非侵入性的产妇血流动力学评估分类复杂高危妊娠胎儿生长受限

介绍

胎儿生长受限(FGR)被定义为胎儿未能达到由基因决定的增长潜力,这发生在约10%的妊娠(1)。

增长限制胎儿在妊娠的识别是至关重要的,以确保最佳的监控和出生时间,因此可能减少死产的高风险和围产期发病率与此相关条件(2,3)。

目前,最公认的标准来定义FGR源自国际共识(德尔菲调查4)。这些标准包括生物feto-placental函数的参数和多普勒指数,使分类FGR成两个表型,早和晚发性,根据诊断的时机与32-gestational周截止。这些表型显著差异在很多方面,比如流行,围产期结果,和伴随的孕产妇疾病。特别是,早发性FGR经常与妊娠高血压疾病(黄芪丹参滴丸),包括妊娠期高血压和子痫前期,而晚FGR少相关产科并发症。

有趣的是,FGR一直认为很长一段时间是完全的结果胎盘功能障碍或衰竭(5)。然而,近年来,FGR和产妇全身血流动力学不足之间的潜在关系适应怀孕已经建议(6- - - - - -15)。目前,一个集成的孕产妇hemodynamic-placental模型被认为是最合适的和详尽的解释FGR的潜在致病的机制(3,16)。值得注意的是,最近出版的实践指南FGR的ISUOG凸显了产妇血流动力学状态的关键角色区分早和晚发性FGR,识别更为明显心血管异常,如低心输出量和高外周血管阻力,在早发性情况下(3)。

先前的研究工作与黄芪丹参滴丸女性产妇血流动力学表明,FGR的协会,而非妊娠期疾病发病年龄与传统34-gestational周截止,更清楚地定义了不同的黄芪丹参滴丸表型(11,17- - - - - -19)。

相比之下,类似的研究在怀孕复杂化FGR使用32-gestational周截止提出的国际共识和德尔菲调查ISUOG指南(3,4)缺乏。因此,我们工作的目的是调查是否这样的时间标准是有效的在准确区分这两个提议FGR表型,早和晚发性,特别关注陪同产妇血流动力学状态。

方法

这是一个观察性,前瞻性多中心研究产科单位三个意大利大学的母胎转诊中心在伦巴第和托斯卡纳(米兰,蒙扎和佛罗伦萨)连续一段时间从2019年11月到2021年4月。

书面知情同意收购所有研究对象和研究伦理委员会批准(批准米兰比可卡大学IRB n。2988年,12月13日,2018年)开始之前获得的研究调查。

入选标准和一个可行的单例妊娠胎儿在≥20周妊娠的诊断FGR基于国际共识德尔菲调查(4)。FGR病例可能是孤立的或者与HPD(妊娠期高血压或子痫前期),ISSHP定义的分类(20.)。排除标准是多个妊娠,胎儿非整倍性,遗传综合征或主要结构胎儿异常,早产胎膜破裂,子宫内感染,待定妊娠年龄、产妇感染,产妇慢性高血压或心脏病,母亲的肾脏或自身免疫性疾病,入学前使用抗高血压药物。

分娩后,新生儿的招募女性生理参数进行评估,只有那些growth-restricted新生儿的女性,由德尔福共识定义过程在子宫内(21,22),包括在分析避免潜在的偏见。

入学时发生FGR的产科超声诊断。

数据关于孕产妇人口学特征,高度和孕前的体重,孕前的体重指数(BMI,从体重公斤,表达之间的比例的平方米)表达的高度,孕前的身体表面积(BSA,博伊德的公式得到的),产科的历史,概念模式,在怀孕期间吸烟,预防孕期使用低剂量的阿司匹林,并使用抗高血压治疗的收集和注册一个专用的日志的定期审计。超声波数据当前的怀孕也包括在日志中。在招聘,子宫动脉的超声多普勒胎儿生物统计学和测速(UtA),脐动脉(UA),和大脑中动脉(MCA)是由一个有经验的医生,使用标准化的技术。心肺复苏术是计算的比率MCA UA-PI使用指数(PI)。左派和右派的均值UtA-PI计算,随后转化为中值的倍数(MoM)调整孕龄的周(23)。

在招聘,患者还接受一个血流动力学研究。孕产妇臂血压(BP)获得了使用一个上臂自动BP监控,与女人semi-recumbent位置和使用一个适当大小的袖口,和平均动脉压(MAP)被计算为(2 x舒张BP +收缩压)/ 3。使用USCOM-1A产妇血流动力学指标进行评估^®非侵入性设备(超声波心输出量监测,USCOM,新南威尔士、澳大利亚),已验证超声心动图用于怀孕(24)。USCOM-1A^®利用连续波多普勒,非探针在胸骨上切迹,获得速度-时间积分transaortic血流的左心室流出道。使用一个内部的人体测量算法,关联流出道直径与病人的身高,USCOM-1A^®繁殖的速度-时间积分的主动脉根直径计算行程量(SV)。通过测量每个多普勒剖面之间的时间间隔(心动周期)、心率(HR)可以计算。心输出量(CO)和全身血管阻力(SVR)也可以计算如下:公司= SV x人力资源;SVR =地图/ CO。参与者仍在semi-recumbent位置和少量的导电胶应用于皮肤的胸骨上切迹。通过三维多普勒探针应用和移动,确保血液的速度被测量的左心室流出道,而不是更多的远端主动脉。每多普勒收购用于分析了至少两个连续多普勒概要(心脏周期)。有限公司,SV, SVR孕产妇表型转化为妈妈调整特点,活跃在怀孕期间吸烟,和周时胎龄评估(25)。额外记录血流动力学测量Vpk,心室射血的峰值速度,和SMII的Smith-Madigan Inotropy指数,这是一种身体表面area-indexed测量心脏的力量。充分血流动力学评估都是由训练有素的医生,在标准条件下,对整个研究对象。

招聘后,所有女性随访直到出生和数据关于怀孕并发症,妊娠年龄,出生的模式,和围产期结果收集。

统计分析

数据分布是评估使用Shapiro-Wilk测试以及图形的方法。连续变量表示中位数和四分位范围,而分类变量相对和绝对频率。统计分析采用卡方检验和Mann-Whitney紫外线测试。

我们最初相比FGR情况下根据妊娠诊断、年龄区分早和晚发性FGR 32孕周截止。敏感性分析包括只有例FGR黄芪丹参滴丸(HDP-FGR)或孤立FGR (i-FGR)也被执行。随后,例HDP-FGR i-FGR病例相比,独立于胎龄在诊断。

第二部分的分析,我们使用一个随机森林模型的自动特征选择通过Boruta算法获得一个类别的分析来确定相关变量区分FGR情况下(HDP-FGR与i-FGR)。

具体来说,我们把数据集分割成两部分,培训(70%)和测试组(30%),以避免过度拟合。随机森林分类算法是一种基于决策树的整体方法。类似于装袋,随机森林构建引导样品每棵树,但除此之外,它认为一个随机特性的子集每棵树分裂。The number of features randomly selected for the splits is the square root of where indicates the overall features number. In this way, the use of different bootstrap samples for different trees allows to reduce the risk of overfitting. In addition, the random features selection guarantees the decorrelation within trees. In turn, building a single tree to predict classes could cause overfitting, especially if the tree isn’t well pruned. The number of trees used for each Random Forest comparison is 500 and the number of features tried at each split depends on the number of important features obtained by the Boruta algorithm, which was 2 in the comparison HDP-FGR versus i-FGR.

Boruta是一个特征选择算法。准确地说,它是一个包装器在随机森林算法。首先,它增加了随机给定的数据集通过创建打乱所有功能的副本(这被称为影子功能)。然后,它训练随机森林分类器的扩展数据集和应用特性重要性度量(默认意味着减少精度)来评估每个特性的重要性,一个更高的价值意味着更重要。在每一个迭代,它检查是否真正的功能的重要性高于最好的阴影特征(即,whether the feature has a higher Z score than the maximum Z score of its shadow features) and constantly removes features which are deemed highly unimportant. Finally, the algorithm stops either when all features get confirmed or rejected, or it reaches a specified limit of the Random Forest runs.

α的设定在5%显著性水平(p < 0.05)。统计分析使用R软件版本4,SPSS软件版本28日和棱镜软件版本7。

结果

在研究期间,146名孕妇满足入选标准中被确认。评估新生儿出生后生物特征数据导致排除44例没有证据表明新生儿生长受限,从而导致102名患者在最后研究人口。

例同样招募了三个研究地点:31(30.4%)在蒙扎,33(32.4%)在米兰、佛罗伦萨和38 (37.2%)。

在49(48.1%)情况下,FGR有关黄芪丹参滴丸,而53(51.9%)的女性被诊断出患有i-FGR。同时,59例(57.8%)确诊前32周的妊娠,因此确定为早发性,其余的43例(42.2%)病例被认为是晚发性FGR。特别是,23/53和36/49 (43.4%)i-FGR病例(73.5%)HDP-FGR例早发性。

表1显示的结果对于一般特征的描述性分析,产科数据,人口和围产期整个研究的结果。

妊娠年龄中位数(GA)在诊断FGR 31周,和35%的女性生下之前34周的妊娠期,主要是通过剖腹产。此外,近65%的新生儿获准进入新生儿重症监护室(NICU)和死亡发生在三个新生儿。

比较早,晚发性FGR,包括血压正常的怀孕和复杂的黄芪丹参滴丸,所示表2。

女性早发性增长限制胎儿更常被诊断为黄芪丹参滴丸和抗高血压药治疗;同时,新生儿NICU更有可能被录取。反过来,怀孕复杂化晚FGR拥有较高的活跃在妊娠期间吸烟。

研究招聘恰逢FGR诊断,因此GA在早发性FGR的评估情况下低于迟发性的情况。早发性FGR案件也显示增加的异常率孕产妇和胎儿多普勒测速技术参数。对于血流动力学变量,只有两组之间的映射不同,具有较高价值的早发性FGR人口,符合黄芪丹参滴丸的观察高度流行。

因为黄芪丹参滴丸是更频繁地发现在早发性FGR的孕妇中,它的存在影响产妇血流动力学状态(3),我们做了敏感性分析早期和晚发性FGR评估HDP-FGR (表3)和i-FGR (表4)情况下分开。

执行类似于分析对整个研究对象、早发性FGR显示低GA在诊断,而没有关于血液动力学参数的差异确定两者之间的学习小组中HDP-FGR (表3)或i-FGR (表4)。

然后我们比较了产妇血流动力学状态之间怀孕复杂化HDP-FGR i-FGR复杂的,独立于GA在诊断32周截止。结果所示表5。

HDP-FGR女性显示更高的BMI和,因此,BSA的价值观,与i-FGR比女性。有趣的是,对于血流动力学变量的差异,HDP-FGR女性显示增加SVR低SV妈妈,妈妈妈妈,和Vpk值。

图1显示类别的分析基于随机森林算法的自动特征选择通过Boruta算法。

随机森林模型显示一个类别的能力的准确性为74.2%,敏感性为87.5%,特异性为60%,有显著重要的整体性能(p = 0.009)。五个变量被确定重大i-FGR HDP-FGR歧视的情况下,包括地图,SVR妈妈,BMI, Vpk, GA FGR的诊断。

讨论

在这里,我们表明,黄芪丹参滴丸,而不是GA FGR的诊断,确定具体的产妇血流动力学模式,区分两种不同的FGR表型。此外,我们的数据显示,产妇血流动力学、与母亲的表型特征,如BMI、发挥核心作用在分类这些高危妊娠和区分HDP-FGR i-FGR病例。

最近出版的ISUOG实践指南在FGR将诊断标准来源于国际共识,德尔菲调查,识别两个主要FGR表型根据诊断的时间:早发性如果怀孕32周之前和晚发性在这个时间截止(或之后3,4)。这些表型不同的自然历史,多普勒发现,不良围产期结果和管理。值得注意的是,ISUOG指南首次包括产妇血流动力学状态在这个分类,提出一个更显著的血流动力学障碍的特点是低公司和高SVR在早期与晚发性FGR (3)。

一些研究调查产妇血流动力学在怀孕复杂化FGR和小胎龄胎儿(SGA),确定实质性差异这两个条件(27- - - - - -29日)。反过来,只有一个研究工作已发表迄今为止关注FGR的血流动力学状态定义的国际共识和德尔菲调查比较早,晚发性情况下(28)。作者并不认识早期血流动力学之间的差异和晚发性FGR,尽管这项研究是每个研究小组的小尺寸的限制。

符合这些发现和支持的评估FGR的一大群怀孕复杂,我们没有识别出任何差异早和晚发性FGR之间的血流动力学状态,除了早发性更高的映射值情况下,这是更频繁地与黄芪丹参滴丸(3,4)。类似的结果在执行敏感性分析包括只有HDP-FGR i-FGR病例。相比之下,大量的产妇血流动力学参数的差异认识HDP-FGR i-FGR相比时,GA的独立诊断。特别是高血压女性胎儿生长受限显示大幅增加血流动力学障碍相比,血压正常的FGR怀孕的患者,地图和SVR值较高的低价值的SV妈妈,妈妈妈妈,和Vpk。这些数据符合之前的出版物,虽然使用不同的血流动力学评估和技术不足FGR的定义(13,14,30.)。

完全这些发现表明,黄芪丹参滴丸的存在与否与FGR的潜在的诊断,而不是简单的时间截止FGR 32孕周的诊断,是一种更准确的标准强调产妇血流动力学的观点的差异,因此区分FGR表型可能需要不同的治疗管理(31日)。

的分类上的问题我们也解决FGR表型的随机森林算法使用Boruta自动特征选择算法。这些分析使我们能够评估重要变量与潜在的歧视HDP-FGR i-FGR病例。值得注意的是,五个特性被确定,,按照重要性,地图,SVR妈妈,BMI, Vpk, GA FGR的诊断。同时包含地图似乎是显而易见的,其他上述特性的识别不太简单,主要的重要性,因为它强调了产妇血流动力学状态和表型的相关性,与FGR诊断时机,在区分不同FGR表型。系统显示一个总体良好的分类上的能力(p = 0.009)以74.2%的精度,灵敏度为87.5%,特异性为60.0%。

我们的研究有几个优势。首先,研究设计,在三个母胎转诊中心进行的多中心前瞻性研究。第二,学习小组的大尺寸,这让我们对整个队列执行强大的分析以及研究子组,如HDP-FGR和i-FGR。第三,FGR的使用严格的定义根据近期国际Delphi共识诊断标准(4),从而限制SGA胎儿的潜在偏见与包容。最后,评估产妇血流动力学状态由一小群训练有素的医生在每个研究网站。

我们的研究并非没有限制。特别是USCOM-1A评价时只进行一次FGR诊断,从而防止我们识别潜在的血流动力学变化前期FGR发作或后续FGR诊断和可能反映胎儿状态的恶化需要交付。

结论

我们工作支持的假设黄芪丹参滴丸的存在,而不是仅仅是时间变量的GA FGR诊断,是一种更准确的标准去欣赏特定的产妇血流动力学模式与FGR和充分区分不同FGR表型。值得注意的是,这些发现符合黄芪丹参滴丸(以前公布的数据11,17,18),可以在指导相关的定制管理这些高危妊娠的方法,主要对在这个领域更有效和准确精密医学妇产科(31日- - - - - -35)。

此外,基于随机森林算法的分类上的分析表明,这些高危妊娠的分类不仅应该包括一个单一的参数,如GA FGR的诊断,但一些变量,其中孕产妇表型有关。、BMI和血流动力学状态是最相关的。

数据可用性声明

原始数据支持了本文的结论将由作者提供,没有过度的预订。

道德声明

涉及人类受试者的研究,审查和批准的米兰比可卡大学的IRB n。2988年,2018年12月13日批准。患者/参与者提供了他们的书面知情同意参与这项研究。

作者的贡献

上述所有作者列出了研究设计、数据收集、数据分析、写作的第一个版本的手稿,修订手稿的最终版本。

的利益冲突

作者声明,这项研究是在没有进行任何商业或财务关系可能被视为一个潜在的利益冲突。

出版商的注意

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