原创研究文章

前面。中国。糖尿病Healthc。2022年10月3日
第二节糖尿病治疗
卷3 - 2022 | https://doi.org/10.3389/fcdhc.2022.963489

富含芦笋胱甘肽的绿路易波士茶与格列本脲和阿托伐他汀联合使用可增强a型大鼠的脂质代谢db / db小鼠模型

Oelfah帕特尔 ^1、2，

克里斯托·穆勒 ^{1、3、4 *}，

伊丽莎白Joubert ^5、6，

Bernd Rosenkranz ²，

约翰Louw ^1、4而且

查尔斯Awortwe ^1、2

¹生物医学研究与创新平台(BRIP)，南非医学研究理事会(MRC)， Tygerberg，南非
²南非泰格堡斯泰伦博斯大学医学与健康科学学院医学系临床药理学处
^3.南非泰格堡斯泰伦博斯大学医学和健康科学系医学生理学学部，非洲心脏代谢研究中心
⁴南非KwaDlangezwa祖鲁兰大学生物化学与微生物系
⁵Stellenbosch大学食品科学系，Matieland，南非
⁶收获后和农业加工技术，农业研究委员会，Infruitec-Nietvoorbij, Stellenbosch，南非

洛依柏丝(Aspalathus linearis)，一种南非本土植物，它的主要类黄酮，芦笋素，在动物实验中表现出对血糖和血脂异常的积极作用。有限的证据存在的路易波士提取物联合口服降糖和降脂药物的效果。本研究调查了富含芦笋碱的药物级绿rooibos提取物(GRT)与磺酰脲、格列本脲和阿托伐他汀在2型糖尿病患者(db / db)小鼠模型。六个男db / db老鼠和他们的非糖尿病人瘦db⁺将窝仔分为8个实验组(n=6/组)。Db / Db分别口服格列本脲(5 mg/kg体重)、阿托伐他汀(80 mg/kg体重)和GRT (100 mg/kg体重)作为单一和联合治疗，持续5周。治疗3周时进行腹腔葡萄糖耐量试验。采集血清进行脂质分析，采集肝组织进行组织学检查和基因表达。对照组空腹血糖(FPG)显著升高db / db与对照组相比(从7.98±0.83到26.44±1.84,p < 0.0001)。阿托伐他汀降低胆固醇(从4.00±0.12降至2.93±0.13,p < 0.05)和甘油三酯水平(从2.77±0.50降至1.48±0.23,p < 0.05)。在db / db阿托伐他汀联合GRT和格列本脲降低小鼠低甘油三酯的作用增强(从2.77±0.50 ~ 1.73±0.35,p = 0.0002)。格列本脲降低了所有小叶区域中囊型脂肪变性脂滴积聚的严重程度和模式，而GRT联合格列本脲降低了中心和中小叶区域脂滴积聚的丰度和严重程度。与单独给药相比，GRT、格列本脲和阿托伐他汀联合使用可降低脂质堆积的丰度和严重程度以及强度评分。添加GRT或格列本脲联合阿托伐他汀对血糖或血脂没有影响，但显著减少脂滴积累。

简介

在非洲，有1900万人患有糖尿病，其中仅南非就有460万人(1)．在2型糖尿病中，血糖水平升高伴随甘油三酯(TG)水平升高，加剧胰岛素抵抗、血脂异常和细胞损伤，使治疗方案复杂化。胰岛素抵抗和血脂异常可导致心功能受损、心血管疾病(2)和动脉粥样硬化(3.)．胆固醇、甘油三酯(TG)和低密度脂蛋白(LDL-C)的累积增加是肝脏脂肪变性的指标，导致潜在的脂肪中毒状态(3.，4)、肝硬化及肝细胞癌(5)．因此，大多数临床实践指南推荐他汀类药物联合磺酰脲类药物治疗糖尿病患者(6)．

磺脲类药物是目前用于治疗2型糖尿病的最古老的药物之一。磺脲类药物通过阻断胰腺β细胞中atp敏感的钾通道来促进胰岛素分泌，以应对葡萄糖水平升高(7)．通过刺激胰岛素分泌改善血糖控制也可抑制肝脏糖异生，从而更好地控制血糖(8)．在体外对分离的人类胰岛的研究表明，长期使用磺酰脲类药物可能通过诱导β细胞凋亡和β细胞质量的损失而对β细胞具有毒性(9)．在英国前瞻性糖尿病研究(UKPDS)和糖尿病结局进展试验(ADOPT)等临床试验中，研究结果显示，与二甲双胍、噻唑烷二酮或胰岛素治疗相比，磺酰脲类药物最初会增加口服糖耐量试验的早期胰岛素分泌，从而导致β细胞功能和整体血糖控制的恶化速度更快(10，11)．

他汀类药物通过竞争性抑制肝脏中的3-羟基-3-甲基-戊二酰辅酶- a (HMG-CoA)还原酶来降低LDL-C (12)．通过抑制甲羟戊酸途径，他汀类药物还具有胆固醇不依赖的多效作用，如抑制巨噬细胞炎症活性、内皮细胞功能和血管平滑肌细胞增殖，以及减少几种细胞生物合成途径，包括参与葡萄糖稳态的途径(13- - - - - -15)．

T2D的有效长期管理仍然是一个治疗挑战。补充天然药物或植物成分的单一疗法已显示出显著改善糖尿病患者的血糖水平，因为它们同时与多种途径相互作用(16)．

多酚类化合物具有抗糖尿病和降脂的功效(17，18)．此外，这些生物活性化合物不仅保护脆弱的细胞，如胰腺β细胞，免受氧化应激增加和与胰岛素抵抗和肥胖相关的炎症，而且它们还影响调节葡萄糖和脂质代谢途径的基因和蛋白质(19，20.)．路易波士提取物和芦笋素的降血糖作用(aC-glucosyl dihydrochalcone)，它的主要化合物，已证明在体外（21- - - - - -26),在活的有机体内（22，23，25- - - - - -29)．通过对人类的交叉设计研究，弗朗西斯科(30.)发现，当食用含有商业苏打水的标准化脂肪餐(对照组)或路易波士饮料(治疗组)时，与基线值(T = 0)相比，路易波士治疗降低了摄入后2小时和6小时的血糖水平(分别为-22%和-18%)。Marnewick等人(31)在为期6周的研究期间，研究了路易波士对有心血管疾病风险的成年人的氧化应激和生化参数的影响。研究表明，每天饮用六杯路易波士茶，持续六周，血糖水平显著下降14.4%，尽管这在统计学上没有显著意义。

鉴于人们对包括路易波士在内的草药产品的促进健康作用越来越感兴趣，草药和补充剂经常与药物疗法一起使用，估计比例高达35%。因此，本研究旨在确定将药用级绿路易波士提取物(GRT)与降血糖药物格列本脲和降血脂药物阿托伐他汀联合使用对糖尿病患者的影响db / db小鼠模型。

材料与方法

洛依柏丝提取

在这项研究中使用了一种富含芦笋素的药用级绿路易波士提取物(GRT)，含有12%的芦笋素。其Z-2-(β- d -葡萄糖吡喃氧基)-3-苯丙酸含量及主要黄酮类化合物的表征已在前面描述(32，33)．

动物与饮食

男性6周大db / db在代尔夫特灵长类动物中心(PUDAC)培育和饲养小鼠，在一个有食物和水的温度控制的房间里进行24小时的光/暗循环随意．南非医学研究理事会(SAMRC)动物研究伦理委员会(ECRA)批准了所有涉及动物的程序(ECRA批准文献04/15)。将小鼠分为8个实验组(每组6只)，分别给予GRT (100 mg/kg BW)、格列本脲(5 mg/kg BW)、阿托伐他汀(80 mg/kg BW)单独或联合GRT、阿托伐他汀、格列本脲治疗。Db / Db而且db⁺(募集。Cg -Dock7^米+/+Lepr^dbJ)对照组注射0.1%的二甲基亚砜和Dulbecco的磷酸盐缓冲生理盐水。小鼠每天接受治疗，持续5周。体重和空腹血糖(FPG)测量通过使用血糖仪(一键式选择，M-Kem药房，南非)每周检测一次。治疗3周后，腹腔内注射葡萄糖0.2 g /ml/100 g体重的小鼠进行葡萄糖耐量试验。切除肝组织，称重并收集。为组织学收集的组织用福尔马林固定，包埋，染色以作进一步分析。基因表达分析，组织存储在RNAlater中。

信使rna表达

使用RNeasy试剂盒(ThermoFischer Scientific Inc.， Waltham, MA, USA)从小鼠肝组织中提取总RNA。使用TissueLyser (Qiagen GmbH, Hilden, Germany)对组织进行均质，在13500 g下离心3分钟，并根据制造商的说明使用RNeasy试剂盒纯化提取的RNA。RNA浓度和纯度使用Nanodrop One分光光度计(thermoelectron Scientific Instruments LLC, Madison, WI, USA)进行定量。使用Agilent 2100生物分析仪(Agilent Technologies, Santa Clara, CA, USA)测定RNA质量，其中纳入标准为RIN > 7。Turbo DNase试剂盒(ThermoFischer Scientific Inc.)Waltham, MA, USA)被用来去除基因组DNA。RNA样本使用高容量逆转录试剂盒(Applied Biosystems, Foster City, CA, USA)转化为cDNA。实时荧光定量PCR在ABI 7500仪器上进行。Waltham, MA, USA)使用标准曲线方法。预设计和优化的TaqMan基因表达探针Apoa1(Mm00437569_m1),Fasn(Mm00662319_m1),Pparγ(Mm00440940_m1),Pparα(Mm00440939_m1),Scd1(Mm00772290_m1),Srebp1(Mm00550338_m1),Gsk3β(Mm00444911_m1),Fabp1(Mm00444340_m1),Irs2(Mm03038438_m1),Slc2a2(Mm00446229_m1)用于差异基因表达(ThermoFisher Scientific Inc.;Waltham, MA, USA)。基因表达数据归一化至β-肌动蛋白和次黄嘌呤-鸟嘌呤磷酸核糖转移酶(产生HPRT)作为管家基因。

生物化学测量

血液样本在BD Vacutainer中采集^®SST凝胶管，在4°C下以4000转/分的速度离心15分钟，并将血清储存在-80˚C，直到分析。为了测定总胆固醇、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、LDL-C和TG含量，所有样本均由Pathcare (Dietrich, Voigt, Mia & Partners, N1 City, Cape Town, SA)进行分析，这是一家获得南非国家认证体系(SANAS)认可的病理实验室。简而言之，用胆固醇酯酶法测定总胆固醇。用三磷酸腺苷(ATP)偶联酶促反应测定甘油三酯(TG)含量。采用基于酶显色系统定量的胆固醇酯酶/胆固醇氧化酶法，分别测定高密度(HDL-C)和低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)含量。

组织学评估

福尔马林固定石蜡包埋切片用苏木精-伊红(H&E)染色，组织学评分脂肪变性。肥胖糖尿病人肝脏脂肪变性db / db由经验丰富的组织学家对小鼠进行组织学评估，不考虑治疗组，使用改编自Trak-Smayra等人的脂肪变性严重程度评分系统。(34)和梁等(35)．脂肪变性按类型评估肝小叶中的脂质积聚(微泡性，存在于中心位置的细胞核周围的微小细胞质脂滴;肝细胞细胞质中呈中泡状，数个中等大小的脂空泡;大空泡，单个大的细胞质脂泡，将细胞核转移到肝细胞周围)，分级或严重[0<5%、1级(5-33%)、2级(34-66%)及3级(>66%)，带状优势[门静脉周围(1区)，小叶中部(2区)或小叶中心(3区)]。样本采用盲编码和随机评估，以避免组织学家的观察偏差。

统计分析

数据以均数±SEM表示，并与Tukey和Dunnett’s进行单因素方差分析比较因果p < 0.05为有统计学意义。使用GraphPad Prism进行统计分析^®版本7.03 (GraphPad软件公司，圣地亚哥，CA，美国)。

结果

血糖水平

GRT与格列本脲和/或阿托伐他汀单独和/或联合治疗的效果在6周大时进行了口服测试db / db老鼠。肥胖的空腹血糖水平db / db(对照组)小鼠与对照组的瘦(db⁺)(从7.98±0.83到26.44±1.84,p < 0.0001) (图1一个)．有趣的是，治疗5周后，格列本脲单独或联合GRT和/或阿托伐他汀不能改善空腹血糖水平或腹腔糖耐量(p = 0.129) (p = 0.818)。图1A、B),分别。

图1

图1GRT, Glyb和Ator单独或联合治疗对血糖的影响(一)空腹血糖(FPG)和(B)腹腔葡萄糖耐量试验(IPGTT)。分别在治疗3周和5周后评估IPGTT和FPG。N = 5-6/组。^＃P < 0.05;^{# #}P < 0.01，^{# # # #}P < 0.0001 vsdb⁺(单向方差分析后Tukey事后检验)。GRT，绿路易波士提取物;Glyb,格列本脲;还有阿托伐他汀。

身体、肝脏和脂肪重量

肥胖者的身体、肝脏和腹膜后脂肪(RF)重量db / db与瘦老鼠相比，老鼠的体重显著增加db⁺同窝出生的(表1)．GRT(从1.35±0.35到0.67±0.04,p < 0.001)和格列本脲(从1.35±0.35到0.78±0.05,p < 0.001)单药治疗，以及GRT联合格列本脲和阿托伐他汀(从1.35±0.35到0.48±0.02,p < 0.0001)联合治疗显著降低射频重量，且不影响体重和肝重(表1)．

表1

表1用GRT、格列本脲和阿托伐他汀治疗5周的小鼠的身体、肝脏和腹膜后脂肪重量。

血脂水平

治疗后，患者血清TG、胆固醇和LDL-C水平显著升高db / db与老鼠相比db⁺老鼠(图2 a - c)．与对照组相比，阿托伐他汀有望降低总胆固醇(从4.00±0.12降至2.93±0.13,p < 0.0001)和TG(从2.77±0.50降至1.48±0.23,p < 0.0001) (图2A、B)．GRT和阿托伐他汀联合治疗可降低TG水平(从2.77±0.50降至2.05±0.20,p < 0.01;图2 b)．GRT单药治疗、GRT联合格列本脲、GRT联合格列本脲和阿托伐他汀降低血清tg(从2.77±0.50降至1.73±0.35,p = 0.001;2.77±0.50 ~ 2.68±0.23,p = 0.0002;2.77±0.50 ~ 1.96±0.30)级(图2 b)．

图2

图2GRT、Glyb和Ator单独和联合处理对血脂含量的影响。血清脂质含量(一)胆固醇,(B)TG,(C)治疗5周后测定LDL-C。N = 5-6/组。^{# #}P < 0.01，^{# # #}P < 0.0001和^{# # # #}P < 0.0001表示治疗vs db+(非糖尿病对照组);**p < 0.01， ***p < 0.0001， ****p < 0.0001表示治疗vs db/db(糖尿病对照组)(单向方差分析后进行Tukey事后检验)。缩写:TG，甘油三酯;LDL-C、低密度脂蛋白胆固醇、GRT、绿路易波士提取物;Glyb,格列本脲;还有阿托伐他汀。

肝糖脂基因表达

研究了肝脏中脂质代谢、脂质转运、胰岛素信号、葡萄糖代谢和脂肪生成相关基因的mRNA表达。GRT、格列本脲和阿托伐他汀单药治疗不影响基因的表达表2．GRT联合阿托伐他汀可显著上调ApoA1(8.3倍，p = 0.0006)，Fabp(11.5倍，p = 0.006)，Fasn(5.4倍，p < 0.05)，Gsk3β(4.6倍，p = 0.002)，Irs2(4.3倍，p = 0.003)，Pparγ(27.9倍，p = 0.009)，Pparα(11.8倍，p = 0.002)，Scd1(10.0倍，p = 0.004)，Srebp1(11.5倍，p = 0.004)Scl2a2(6.8倍，p = 0.0001) (表2)．而GRT联合格列本脲和阿托伐他汀可增加Fasn(5.4倍，p = 0.029)表2)．

表2

表2肝脏基因表达的研究进展db / db老鼠。

组织学评分

未治疗肥胖中脂肪变性严重程度和类型的组织学评分db / db小鼠证实所有肝腺泡小叶区均以中泡性脂肪变性为主(强度评分为3)。治疗5周后，GRT和阿托伐他汀将评分强度从主要的中泡脂滴型降低到微泡和中泡混合模式(强度评分为2)，仅限于小叶中心(3区)和中小叶(2区)区域。格列本脲治疗对脂质脂肪变性的带状严重程度和类型没有影响，而GRT联合格列本脲将脂质脂肪变性的丰度和严重程度降低为微泡和中泡混合脂滴模式，主要局限于小叶中心(3区)和中小叶(2区)区域。同样，与单独治疗相比，GRT、格列本酯和阿托伐他汀联合治疗可降低脂质堆积的丰度和严重程度，以及强度评分(表3而且图3)．

表3

表3组织学脂肪变性评分。

图3

图3代表性h&e染色的11周胎儿肝切片db⁺和肥胖db / db用(一)db⁺控制,(B)db / db控制,(C)GRT (100 mg/kg BW)，(D)Glyb (5 mg/kg BW)，(E)Ator (80 mg/kg BW)，(F)GRT和Glyb，(G)GRT和Ator，和(H)GRT联合Glyb和Ator分别治疗5周。N = 5-6/组。微泡性脂肪变性用粗体箭头表示，中泡性脂肪变性用虚线箭头表示。放大倍率x 200;比例尺100 μm。GRT，绿路易波士提取物;Glyb,格列本脲;还有阿托伐他汀。

讨论

糖尿病性血脂异常表现为tg升高，HDL-C水平低，LDL-C水平高，往往需要口服降糖药物联合降脂药物，以改善2型糖尿病患者的临床疗效。高甘油三酯血症在T2D患者中很常见，并使他们患CVD的风险增加。此外，高甘油三酯血症与许多其他潜在危险因素密切相关，包括肥胖、胰岛素抵抗和载脂蛋白水平升高(36)．在啮齿动物中，脂肪酸合成率的增加导致肝脏脂肪变性的发展。在胰岛素抵抗状态下，来自脂肪细胞的脂肪酸流入增加新创脂肪生成，同时减少脂肪酸氧化，导致TG积聚在肝脏(37)．联合疗法已被证明在治疗多因素代谢疾病方面更有效，包括脂质紊乱的管理。

格列本脲属于胰岛素促分泌剂的磺酰脲类，通过刺激β细胞产生和分泌更多胰岛素来降低血糖水平(38)．我们的研究结果表明，格列本脲单独或联合GRT和/或阿托伐他汀对肥胖患者的血糖水平没有影响db / db老鼠。这一发现与糖尿病动物和人类的其他研究不一致，这些研究显示，格列本脲治疗组FPG水平降低(39- - - - - -42)．在糖尿病Wistar大鼠中，Neerati和Gade (43)观察到格列本脲联合阿托伐他汀可促进血糖水平的降低。尽管在不同的模型中，一项这样的研究表明，在治疗4周后，5 mg/kg的格列本脲降低了四氧嘧啶诱导的糖尿病小鼠模型中的FPG，并改善了监测的每个时间点的血糖清除率，与载体治疗的糖尿病小鼠相比(42)．Db / Db小鼠肥胖，高度抵抗胰岛素和瘦素，并随着时间的推移自发地逐步发展成恶化的糖尿病，最终导致β细胞质量耗尽。因此，对胰岛素需求的持续增加导致β细胞过度活跃，从长期来看，导致对葡萄糖的分泌反应功能失调(44)，从而为本研究中观察到的格列本脲没有效果提供了可能的解释。然而，令人惊讶的是，GRT和阿托伐他汀的联合作用改善了这些肥胖者的血糖水平db / db老鼠。这一发现可能归因于GRT在改善炎症状况和胰岛素抵抗方面的作用。越来越多的证据表明，炎症是胰岛素抵抗和2型糖尿病发展的早期驱动因素。此外，用他汀类药物治疗肥胖小鼠数周足以减少脂肪组织中胰岛素诱导的葡萄糖摄取。重要的是，用他汀类药物治疗会导致外植体脂肪组织中的胰岛素信号失调，而在缺乏NLR家族含Pyrin结构域3 (NLRP3)的小鼠的脂肪组织中，胰岛素信号在用格列本脲治疗的外植体中维持。45)，一种NLRP3炎性小体抑制剂。

阿托伐他汀目前是治疗LDL-C、TG和胆固醇水平升高的最常用的降胆固醇药物。尽管他汀类药物可降低心血管风险，但也可能促进不良反应，如新发糖尿病、肌病、横纹肌溶解症，并诱发肝毒性(46，47)．不出所料，在这个肥胖的糖尿病患者身上db / db阿托伐他汀单药治疗可降低TG水平。这与文献显示的低剂量(10 mg/kg)或高剂量(80 mg/kg)阿托伐他汀降低TG水平一致(48，49)．格列本脲联合治疗引起的TG水平的增强下降可能，至少部分是由于格列本脲诱导的胰岛素释放激活脂蛋白脂肪酶和TG水解(40)．与GRT和格列本脲联合使用时，这种效果进一步增强。与阿托伐他汀单独使用相比，GRT联合阿托伐他汀不能改善胆固醇、ldl -胆固醇或TG水平。在GRT和阿托伐他汀中加入格列本脲后，观察到TG水平的添加性降低。在某种程度上，这种增强的作用可能是由于格列本脲和/或GRT分别对阿托伐他汀药代动力学的药物-药物或草药-药物相互作用。这可以通过降低代谢清除率和增加C_马克斯从而有效地提高其治疗效果(43)．此前，我们发现GRT抑制CYP2C9和CYP3A4的活性，这两种酶参与了格列本脲和阿托伐他汀的代谢，这表明当GRT与格列本脲和阿托伐他汀合用时，可能会有进一步的中草药相互作用(33)．这可能增加了GRT和阿托伐他汀联合使用对血糖的改善。此外，GRT、格列本脲和阿托伐他汀联合使用对机体和肝脏重量的额外积极影响以及降低TG水平是本研究的重要结果。

在肝脏，他汀类药物治疗与血糖控制恶化有关(50)及空腹血糖水平小幅上升(51)．胰岛素抵抗和T2D的一个已知特征是肝脏糖异生作用的升高导致高血糖(52)．阿托伐他汀治疗可上调甲状腺激素反应点14蛋白(THRSP)的表达，THRSP是一种在肝脏中发现的小蛋白，主要在产脂组织中表达。该蛋白通过控制脂肪酸合成酶(Fasn)和固醇调节元件结合蛋白(如)脂肪生成基因(53，54)，从而增加肝脏中的游离脂肪酸(FFAs)，从而促进脂肪变性的发展。在这项研究中，阿托伐他汀减少了小叶中心区域周围的中囊泡脂质堆积，同时显著增加了两者Fasn而且如与GRT结合时的基因表达。如调节肝脏新创通过胰岛素产生脂肪，并介导脂肪酸和tg的合成(37)．在胰岛素抵抗和肥胖的啮齿动物模型中，肝脏脂肪酸合成率的增加有助于肝脏脂肪变性的发展(55)．体脂水平、瘦素和胰岛素抵抗之间有直接关系，因为瘦素受体缺乏db / db出现脂质代谢和肝功能改变(包括脂肪变性)的小鼠(56)．因此，高瘦素血症可以解释由此导致的增加如表达脂肪生成和脂肪变性。在脂肪变性肝脏中，硬脂酰辅酶a去饱和酶(镜头分割)调节单不饱和脂肪酸(MUFA)的合成，同时防止脂肪变性发展为非酒精性脂肪性肝炎(NASH)。高Scd1表达与代谢疾病相关，如肥胖和胰岛素抵抗，而低水平的表达对这些代谢紊乱有保护作用(57)．Scd1保护是通过将饱和脂肪酸引入多不饱和脂肪酸，而多不饱和脂肪酸很容易与tg (58)．在同一治疗组观察到的FPG、tg和脂质积累的减少可以减轻脂肪变性和降低胰岛素抵抗。Layman等人的一项研究(59)还表明，单独使用GRT可通过减少肝脏脂肪变性来发挥保护肝脏的作用。

此外,Slc2a2而且Irs2联合治疗组均上调，再加上FPG的降低，这可能推断肝脏中IRS/PI3K/AKT激活胰岛素信号的增加。一项研究报告，糖尿病肝脏中TG的异常积聚是由于脂肪生成和糖异生同时激活，导致脂质产生过多(60)．PPARα是一种主要在肝脏中表达的转录因子，通过调节脂质和葡萄糖代谢中的各种酶，在维持脂质稳态中发挥关键作用(61)．目前研究表明，GRT联合阿托伐他汀可上调mRNA的表达PPARα在肥胖糖尿病人的肝脏中db / db老鼠。的调节作用PPARα脂质代谢和炎症可以解释我们的发现PPARα活化调节糖尿病小鼠模型的血脂异常。

尽管这些肥胖糖尿病患者的某些肝脏脂肪生成基因不明原因地增加db / dbGRT和阿托伐他汀对小鼠tg的降低有利。临床上，虽然他汀类药物会损害血糖，但抑制高甘油三酯血症和减少脂肪变性有助于改善T2D患者的血糖控制(62)．本研究提示，添加GRT可增强肥胖糖尿病患者的治疗潜力db / db然而，还需要对小鼠进行临床研究来进一步验证这些发现。此外，在本研究中，格列本脲未能影响血糖水平，由于格列本脲是NLRP3炎性小体抑制剂，因此应进一步探讨格列本脲与他汀类药物联合对脂肪组织的影响。

结论

本研究表明，GRT与阿托伐他汀和/或格列本脲联合治疗可增强肥胖糖尿病患者的降糖降脂效果db / db这与肝脏脂肪变性和腹膜后脂肪堆积的影响有关。这些结果进一步表明，GRT联合常规治疗如降糖和降血脂药物可能对2型糖尿病有有益的影响。

数据可用性声明

本研究中提出的原始贡献包含在文章/补充文件中，进一步查询可向通讯作者咨询。

道德声明

这项动物研究得到了南非医学研究理事会动物研究伦理委员会(ECRA)的审查和批准。这项研究是根据南非医学研究理事会动物研究伦理委员会(ECRA)的建议进行的(参考文献04/15)。

作者的贡献

OP、CM、EJ、BR、CA参与研究设计。OP进行了实验室实验。OP和CM进行数据分析。OP、CM、EJ、BR、CA共同撰写或参与了该稿件的撰写。所有作者都对这篇文章做出了贡献，并批准了提交的版本。

资金

这项研究部分由国家研究基金会(NRF) Thuthuka计划(赠款99381给OP)，日本科学促进协会/NRF研究合作计划(NRF赠款108667给EJ)和南非医学研究理事会的生物医学研究和创新平台资助。Afriplex GRT™由南非Paarl的Afriplex公司提供。

致谢

特别感谢PUDAC和BRIP的工作人员，特别是Joritha van Heerden和Desmond Linden在动物工作方面的帮助。

利益冲突

作者声明，这项研究是在没有任何商业或财务关系的情况下进行的，这些关系可能被解释为潜在的利益冲突。

出版商的注意

本文中所表达的所有主张仅代表作者，并不代表他们的附属组织，也不代表出版商、编辑和审稿人。任何可能在本文中评估的产品，或可能由其制造商提出的声明，都不得到出版商的保证或认可。

参考文献

1.国际糖尿病联合会。IDF糖尿病图集．(2019)第9版。www.diabetesatlas.org

谷歌学者

2.杨晓明，杨晓明，杨晓明。血清甘油三酯与心血管疾病风险的关系。生物化学生物物理学报(2012) 1821:867 - 75。doi: 10.1016 / j.bbalip.2011.10.002