引起的减少节点信号太严重不对称分数LR (Bisgrove et al ., 2017;Pelliccia,金达尔和Burdine 2017)。然而,部分救援mzgdf3胚胎与gdf3信使rna注入发现LR模式缺陷(Pelliccia,金达尔和Burdine 2017)。反义损耗的孕产妇和受精卵的Gdf3改变KV细胞形状、中断dand5不对称,废除了spaw表达在侧板中胚层。这表明Gdf3介导KV重构必要生成流体流动和下游LR的不对称。但在另一项研究中,彼得森,et al .,反义Gdf3枯竭(也称为Dvr1)减弱spaw在侧板中胚层,但没有可衡量的影响流体流动在KV (彼得森,王,约斯特2013年)。KV这些表型差异,这可能是由于不同Gdf3击倒的水平,可能指向TGF-β/节点信号的敏感性辅助因子的可用性。
除了信号通路,生物物理力量最近KV装修期间参与调解细胞形状的变化。KV KV重构阶段不是静态的,而是移动后方的tailbud延伸胚胎。Erdemci-Tandogan, et al。(Erdemci-Tandogan et al ., 2018)确定KV移动的速度比周围tailbud细胞在这些阶段。数学建模在这项研究中预测,KV穿过tailbud组织创建拖力KV生成细胞形状变化的观察在活的有机体内。具体来说,模型预测这些阻力的力量取决于运动的速度tailbud KV和液体性质的组织。在后续的工作中,Sanematsu, et al。(Sanematsu et al ., 2021)建立了一个3 d模型KV穿过tailbud组织进一步描述拖力千伏。KV运动的三维模拟和定量分析相对于tailbud活细胞胚胎表示KV经历拖曳力导致KV细胞形状的变化。额外的工作需要实验测试这些模型的预测和确定拖力KV形态发生的影响。
结论和未来的发展方向
错误在早期胚胎发生破坏的发展和安排内部器官沿着LR体轴可能导致广泛的出生缺陷和相关的健康问题。研究在过去几十年中取得了巨大的进展了解的潜在生物学一侧的缺陷。现在清楚的是,一个进化保存节点在瞬态信号级联不对称激活左右组织者建立不同发展中脊椎动物胚胎的左右。然而,仍有许多问题的机制,在脊椎动物胚胎生成适当的不对称节点信号,以及分子不对称转换形态不对称。在阐明几个动物模型起到了关键作用在活的有机体内LR的特性和监管机构模式的过程。其中,斑马鱼提供了重要的见解机制控制功能LRO的建设。
高分辨率的快速进步在活的有机体内可视化成像方法和量化细胞行为,流体流动和Ca2 +动态将斑马鱼的位置来解决开放问题最早的LR发展的步骤。这些包括,什么,是第一个打破左右对称?青蛙以前的工作非洲爪蟾蜍里维斯建议第一个分子LR不对称出现在分裂在早期发展阶段(莱文et al ., 2002;2005年Fukumoto、Kema和莱文;亚当斯et al ., 2006),最近的单细胞质谱研究发现代谢差异在8左右卵裂球非洲爪蟾蜍胚胎可能影响LR模式(Onjiko et al ., 2016;2021年所Onjiko,喜怒无常)。然而,卵裂时期不对称的角色(s)和纤毛LRO在对称破坏一直存在争议(莱文和帕默2007;Schweickert et al ., 2012;范登堡,2013年Lemire,莱文;布卢姆et al ., 2014)。分子和/或细胞不对称发展是否在斑马鱼LRO函数之前仍然是未知的。此外,这将是重要的发现新的机制,联系观察分子LR LRO-such作为流体流动不对称,这个理事会,激活CaMKII,dand5——一个线性路径和/或并行/可选途径。斑马鱼胚胎也将提供一个测试地面调查生化信号之间如何相互作用和生物物理力量调节LRO发展,甚至更广泛的器官形态发生。持续发展的数学模型,在新的激光烧蚀和optogenetic方法的同时,预计将产生更复杂的物理力量在月球勘测轨道飞行器发展的研究。最后,基因编辑技术的进步将允许使用斑马鱼迅速有效地测试候选基因在人类的大规模测序项目产生的病人。外部快速发展,再加上有用的转基因工具已经在手,让斑马鱼具有吸引力的系统开发高通量管道进行筛选基因突变。进步沿着这些方面有望揭开新细胞,分子,生物物理机制和异常器官的正常发展,这可能最终提高预测,人类单侧性疾病的诊断和管理。
作者的贡献
KF写了初稿的手稿。AB和SP导致人类一侧障碍的评估。JA和啊导致斑马鱼不对称的审查和左右组织者。
资金
工作Amack实验室R01HD099031部分由国家卫生研究院的资金支持。
确认
我们感谢海蒂Hehnly和m .丽莎·曼宁有用的评论这个手稿,并向作者道歉的没有提到由于范围和空间限制。之前我们还要感谢实验室成员光亮如王,永昌霁的贡献图片和电影。创建数据使用BioRender.com和亲和图软件。
的利益冲突
作者声明,这项研究是在没有进行任何商业或财务关系可能被视为一个潜在的利益冲突。
出版商的注意
本文表达的所有索赔仅代表作者,不一定代表的附属组织,或出版商、编辑和审稿人。任何产品,可以评估在这篇文章中,或声称,可能是由其制造商,不保证或认可的出版商。
补充材料
本文的补充材料在网上可以找到:https://www.雷竞技rebatfrontiersin.org/articles/10.3389/fcell.2022.1035513/full补充材料
补充电影S1|向右一个正常循环的可视化心脏在野生型post-fertilization斑马鱼胚胎在2天。V =心室;一个=心房。时间尺度=分:秒。
补充电影S2在KV |能动的纤毛。野生型胚胎的背视图显示KV纤毛打在一个旋转的模式在8-somite阶段。这部电影拍摄于117帧每秒(fps)和在10帧回放。时间尺度=小时:分钟:秒:则。
补充电影S3| KV流体流动。荧光微球注入了活的野生型胚胎6-somite阶段。brightfield通道显示KV腔和荧光通道显示微球移动方向逆时针流体流动。注意一个强大的左前地区的KV流动,和一个缓慢向右后地区的回流。背视图。前是在顶部。
补充电影S4|发展DFC / KV细胞谱系。间隔拍摄成像的生活Tg(dusp6 shp: memGFP)(王et al . 2011)胚胎表达membrane-localized GFP DFC / KV细胞90%的外包阶段2体节阶段。GFP信号是叠加在brightfield图像的胚胎。间隔拍摄期间,集群展开进行mesenchymal-to-epithelial过渡到分化为上皮KV细胞形成一个rosette-like结构。接下来,一个充满液体的腔开始扩张的中心形成KV结构。注意,DFC / KV细胞是高度动态的,不断朝着胚胎。时间尺度=小时:分钟:秒。
补充电影S5|细胞行为的展开。间隔拍摄成像的生活Tg(sox17: GFP-CAAX)(Dasgupta et al . 2018年)胚胎表达membrane-localized GFP在展开使用倒置的铊毒杀查找表(如图所示)捕获DFC运动,增殖,60%的外包和集群阶段80%的外包阶段。胚胎绒毛膜是成像。时间尺度=小时:分钟。
补充电影S6| KV rosette-like结构和lumenogenesis。间隔拍摄成像的生活Tg(sox17: GFP-CAAX)(Dasgupta et al . 2018年)胚胎表达membrane-localized GFP KV细胞之间使用一个倒置的铊毒杀查找表(如图所示)tailbud阶段和4-somite阶段。KV腔扩张提升者的中心rosette-like结构。胚胎绒毛膜是成像。时间尺度=小时:分钟。
补充电影S7| KV重构。住间隔拍摄成像的双转基因胚胎表达Tg(sox17:安全域)(钟和Stainier 2008) KV细胞(红色所示)和标签TgBAC(cdh2: cdh2-sfGFP-TagRFP crybb1:森林)(Revenu et al . 2014在信息),标签Cadherin2连接(绿色)所示4和6之间的体节阶段。调整为KV运动,电影编辑将KV为每个计算中心。在这1 h的形态发生,前部和后部KV细胞发生不同的细胞形状的变化。时间尺度=小时:分钟:秒。
补充表S1|有用的分子标记来可视化LR不对称的斑马鱼胚胎使用RNA原位杂化。
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关键词:器官偏重、左右不对称、出生缺陷、斑马鱼、纤毛,内脏逆位、地层变位综合症、左右组织者
引用:福勒斯特K, Barricella AC, Pohar SA,何曼,Amack JD(2022)理解一侧障碍和左右组织者:从斑马鱼的见解。前面。细胞Dev。杂志。10:1035513。doi: 10.3389 / fcell.2022.1035513
收到:2022年9月02;接受:2022年12月12日;
发表:2022年12月23日。
编辑:
Myriam Roussigne,CNRS / UMR5077louse图卢兹大学,法国版权©2022年福勒斯特,Barricella Pohar,何曼和Amack。这是一个开放分布式根据文章知识共享归属许可(CC)。使用、分发或复制在其他论坛是允许的,提供了原始作者(年代)和著作权人(s)认为,最初发表在这个期刊引用,按照公认的学术实践。没有使用、分发或复制是不符合这些条件的允许。
*通信:杰弗里·d·Amackamackj@upstate.edu