评论文章

前面。中国。糖尿病Healthc。2023年1月26日
秒。糖尿病Multiorgan并发症
卷4 - 2023 | https://doi.org/10.3389/fcdhc.2023.1095467

糖尿病对免疫力的影响潜伏结核感染

Subash先生 ^2、3

¹ICMR-National研究所研究肺结核、钦奈,印度
²国际卓越研究中心、国家卫生研究院,钦奈,印度
³寄生虫病的实验室,国家过敏症和传染病研究所,国家卫生研究院的贝塞斯达,医学博士,美国

结核病是一种传染性的疾病,造成严重的健康威胁,全球主要的死亡原因之一。后接触结核分枝杆菌(M.tb)杆菌,主机无法明确M.tb最终的潜伏结核感染(LTBI),包含但不消除细菌。2型糖尿病(DM)是一种非传染性疾病,可以削弱宿主免疫力和导致各种传染性疾病易感性。尽管许多研究糖尿病和活动性结核病,之间的关系数据之间的关联DM和LTBI仍然有限。免疫数据表明LTBI DM的存在导致受损生产防护细胞因子和多功能的T细胞反应,占一个潜在的免疫机制,可能导致活动性结核病的风险增加。本文突出了特色的免疫学基础影响结核病和DM在人类之间的互动。

介绍

2型糖尿病(DM)是一个关键风险因素肺结核(TB)和增强发展中活动性结核病的可能性疾病(1)。在占全球结核病例的15%可以归因于DM并发症。临床上,DM放大结核病严重和恶化结核病治疗(2),而相反地阻碍血糖控制结核病在DM (3)。潜伏性结核感染(LTBI)被认为是一个国家个人感染结核分枝杆菌(M.tb)活动性结核病,没有任何迹象或症状(4)。这是预计,在全球范围内,近17亿人潜伏性感染M.tb在2014年(5)。最近,一篇报道称,基于interferon-γ释放化验(干扰素释放)和结核菌素皮肤试验(TST),当前LTBI流行率为24.8%和21.2%,分别占世界人口的四分之一(6)。虽然LTBI总重新激活率大约是10% (7,8),复活是几倍大的风险免疫抑制病人和DM患者(9,10)。然而,进步的确切机制LTBI活动性结核病的DM的存在尚不清楚。普遍接受的理论是,DM礼物与免疫功能低下。

DM是一个逐渐上升的全球流行,2014年与3.82亿年全球患者和一个预期5.92亿年估计的2035年(11,12)。在荟萃分析中,据报道,DM活动性结核病的风险增加3倍,大多数(95%)的结核病患者来自低收入和中等收入国家(1)。DM患病率上升也预期,这可能会明显放大这种双重疾病负担的公共卫生影响(13,14)。因此,结核病和DM目前在主要的全球公共卫生优先事项。DM协会增加结核病严重程度是描述(15)。据报道,DM与增广痰涂片阳性结果的可能性,空化,延迟痰转换和结核病复发(1,16)。此外,它也被报道,增加对结核病发生在DM患者,这归因于多种因素,包括高血糖和胰岛素抵抗相关直接影响和间接影响巨噬细胞和淋巴细胞相关函数(17)。尽管许多发表研究报告之间的联系活动性结核病和DM,很少有人了解协会LTBI DM。在2017年出版的一个荟萃分析,DM与一个小但LTBI重大风险(9)。另一个最近的荟萃分析得出结论,DM LTBI的风险增加了60% (18)。最后,最近的综合纵向数据表明LTBI与糖尿病发病率增加相关(危险比1.4)在美国退伍军人(19)。几项研究已经显示增强的动物模型对结核病易感性TB-DM伴随疾病(20.)。小鼠研究也表明炎症和糖尿病小鼠对结核病易感性增加,增强生产相关的几个t细胞细胞因子(21)。研究结核病易感性,Martens et al。(22)使用streptozotocin-treated hyperglycaemic的C57BL / 6小鼠< 4周(急性)或> 12周(慢性)在低剂量的气溶胶的挑战结核分枝杆菌Erdman。慢性糖尿病老鼠> 1日志显示更高的细菌负担和肺部炎症而euglycemic老鼠显示延迟自适应免疫反应在慢性结核DM (22)。

宿主免疫LTBI

的成功M.tb主要是由于它能够留在主机在一个无症状的国家形式的延迟和激活后几个月,几年,甚至几十年的只有少数人。与一个人的一生LTBI复活结核病风险取决于他们的年龄当感染和其他健康状况的发生与结核病相关进展(23)。自全球人口的四分之一预计LTBI,这提供了一个巨大的人口基数,结核病可以出现燃料其全球大流行(1,13)。阐明免疫反应,导致LTBI阻力或持续控制或可能的间隙M.tb或保护性免疫力是很重要的在确定有关结核病的风险(13)。发表研究报告,为有效控制T细胞是非常重要的M.tb通过巨噬细胞肉芽肿和各种T细胞亚群的广泛行动M.tb抗原(24)。这些T细胞亚群可分为古典MHC-restricted T细胞和donor-unrestricted T细胞(DURTs) (25)。M.tb刺激人类CD4⁺T细胞分泌细胞因子和趋化因子的帮助下巨噬细胞(23,26)。此外,CD4细胞⁺T细胞亚群也为免疫细胞参与LTBI提供关键的辅助函数,其中包括CD8⁺T细胞和DURT扩张,由B细胞和抗体生产(27,28)。CD4⁺T细胞、CD8⁺从患者T细胞LTBI表现出广泛响应m .结核病肽(29日,30.)。先天免疫细胞,包括淋巴和骨髓,也有一个基本的角色在宿主反应。结核病(31日- - - - - -33)。最近的出版物突出的角色组的细胞如myeloid-derived多形核细胞(中性粒细胞)和先天淋巴细胞和DURTs,参与免疫反应M.tb(34)。其他先天LTBI细胞的作用尚不明朗。

在2型糖尿病宿主免疫力

糖尿病是一种常见的慢性非传染性疾病,流行的成年人在一个巨大的比例。DM可以关联到受损宿主的免疫力,因此增加的各种感染包括结核病(35)。发表的研究表明,各种变化发生在葡萄糖和脂类代谢进而导致改变从抗炎、炎性环境使DM主机更容易受到细菌感染(36)。据报道,在DM,由于胰岛素信号抑制胰岛素抵抗导致一系列免疫反应,加重炎症状态,导致高血糖症(37)。在DM,先天免疫应答受损是由于中性粒细胞和巨噬细胞的功能障碍(38,39),也在自适应免疫反应功能障碍(包括T细胞)(40- - - - - -42)。DM也能影响细胞免疫反过来加剧胰岛素抵抗和高血糖症(42)。发表的几份报告证明了糖尿病的机制,损害宿主防御病原体,这些机制包括抑制细胞因子的生产缺陷在吞噬作用,免疫细胞功能障碍,未能杀微生物剂(35)。发现这些报告表明DM的免疫系统改变,其中包括改变特定的细胞因子和趋化因子的水平,数量的变化和各种免疫细胞的激活状态子集,并增加细胞凋亡和组织纤维化(43)。在一起,这些变化表明炎症参与2型糖尿病的发病机制,但这些变化如何影响免疫反应旁观者抗原或新近感染仍不清楚。目前,更好的理解高血糖损害宿主防御病原体的机制是至关重要的发展的新策略来治疗糖尿病患者的感染。

先天免疫反应与DM LTBI个人

阐明先天免疫表型概要的子集在体内平衡,Kumar et al。(44)研究了体外表型的树突状细胞(DC)和单核细胞子集在患者的全血LTBI有或没有DM。LTBI与DM的人显示出了明显降低频率的骨髓直流和血浆直流与LTBI没有DM个人因此,可能激活适应性免疫反应启动抗原表达的外围TB-DM合并疾病可能会受到影响。这个改变的功能影响表型的直流子集分配不是报道(44)。此外,在同一研究LTBI与DM的个体表现出显著减少频率古典和中间的单核细胞和非经典的单核细胞显著升高的频率相比LTBI没有DM个人(44)。单核细胞在子集的重要性M.tb感染表明,这些细胞在功能修改DM患者将有助于提高对结核病的易感性。因此,TB-DM伴随疾病也以单核细胞比例的改变为特征子集,与天然免疫与适应性免疫可能影响结核病(44)。另一个最近的研究(45)具有先天淋巴细胞(ilc)使用流式细胞仪和发现从这个研究报告,个人LTBI和DM ILC2频率降低,ILC3相比LTBI或DM单独个体。在相同的研究中,作者也报道,ILC生产IFNγ增加而IL-13表达式在LTBI减弱,DM组,表明LTBI和DM与ILC舱变更(45)。最近的一项研究报道,LTBI DM患者显示结核抗原特异性降低频率的γδT细胞表达1型(IFNγTNFα)和17型(IL-17F, il - 22生成)细胞因子、细胞毒性标记(穿孔素,granzyme B, granulysin)和免疫激活(CD69和PDL-1)标记相比LTBI集团(46)。另一个最近的研究从Kathamuthu GR et al ., (47)表明,结核纯蛋白衍生物(产后抑郁症)和完整的细胞溶解产物(水控制法)特定的NK和iNKT细胞表达类型1 (IFNγTNFα,和2),类型17 [(IL-17A, IL-17F和il - 22生成)细胞因子和细胞毒性标记(穿孔素和granzyme B)显著降低LTBI DM个体相比LTBI个人(47)。这些发现表明,先天免疫细胞室,包括γδT细胞、NK细胞和iNKT细胞损害的反应能力M.tb抗原在DM的个人。相比之下,另一项研究来自Kathamuthu GR et al ., (48)Mucosal-associated不变的T (MAIT)证明MAIT细胞的百分比表达类型1和类型17细胞因子和细胞毒性指标明显高于LTBI-DM个人LTBI个人相比,表明不是所有的先天免疫细胞子集的能力受损山TB-antigen特异性或非特异性免疫反应(48)。,发布的数据显示,DM发病率与先天免疫标记和改变可能与贫穷相关的免疫保护和提高分枝杆菌在LTBI个体发病机理。

适应性免疫反应与DM LTBI个人

发表的研究称,结核病主要依赖CD4的豁免权⁺T细胞和CD4更具体地说⁺Th1和Th17细胞保护性免疫中发挥着重要的作用,在人类和动物模型(49)。Kumar et al。(50)报道,LTBI与DM的个体表现出减少的频率mono和双功能Th1 (IFNγ和TNFα- 2)、白介素12 (il - 4, IL-5和IL-13)和Th17 CD4 (IL-17A, IL-17F和IFNγ)⁺T细胞在基线和结核抗原刺激后没有DM LTBI个人相比,表明重合DM改变CD4细胞的功能⁺T细胞。进一步在这篇文章中,作者也表明,这种改变频率的多功能T细胞主要是依赖于il - 10和TGFβ,自从中和细胞因子导致的频率显著增强Th1、Th2细胞与DM LTBI个人(50)。随后,同一组(51)也报道称,CD8⁺T细胞免疫中发挥重要作用与DM的个体LTBI。他们报告说,与DM LTBI个人显示CD8降低频率⁺T细胞产生Tc1 (IFNγ和TNFα)- 2,Tc2 (il - 4, IL-5和IL-13)和Tc17 (IL-17A, IL-17F和IFNγ)细胞因子在基线和结核抗原刺激相比,只有LTBI个人。相比之下,CD8⁺T细胞表达Granzyme B和穿孔素明显升高与DM集团LTBI结核抗原刺激后,表明重合DM的细胞毒性T细胞功能调节LTBI个人(51)。

其他一些研究(发表44)T细胞和B细胞的表型特征子集,比如记忆T细胞和记忆B细胞在体内平衡。Kumar等人报道,LTBI与DM的人显示出了明显减少CD4的频率⁺效应记忆T细胞相比LTBI个人(44与DM)此外,LTBI个人显示频率显著升高引起的激活记忆B细胞和非典型B细胞和低频率的天真的B细胞LTBI相比,表明TB-DM深刻调节适应性免疫系统的细胞(44)。因此,DM LTBI似乎与T细胞的活化作用和功能的主要障碍。因此,功能和表型变化的适应性免疫细胞室LTBI提供重要的见解DM可能会影响的潜在机制的进展LTBI活动性结核病。

免疫生物标志物与DM LTBI个人

细胞因子发挥重要作用在宿主的免疫反应M.tb(52)。IFN-γ和TNF-α至关重要的动物模型和人类感染的保护性免疫(49,52)。其他细胞因子如IL-17A,典型的类型17细胞因子,已知调停记忆中起着关键作用的免疫反应M.tb在小鼠(53)。另一个促炎细胞因子,il - 22生成时一直显示为人类抗反应(54)。il - 1的细胞因子,主要IL-1αIL-1β,对于抗结核(至关重要55,56)。此外,地震(57)和il - 12 (58,59)都是公认的在免疫是至关重要的M.tb最后,il - 6也已被证明能够促进抑制疾病进展(60)。Kumar et al。(已发表的研究61年)描述了与DM的个体LTBI显示减少循环水平1型(IFNγ和TNFα- 2),和类型17 (IL-17A IL-17F和il - 22生成)细胞因子和其他促炎细胞因子如IL-1β和地震相比non-DM组。此外,类型1和类型17细胞因子水平下降被认为结核抗原刺激后,表明DM,特点是低保护细胞因子的生产,允许一个可能的免疫机制,该机制可以解释增强活动性结核病的风险潜伏性感染患者DM (61年)。

随后通过库马尔,(62年)在另一项研究报道,IL-20亚细胞因子与LTBI-DM发病率有关。他们研究协会IL-20亚细胞因子在LTBI-DM伴随疾病,因为IL-20亚细胞因子起着重要作用的宿主防御机制和葡萄糖代谢。来自本研究的发现表明个人与DM LTBI表现出系统性血浆il - 10的水平,减少IL-19, IL-20 IL-24但增加水平的il - 22生成LTBI组相比,表示细胞因子可能影响免疫力的降低生产结核感染(62年)。在另一项研究中,作者说明了同时代的DM对adipocytokine LTBI个体水平的影响(63年)。来自本研究的发现表明,LTBI与DM的个体显示减少血浆脂联素水平和脂肪酶和血浆瘦素水平升高,visfatin PAI-1。此外,脂联素和脂肪酶显示显著负相关,而瘦素、visfatin和PAI-1并显示与糖化血红蛋白水平显著正相关。这些研究结果清楚地表明,由于代谢障碍,赞成和反对的失衡——炎症adipocytokines TB-DM出现,这是一个重要的特性,可以影响结核病发病机制的发展(63年)。有一项研究Aravindhan V et al .,谁表明,炎症标记物,如IL-1βIFNγ和脂联素明显升高LTBI新诊断糖尿病患者(NDM)相比LTBI负个人NDM (64年)。随后从同一组,另一项研究表明,有LTBI NDM IL-27和il - 10水平升高,而LTBI集团(65年)。最后,他们还报告说,IL-38在LTBI感染显著降低DM LTBI - DM相比,因此,这意味着这些细胞因子发挥作用LTBI-DM联系(66年)。

有一个上升的证据表明免疫减弱是糖尿病的一个重要组成部分,这种妥协,会带来严重的后果的胞内病原体M.tb(61年)。因此,DM似乎深刻地改变各种宿主免疫生物标记重要的免疫反应M.tb在LTBI个人。

糖尿病前期LTBI个体的影响

糖尿病前期(PDM)或中间高血糖异常诊断DM的危险状态,如果血糖水平高于正常但低于阈值的水平明显的糖尿病(67年)。在PDM的发病率有增加在全球范围内,并预计到2030年超过4.7亿人将PDM (68年)。PDM的两个核心功能缺陷是胰岛素抵抗和胰岛β细胞功能障碍,和这些变化体现在血糖水平异常的发生(67年,69年)。PDM与结核病风险的关系并不是完全的特征(70年)。在LTBI PDM的影响特征,Kumar et al。71年)检查CD4⁺和CD8⁺T细胞表达细胞因子与重合PDM LTBI。相关的研究结果表明,LTBI-PDM个人减少多功能CD4的频率⁺Th1细胞表达IFNγ- 2和TNFαTh17细胞表达IL-17A IL-17F和IFNγ基线和结核抗原刺激LTBI相比只是个人。此外,研究结果还显示,LTBI-PDM也是mono-functional CD8降低频率的特征⁺Tc1 (IFNγ- 2和TNFα)和Tc17 (IL-17A, IL-17F和INFγ)细胞在基线和结核抗原刺激后,表明PDM与变更相关的免疫反应与破坏CD4 LTBI⁺和CD8⁺T细胞的功能。这些研究结果也意味着减少T细胞细胞因子的生产是一个重要的特性LTBI-PDM和可能有助于PDM带来的风险增加活动性结核病的发病机制(71年)。最后,另一个研究的循环血浆水平的面板正面和抗炎细胞因子在LTBI-PDM个人透露,系统性的IFNγ水平,2,TNFα,和IL-17F减少LTBI只有个人相比,表明支持和抗炎细胞因子的失衡LTBI-PDM发病率的环境是一个重要的特性。研究人员报道,LTBI PDM患者出现结核抗原特异性的频率下降γδT细胞表达1型,17型细胞因子、细胞毒性标记,和免疫激活(CD69和PDL-1)标记相比LTBI个人没有PDM (46)。随后,另一项研究来自Kathamuthu GR et al ., (47)表明,结核纯蛋白衍生物(产后抑郁症)和完整的细胞溶解产物(水控制法)具体NK和iNKT细胞表达IFNγTNFα,2、IL-17A, IL-17F il - 22生成和细胞毒性标记(穿孔素和granzyme B)显著降低LTBI-PDM个体相比LTBI个人(47)。最后,还有另一个最近发现从同一组MAIT证明细胞的百分比MAIT细胞表达类型1和类型17细胞因子和细胞毒性标记在LTBI-PDM显著高于个体相比LTBI个人(48)。这些结果清楚地表明,LTBI-PDM与先天免疫细胞的激活和功能的主要扰动,这可能对结核病的免疫产生深远的影响。

结论

总之,与结核病的发病机制相关的机制在DM的存在并不完全清楚。但很明显,各种免疫参数改变LTBI感染主机由于DM,先天和适应性免疫的影响(图1)。进一步的研究需要更好地理解所涉及的生物机制,增强DM测试的时机和糖尿病和高血糖的结核病患者的临床护理。此外,这将是重要的评估目标的潜在影响LTBI筛查中DM的个人。

图1

图1摘要免疫之间的相互作用的潜在的结核病感染(LTBI)和2型糖尿病(DM)。结果DM的独特武器先天和适应性免疫系统是由箭头指示增加或减少函数相比LTBI没有糖尿病。

作者的贡献

NP写了初稿的手稿。某人导致手稿修改,阅读和批准提交的版本。所有作者的文章和批准提交的版本。

确认

我们要感谢ICMR-NIRT主任不断支持。我们还要感谢LPD的托马斯Nutman博士NIAID, NIH和哈迪博士Kornfeld麻省大学医学院的继续支持。我们还要感谢钦奈的成员冷藏工人计划他们的贡献对这项工作。

的利益冲突

作者声明,这项研究是在没有进行任何商业或财务关系可能被视为一个潜在的利益冲突。

出版商的注意

本文表达的所有索赔仅代表作者,不一定代表的附属组织,或出版商、编辑和审稿人。任何产品,可以评估在这篇文章中,或声称,可能是由其制造商,不保证或认可的出版商。

引用

1。全CY,穆雷MB。糖尿病会增加活动性结核病的风险:一项系统回顾13观察性研究。科学硕士。(2008)5:e152。doi: 10.1371 / journal.pmed.0050152