筛选潜伏结核感染患者糖尿病的高负担地区在巴西

介绍

糖尿病(DM)是一种慢性疾病,全世界越来越流行。如今,这种疾病可以被认为是一个流行的临床条件和一个巨大的公共卫生问题,因为它可能导致损失的生活质量和早期死亡率(1,2)。考虑增加平均寿命达到了在过去几十年在糖尿病患者中,增加糖尿病慢性并发症的发生也预期,主要是由于长期处于高血糖(3)。这些并发症可能包括macroangiopathy和微血管病(视网膜病变、肾病、神经病变),可以妥协的个人卫生和公共卫生系统意味着更高的支出。及时诊断和适当的治疗可以导致更高的机会获得良好的血糖控制,进而被证明能降低糖尿病引起的并发症(4)。除了这些糖尿病引起的并发症,目前知道高水平的血糖可能导致免疫反应导致更高的敏感性改变一些感染,包括结核病(TB) (5,6)。

结核病是一种传染性疾病,引起的结核分枝杆菌(Mtb)影响主要是肺,但也可以达到其他器官。据世界卫生组织(世卫组织)1000万例新病例诊断和全球120万的死亡人数每年注册,表明结核病是一个严重的公共卫生问题(7)。巴西仍然包含在30 /结核—艾滋病毒合并感染结核病高负担国家,并于2019年注册66819新病例的发病率31.6每100000名居民,和4500例死亡(死亡率为每100000人2.2),指出英亩,亚马孙和里约热内卢显示发病率系数高于全国平均水平(8)。显示,只有不到一半的情况下通知,显示了疲软的政策对于疾病控制。这严重的情况是由于增加贫困,贫困家庭收入分配和提高城市化。许多风险因素相关结核病,如男性性别、吸烟、酗酒、低体重、肾疾病,与结核病人接触,社会阶级和DM。特别是,巴西这两种疾病患病率较高(DM和结核病),是非常重要的调查可靠和实用的诊断方法(7)。

据估计,大约四分之一的世界人口是无症状地结核分枝杆菌感染,称为一个条件潜伏性结核感染(LTBI)和个人在高风险的活动性结核病的发展。虽然在一个有趣的和鲜为人知的方式,只有5 - 10%的人与疾病的活性形式LTBI进展(9),这是一个共识,即细胞免疫的主要机制参与结核分枝杆菌保护,是移行细胞(IFN-γ)主要生产和I型免疫反应视为抵御结核病生物标志物(10)。在这最后的观点方面,免疫测试如结核菌素皮肤试验(TST)和移行细胞释放化验(IGRA)代表一个间接感染结核分枝杆菌对目前用于LTBI诊断,即使他们不认为是“黄金标准”。此外,他们的表演受到限制或损害由于免疫状态和/或从结核病高发地区人群(11)。

本研究旨在确定LTBI的患病率在1型(近年来)和2型DM (T2D)患者住在里约热内卢,巴西国家占据了2^th在巴西的结核病例数量显示的发病率60每100000人(8),通过使用商业IGRA QuantiFERON-TB黄金管(QFT-GIT)。人口、社会经济、临床和实验的数据评估分析与研究人群中LTBI协会。

方法

研究设计和参与者

这是一个横断面研究连续患者分为1型DM(近年来)和2型DM (T2D)患者接受医疗保健从巴西国家卫生系统(SUS),从2015年6月到2017年6月在糖尿病单位Policlinica哨兵Carneiro,里约热内卢州大学(PPC /里约州立),RJ、巴西里约热内卢。DM患者诊断根据美国糖尿病协会(ADA)标准(12)。近年来患者一直在连续使用的胰岛素自诊断、和至少6个月的随访糖尿病中心。作为对照组,医务人员的健康志愿者(管理、护士或医生)或从赫伯特de Souza献血者血液疗法中心佩德罗·埃内斯托大学医院(HUPE /里约州立)被包括在研究和证明/命名为non-DM集团。排除标准包括艾滋病毒血清反应阳性的病人,孕妇、哺乳期妇女,出现急性或慢性感染,糖尿病酮症酸中毒患者之前三个月的评估和病人在行走困难,运动或去医院接受治疗。收集血液样本从所有参与者的目标来衡量糖化血红蛋白(HbA)_{1 c})和检测LTBI利用QuantiFERON-TB黄金管(QFT-GIT)测试。HbA的人_{1 c}在5.7 - 6.5%或不定QFT-GIT也被排除在外。批准的协议是佩德罗·埃内斯托大学医院伦理委员会(686.651号)和所有参与者签署书面知情同意的研究。

措施和定义

糖尿病患者的血糖控制是由HbA1决定_c水平测量全血中收集的乙二胺tetra-acetic酸(EDTA)管和加工使用高效液相色谱法(高效液相色谱法、Bio-Rad实验室、大力神,加利福尼亚,美国)。足够的血糖控制被定义为HbA的存在_{1 c}含量< 7.0%(58更易与摩尔)(12),血糖控制被定义为HbA不足_{1 c}含量≥7.0%(58更易与摩尔)。所有non-DM参与者HbA_{1 c}含量≤5.6%。

LTBI决心使用QFT-GIT测试的存在(Cellestis有限,澳大利亚)根据制造商的指示。简单,1毫升的全血被画进三QFT-GIT管预涂生理盐水(Nil -控制),Mtb-specific抗原(ESAT-6 CFP-10和结核病7.7),或有丝分裂原(积极控制)和孵化为18 - 24 h 37°C。离心后,上清液收集和存储冻结在-20°C到IFN-γ测量,这是由一个酶联免疫吸附试验(ELISA) QFT-GIT工具包。减去IFN-γ-Mtb-specific水平计算的值从Mtb抗原管- Nil /控制管。QFT-GIT结果是定义为积极当IFN-γ回应Mtb-specific抗原≥0.35国际单位/毫升,IFN-γ水平对有丝分裂原(有丝分裂原管- Nil /控制管)≥0.5国际单位/毫升。不确定的结果是定义为零的IFN-γ/控制> 8.0国际单位/毫升或积极的控制值< 0.5 IU /毫升。结果使用制造商的QFT-GIT软件计算。

问卷调查

性别,目前年龄、诊断、年龄DM时间,出现并发症,自我报告的肤色(根据Brasileiro de Geografia e Estatistica IBGE) (13)、就业状况和年的正规教育提供口头以及住房条件和结核病接触史评估使用医疗记录或问卷调查应用临床访问期间通过个人访谈。

经济地位的定义根据巴西经济分类标准(14),这是基于教育地位和house-income电器和拥有一定的房子。下面的类的经济地位被认为是分析:高,中,低,极低。地区的住房被定义基于务实领域在里约热内卢,巴西。

身体质量指数(BMI)分为正常、超重,根据世卫组织标准:和肥胖的体重指数< 18.5公斤/米²,正常体重≥18.5 < 25公斤/米²,超重≥25到< 30公斤/米²和肥胖的BMI≥30 k /通用²(15)。过度使用酒精饮料和吸烟现状被定义为自我报告(每日或偶尔的当前用户)。

统计分析

Mann-Whitney或克鲁斯卡尔-沃利斯随后Dunn的校正试验是用于比较变量的非参数分布。t检验和方差分析(Sidak校正)用于参数分布。我们使用皮尔逊的单变量相关时适用。分类变量被报告为百分比和卡方测试被用于比较。

进一步探索之间的联系LTBI (QFT-GIT积极性)和DM状态多变量层次逻辑回归(向后瓦尔德模型)进行,以确定哪些变量可能与QFT-GIT积极性作为因变量的存在。选择独立变量,我们选择那些有统计学意义的探索性分析或临床合理性。之后,进入的顺序模型最初人口和社会数据(年龄、性别、自我color-race(分层为白人和非白人),经济类,数年的研究之后,临床资料(DM状态,使用他汀类药物和抗高血压药物和最终数据与结核病有关,如熟悉的结核病)。DM模型中的状态进入第一个一样是/否其次分层控制(non-DM),近年来,T2D的病人。该模型适合评估通过Hosmer Lemeshow和综合测试。计算Nagelkerke R²和优势比(或)95%可信区间(CI)被表示为表示。所有统计分析进行95%可信区间(CI)和P≤0.05显著性水平。社会科学统计软件包(SPSS) 16.0版。GraphPad棱镜version 9用于图形插图。

结果

研究人口的概述

图1显示了研究设计的流程图。共有615名志愿者招募里约热内卢的健康复杂州立大学(里约州立),RJ、巴西里约热内卢。我们排除了参与者提供艾滋病、梅毒和乙肝或丙肝(n = 7),那些不定QFT-GIT (n = 2)或不把这个测试(n = 1)。同时,所有显示HbA non-DM科目_{1 c}水平在5.7 - 6.5%被排除在外(n = 52)。因此,最后一项研究人口由553名参与者,分为:1)non-DM (n = 154);(二)近年来(n = 201)和iii) T2D (n = 198)。

基线特征包括人口、社会经济、临床和实验室的功能研究的人口中所示表1。近年来患者的空腹血糖水平较高(197.89±105.58 mg / dL)和HbA_{1 c}水平(9.0±2.1%)比T2D患者(154.29±66.08 mg / dL;分别为8.33±1.93%)。T2D患者更有可能年纪比较大(58.5±9.79年),没有超重(35.9%)或肥胖(47%)相比内转至或non-DM参与者。T2D中,66.7%为白人,16.7%为当前用户的香烟和30.8%的患者退休。大部分的参与者报告不是当前吸烟者(89.3%)或酒精用户(70.5%)。

关于住所的起源和一些住房条件,我们研究的证实,大多数人口从非常低或低社会经济类的主要T2D患者(89.8%)。最常见的来源是来自里约热内卢地区/城市(99.3%)。约三分之一的糖尿病患者有结核病例报道的家庭。然而,人在家庭中未达到统计上的显著水平的结核病例接触组(表1)。

研究人群中潜伏结核感染的患病率

基于QFT-GIT积极性,研究人群总体的LTBI患病率为15.9% (n = 88),其中18 (20.5%)non-DM, 30(34.1%)近年来,40 (45.5%)T2D (表2)。然而,我们没有观察到显著QFT-GIT协会积极与DM的地位。所示图2,越来越流行的LTBI,尽管非统计性意义重大,在所有DM (17.5% (n = 70))或当DM组分层内转(15%)和T2D(20.2%)相比,non-DM组(11.7%)(图2 a, B)。

中所描绘的一样表2,在所有分析变量,LTBI显著相关的个体更可能是年龄(平均年龄47.8±17.0年;p < 0.001),非白人自我报告肤色(72.7%;p = 0.001),使用抗高血压药物(51.1%;p = 0.01)和结核病病例(35.2%;p = 0.04)。层次多变量逻辑模型检查所有选择的独立变量,我们发现有显著关联LTBI患病率和年龄(调整优势比(aOR)为1.018,95%可信区间[CI] 1.004 - 1.033;p = 0.01),自我报告的肤色白人(优势比为2.38,95%可信区间1.427 - 3.999;p = 0.001)和结核病在家庭(优势比为1.638,95%可信区间0.999 - 2.710;p = 0.05)。关于其他变量没有协会指出,包括DM(状态表3)。所有的独立变量进入模型可以解释7.6% (Nagelkerke平方)给定的病人有QFT-GIT积极性。

此外,基于调查的回应,我们观察到在non-DM参与者QFT-GIT-positives, 22.2%(4/18)的结核病例的家庭。QFT-GIT-positive内转至患者中,40%(12/30)在家庭和13.3%的结核病例报告(4/30)有一个家庭接触结核指数的情况。最后,T2D组QFT-GIT阳性,40.0%(16/40)的个人家庭和17.5%的结核病例报告(7/40)的家庭接触结核指数(数据未显示)。

Interferon-gamma-Mtb-specific等离子体水平在糖尿病患者中

作为最后的探索性分析,我们调查了IFN-γ水平在结核分枝杆菌对特定抗原产生等离子体从QFT-GIT上层清液。显著增加IFN-γ水平观察DM患者相比non-DM科目(0.37国际单位/毫升与0.20国际单位/毫升,分别;p = 0.0026) (图3一)。然而,当DM组分层,只有T2D显示重大IFN-γ-Mtb-specific水平相比non-DM(0.50国际单位/毫升;p = 0.0019) (图3 b)。

总之,我们的数据显示的患病率增加LTBI DM患者使用干扰素释放试验QFT-GIT,它指向一个重要的协会与社会人口和状态的博览会的结核病例LTBI的重要危险因素。此外,定量分析从QFT-GIT透露,T2D病人产生显著高水平的IFN-γMtb-specific抗原的反应。

讨论

尽管糖尿病是公认的危险因素活动性结核病,有异构和有限的证据与潜伏结核感染的文学协会,LTBI (16,17)。我们最好的知识,目前的研究是第一个比较流行的LTBI从高流行地区,没有DM患者在巴西,里约热内卢州。我们的数据表明,尽管与LTBI在近年来的流行和T2D个人增加non-DM相比个人。QFT-GIT积极性与社会人口因素如年龄和自我报告的肤色(白人)。正如预期的那样,有活动性结核病病例在家庭也是一个重要的显著变量与LTBI有关。有趣的是,IFN-γMtb-specific T2D患者显著增加。,这些结果显示重要的变量来考虑LTBI管理DM患者的筛查。

DM和结核病可以通过许多机制包括单核细胞互相影响交通调制的吞噬作用,细胞因子的生产以及先天的改变功能和适应免疫细胞(18)。糖尿病会增加结核病的风险以及其活动性疾病的严重程度和对公众健康产生负面影响,特别是强烈主要在两种情况下的国家(19)。高血糖的状态强烈蚀变相关的表达受体的激活和认可,也吞噬和杀菌剂的先天免疫系统的细胞活动,以及生产的细胞因子/趋化因子和机制激活适应性免疫的细胞,主要在细胞反应行列式的结核分枝杆菌的响应(20.)。

没有金本位LTBI的诊断测试,和那些由间接措施结核分枝杆菌的细胞免疫反应的抗原的结核菌素皮肤试验(TST)和干扰素释放(T-SPOT和QFT-GIT)。复合菌群能够很好的证明,BCG接种疫苗之前,非结核分枝杆菌(NMT)或其他分枝杆菌等麻风杆菌(麻风病的病因代理人)感染是假阳性测试结果的重要原因(11)。然而,结核菌素被广泛使用在巴西和其他国家由于被认为是一种廉价和容易LTBI检测方法在成人和儿童活动性疾病(21)。在另一方面,干扰素释放提供了大量优势结核菌素,如减少专业干扰,测量的具体应对Mtb不与BCG抗原或NMT的大多数物种(22),除了需要只有一个参观实验室。然而,它由一个高成本的测试执行,需要实验室结构(11)。在这项研究中,我们决定评估QFT-GIT,唯一可用的商业干扰素释放在巴西,基于他们对结核菌素的优势。所有个人在目前研究显示更高水平的IFN-γ对有丝分裂原刺激的反应,保证验证的QFT-GIT(数据没有显示)。

DM患者招募了这项研究的糖尿病门诊PPC /里约州立,收到病人从里约热内卢州,但主要是在里约热内卢居民的城市,其次是大都会地区包括Baixada弗洛米嫩塞和其他地区。优势活动性结核病的年轻成年男性(巢族年)是建立(7,23)。然而,研究旨在建立这个年龄段的优势关于LTBI稀缺和大多数的这些研究已经完成了个人与艾滋病毒积极性等风险因素,卫生保健专业人员的人密切接触受感染的病人,使用TNF阻滞剂(24- - - - - -29日)。虽然一些研究已经确定了男性性别LTBI风险因素(29日,30.),在我们的研究中性别LTBI无关(表2)。进一步的研究是必要的在巴西建立LTBI和性别之间的关系。有趣的是,巴西的横断面研究演示了一个过渡时代的结核病发病率以及LTBI患病率在健康个体四千零五十多年(30.,31日)。我们的结果是一致的这些特殊的研究以来,QFT-GIT积极的个人识别在当下研究的平均年龄47.8 (表2)。

LTBI感染的风险增加患者DM;在结核病流行地区被公认,但显示有限的和有争议的证据关于几个方面,如选择或使用LTBI诊断测试,分析方法,研究人口和结核病设置(32)。文学的一些证据支持这个肯定的,以及我们的数据显示增加的比例LTBI DM患者,虽然不具有统计学意义。流行病学研究在马来西亚,一个东南亚国家,结核病的发病率高(92/100,000人口)观察到一个类似LTBI在糖尿病患病率(28.5%)和非糖尿病受试者(29.2%)(33)。此外,即使在高特有环境中,没有观察到显著差异的比例LTBI结核家庭接触者和个人之间没有以前的结核病接触。系统回顾和再分化包括13个观察性研究,开展高危人群,如活动性肺结核的家庭接触者、移民和免疫功能不全的患者中,发现一个小显著LTBI DM和风险之间的联系(34)。值得注意的是包含在这未必再分化研究显示一个特定的队列由DM病人,解决在当下。此外,糖尿病诊断自述在大多数研究和LTBI调查是基于不同的免疫学方法,如结核菌,QFT-GIT T.SPOT。同时,地位或类型的DM没有提到。因此,我们强调的是,很少有研究解决这个问题在结核病的发病率高的地区。目前的研究表明,在巴西,特别是在里约热内卢,结核病的发病率高(8),DM的存在并不代表一个孤立的危险因素LTBI和其他变量,可能相关的社会决定因素如下面描述,应该调查。

有大量证据表明社会变量如文盲、失业和属于低收入阶层同结核病(紧密相关35)。结核病、贫困和医疗服务是密切相关的,这可能是十分关注的,当结核病与糖尿病相关。然而,一项研究表明,TB-DM协会的患病率相当类似的发展中国家和发达国家(36,37)。我们已经表明,大多数DM患者在这项研究6 - 12年的研究中,认为是中等程度的入学率,显示与LTBI显著联系。

我们的研究结果显示,一个强大的协会LTBI报道发生在个体间存在的结核病例的家庭。这凸显了需要有效的、低成本LTBI筛选那些已知暴露于一个主要危险因素为早期LTBI也活跃情况下检测在这个人口(38)。正如我们所知,患者接触结核病的高危人群包括发展中疾病的活性形式(17)。结核病是获得不仅是人们生活的地方,也是他们工作或社交和贫困似乎影响进展的疾病的风险以及感染的风险(37)。社会经济特征和不利于社区结核病病人居住是独立的危险因素(38)。虽然,结核病的发病率在大都市地区RJ较高,我们没有观察到显著差异对于QFT-GIT RJ的积极性在不同的地区。

与我们的数据一致,指出患病率的增加LTBI T2D患者(表2和图2),一些最近的研究也已报告协会T2D LTBI病人和风险因素(39,40)。同时,我们发现,T2D病人产生了大量高水平的IFN-γ回应Mtb-specific抗原从QFT-GIT non-DM相比,个人(图3 b)。活动性结核病患者DM显示更高水平的循环1型(Th1)细胞因子如IFN-γ和肿瘤坏死因子(TNF)相比,结核病患者没有DM (41),而LTBI DM的存在或pre-DM水平越低的这些重要的介质参与结核分枝杆菌的控制(42)。最近的一项研究在巴西进行显示改变表面分子(HLA-DR, CD80和CD86),细胞因子/趋化因子生产和减少细菌在monocyte-derived巨噬细胞间隙T2D结核分枝杆菌感染临床分离株相比,健康的个人(43),这表明这群DM病人可能会失败在控制结核分枝杆菌的感染。另外,结核分枝杆菌的感染可能会影响脂肪组织对促炎细胞因子产量进而影响宿主代谢体内平衡(44),添加新的TB-DM交互作用的观点。

特别的优点我们的研究糖尿病病例的数量在一个大样本的巴西近年来患者和T2D从范围广泛的民族根据自述color-race,诊断在社区环境。所有参与个人遵循统一和标准化的协议和类似于其他人口研究,我们使用近年来的临床定义和由卫生保健提供者和支持分配T2D空腹血浆葡萄糖和HbA的量化_{1 c}。在我们的研究有一定的局限性,必须提到的如结核菌素测试的低可用性研究的在招聘期间,由卫生部广泛分布在巴西。这个事实不允许我们与QFT-GIT执行额外的比较研究。此外,我们不能把QFT-GIT发现与临床评价和胸部x光片的性能以获得更大的后续研究。

总之,虽然我们没有发现糖尿病和LTBI统计显著性之间的联系,这项研究显示增加的比例LTBI患病率DM患者从high-endemic区域在巴西。社会人口变量如年龄、自我报告的非白人肤色和结核病的存在索引病例的家庭被强调为LTBI的独立危险因素。总的来说,我们的数据提供了重要的依据指南LTBI筛查项目在糖尿病患者中结核病高负担。

数据可用性声明

原始数据支持了本文的结论将由作者提供,没有过度的预订。

道德声明

涉及人类受试者的研究回顾和批准医院佩德罗·埃内斯托大学大学Estado做里约热内卢。患者/参与者提供了他们的书面知情同意参与这项研究。

作者的贡献

,RS MB和低频样本收集和处理,实验,研究原理和手稿准备。LR和MB设计研究。工程监理是由LR和MB。LR MB负责融资收购。FG, RS,低频负责参与者的招聘。,RS LR和MB数据分析和图表生成。,LR和MB的分析结果。LR和MB负责手稿修改。,RS、LR、MB负责写的原稿草案手稿而MB,低频和FG负责修改。所有作者的文章和批准提交的版本。

资金

这项工作是由Fundac授予赠款支持̧ao卡洛斯恰加斯球场德帕罗尽管带动做里约热内卢MBG (FAPERJ;E-26/010.001534/2014)。在从CNPq奖学金的获奖者。

确认

作者感谢医生和护理人员从糖尿病单位,PPC / HUPE里约州立和沃尔特·科斯塔博士和安娜葆拉·戈麦斯从结核病门诊HUPE /里约州立和卡洛斯·安东尼奥Negrato编辑文本。

的利益冲突

作者声明,这项研究是在没有进行任何商业或财务关系可能被视为一个潜在的利益冲突。

出版商的注意

本文表达的所有索赔仅代表作者,不一定代表的附属组织,或出版商、编辑和审稿人。任何产品,可以评估在这篇文章中,或声称,可能是由其制造商,不保证或认可的出版商。

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