原始研究的文章

前面。中国。糖尿病Healthc。,2022年8月29日
秒。糖尿病临床流行病学
卷3 - 2022 | https://doi.org/10.3389/fcdhc.2022.818945

应激性高血糖,糖尿病和COVID-19感染:对新诊断的1型糖尿病的影响

Ioanna Farakla¹,

Theano Lagousi ²,

迈克尔Miligkos ¹,

在尼克莱德斯尼古拉斯·c . ¹,

Ioannis-Anargyros Vasilakis ¹,

玛丽亚Mpinou ¹,

玛丽亚Dolianiti¹,

依琳娜Katechaki¹,

Anilia Taliou ¹,

Vasiliki Spoulou ²和

克里斯蒂娜Kanaka-Gantenbein ^{1 *}

¹糖尿病中心的内分泌、代谢和糖尿病,儿科,国家和Kapodistrian雅典大学医学院儿童医院“Aghia索菲娅”,雅典,希腊
²免疫生物学研究实验室和传染病部门“MAKKA”,第一个儿科,国家和Kapodistrian雅典大学医学院儿童医院“Aghia索菲娅”,雅典,希腊

最近的一些研究已经证实,新诊断的1型糖尿病发病率的增加(近年来)情况下,在儿童和青少年COVID-19大流行,在糖尿病发病更为严重的表现。描述性研究,我们提出的经验糖尿病中心部门的内分泌,糖尿病和新陈代谢的第一个全国和儿科Kapodistrian Aghia索菲亚“雅典医学院大学儿童医院在雅典,希腊,关于新病例近年来诊断COVID-19大流行期间(2020年3月- 2021年12月)。病人已经被诊断出患有内转,需要住院治疗流感大流行期间由于控制不佳已经被排除在本研究之外。八十-三个孩子和青少年的平均年龄8日5±4.02年住院是由于新诊断内转至这22个月的时期相比,34新病例。流感大流行期间所有患者承认,近年来的新诊断,提出与分析了多数(Ph值:7.2)代表增加新的严重的病例相比前几年(Ph值7.2和7.3,p值:0.021,前一年),(假定值:0.027)。49例介绍与分析,其中24例中度和14严重特征分析(分别为28.9%和16,9%),5例新诊断的时候,需要承认的ICU复苏严重的酸中毒。是否以前COVID - 19感染可能是触发因素是不支持的SARS-Cov2特定抗体分析在我们的患者群。糖化血红蛋白是而言没有统计上的显著差异pre COVID-19年和年之间的大流行(11.6%比11.9%,p -值:0.461)。新发病患者的甘油三酯值明显高于内转COVID-19年相比在大流行期间(p值= 0.032)。此外,Ph值之间存在显著相关性和甘油三酯整段2020 - 2021 (p < 0.001),而这种相关性并不显著的2019年。 More large- scale studies are required to confirm these observations.

介绍

冠状病毒Disease-19 (COVID-19)首先描述为一种严重的肺炎在武汉报道,中国在2019年底(1)。随后COVID-19已经蔓延全球,所以3月11日,2020年,世界卫生组织宣布大流行(2)。自最初的描述疾病,由SARS-CoV2病毒引起的,全世界600万人失去了他们的生命(3),这种疾病是全球不断蔓延,可怕的速度,而新的突变占各种不断变化的临床结果(4)。

一些潜在的疾病,如慢性肺疾病,动脉高血压,肥胖和2型糖尿病心血管事件还(T2D)构成一个严重的风险增加COVID-19结果。严重的感染COVID-19 T2D的主要归因于炎症状态,描述肥胖患者T2D导致加重胰岛素抵抗,导致glucotoxicity高血糖,增加氧化应激和内皮功能障碍,导致发病率增加(5)。另一方面,是观察年轻患者近年来并不代表病人受COVID-19和,因此,很多文章出现,尤其是在第一波大流行,表明近年来患者甚至可能免于SARS-CoV2感染(6)。

此外,大多数国家已经实施了一系列公共卫生保健干预措施和政府规定减轻SARS-CoV-2的传播。这种情况下显著降低儿科急诊(ED)访问,最有可能由于害怕感染孩子,等待让检查(7)。报告结果,基于国际儿科医院,它已被观察到,在近年来新诊断病例医疗或寻求医疗保健在一个更高级的阶段严重脱水和酮症酸中毒并得出结论,在COVID-19大流行性流感患者不愿参加医院由于SARS-CoV2污染的恐惧。此外,有一个普遍关注,新的冠状病毒SARS-CoV2可能诱发自身免疫性破坏产生胰岛素的胰腺β细胞通过绑定ACE-2受体表达胰腺β细胞的表面,代表这样一个环境近年来启动的触发因素(8- - - - - -11)。

糖尿病酮症酸中毒(分析)是一个可以避免的并发症内转如果体征和症状的糖尿病是公认的早期,和全球医学界的目标是在早期诊断近年来在β细胞储备枯竭以及由此导致发生严重酮症酸中毒(12)。不仅分析了地方增加负担医疗体系,在某些情况下,甚至可能需要重症监护支持三级护理,但是,更重要的是,与先进的疲惫的β细胞分泌能力,与早前发生的长期糖尿病并发症(13)。此外,在大流行期间,它是重要的减少可以避免的招生重症监护病房,当全世界公共卫生系统是为了备用医务人员和ICU患者受到严重COVID-19覆盖。COVID-19大流行期间的研究报道近年来小儿病例的增加呈现与分析在许多国家如意大利、英国、美国、加拿大、土耳其南部(9- - - - - -11,14- - - - - -23)。澳大利亚小儿三级中心公布的一项研究显著增加表示严重的分析与新诊断儿科人口近年来在Covid -19大流行(11)。

当前研究的目的因此呈现的经验糖尿病中心部门的内分泌,糖尿病和新陈代谢的第一个全国和儿科Kapodistrian雅典医学院大学“Aghia索菲亚”儿童医院在雅典,希腊,有关的发病率和严重程度的新病例近年来在COVID-19大流行的头两年,即从2020年3月到2021年12月,相比前一年2019年,此外,比较这些数据与现有文献来自其他国家流感大流行期间的数据。

患者和方法

病人群

18岁以下所有儿童和青少年的早期诊断“Aghia索菲亚”近年来住院的儿童医院(希腊雅典)2020年3月至2021年12月被列入研究。的数量和数据有关分析表示这些患者相比各自的情况下前12个月的期间大流行。

道德的考虑

这项研究是通过“Aghia索菲亚”儿童医院伦理委员会对人类的研究。书面知情同意了父母的病人在他们参与这项研究。

临床和实验室参数

人口和临床资料(年龄、日期在诊断、个人和家庭历史的严重疾病,近年来的家族史,以及auxological数据,包括身高、体重、身体质量指数(BMI)和青春期的阶段的参与者被收集。内分泌系统和生化数据包括糖化血红蛋白、初始静脉血气分析(pH值、碳酸氢盐)、血清葡萄糖、c -肽,1型糖尿病危害抗体[anti-glutamic酸脱羧酶抗体,胰岛抗原2,胰岛细胞和胰岛素抗体)也确定。国际准则的基础上,国际社会对儿童和青少年糖尿病学(ISPAD)分析(24),分析了根据严重程度分为三组:轻度(pH值:7、2 - 7日、3和/或碳酸氢盐:10 - 15更易/ L),中度:(pH值:7、1 - 7、2和/或碳酸氢盐:5 - 10更易/ L)和严重(pH值:< 7日1和/或碳酸氢盐:< 5更易/ L)。自身免疫性病因是证实了至少两个或两个以上的自身抗体的存在内转。

SARS-CoV2血清抗体的检测

探讨新诊断患者是否内转至先前感染SARS-CoV2病毒,抗体SARS-CoV2评估在所有患者通过ELISA的使用“内部”ELISA,使用的结合受体结合域(RBD)和S2域内S蛋白和整个N蛋白作为捕获抗原。这种“内部”ELISA之前已经开发出了在我们的实验室中,可比,甚至更高,敏感性和特异性与其它商用ELISA试剂盒(分别为92%和97%)(26)。

简而言之,96 -孔板(Nunc Maxisorp,罗切斯特,纽约,美国)被涂上一层RBD 2.5µg / mL, S2 1µg /毫升和N 1.5µg /毫升悬浮在磷酸缓冲盐(PBS)。与PBS阻塞后含有2%牛血清白蛋白(BSA)在37°C 30分钟,稀释血清样本(n = 65),在2% BSA PBS稀释1/100添加和孵化为1小时37°C。每个血清样本也评估对BSA (0.01% PBS)消除非特异性结合。碱性磷酸酶共轭山羊反人类免疫球蛋白(杰克逊ImmunoResearch实验室,1/3000)抗体稀释在PBS / BSA被用来揭示特定的人类抗体(免疫球蛋白)。抗体结合评估与衬底4-nitrophenyl-phosphate-disodium盐六水合物化学(σ)在405 nm(铬酸盐读者,感知技术)。R3022,人工冠之前决心和SARS-CoV-2交叉反应的抗体作为一个积极的控制。之前确定的截止值均值+ 2个标准差(SD) pre-COVID-19池的控制(26)。的同龄健康儿童在我们医院儿科部门定期随访被用作控制(n = 120)。数据分析了棱镜(GraphPad)。

统计分析

定性变量当作绝对和相对频率(%)。定量变量提出了使用位置的度量(意思是,中位数)分散和措施(例如SD,最小,最大)。比较两组之间的定性变量,卡方检验(精确的)实现的。对于定量变量,我们使用Mann-Whitney测试组间比较。

小动物——一张长有p值< 0.05被认为是具有统计学意义。我们使用IBM SPSS统计分析的诉26 (IBM公司公布的2019年。IBM SPSS统计窗口,26.0版。位于纽约阿蒙克市:IBM公司)。

结果

临床和实验室特征

总共有83名儿童(42岁男孩,52岁,1%),平均年龄为8.5岁(±4.02年)一直在“Aghia索菲亚”住院儿童医院2020年3月至2021年12月,即。,during the 22 months covering the 3 waves of the pandemic period, while during the preceding pre-pandemic year (2019) a total of 35 children with the new diagnosis of T1D had been admitted to the hospital (25 boys, 71.4%). Of the 83 patients newly diagnosed with T1D during the 22 months’ period of the pandemic from March 2020 to December 2021, DKA was present in 53 participants (63,9%), that was not statistically different to the DKA percentage of the pre- covid period (48.6%), [p value: 0.151]. Among the patients who presented with DKA at T1D onset, 11 patients presented with mild DKA (13,3%), 24 with moderate DKA (28,9%) and 14 patients with severe DKA (16,9%) (表1)关于四一直在最初诊断为糖尿病酮症酸中毒患者其他健康中心和随后被转移到我们医院进行进一步的治疗和糖尿病教育,不幸的是没有他们最初的血液气体数据为了分类在一群温和,中度或严重的分析。值得一提的是,5的参与者需要住院治疗的重症监护室(ICU)由于其严重酮症酸中毒和可怜的一般情况。

表1

表1人口统计学和临床特点的儿童和青少年承认与分析:定量变量(Ν= 118)。

近年来的新诊断的季节性之前和期间大流行

我们研究新诊断的季节性内转至前一年和22个月的时间在大流行期间作为一个整体,分别。增加新病例观察近年来在夏季和秋季,大流行年而言(分别为28.9%和31.3%)与pre-COVID19(14.3%和20%)。相反,基于pre-COVID19的数据,大部分的情况下与新发病近年来记录在去年冬天的大流行之前(31.4% vs 14.5%) (图1)。此外,我们观察到的差异在两年内季节性的流感大流行。在第一年,频率增加指出在秋季(39%),而在大多数情况下提出第二年夏天(33.3%)(图2)。

图1

图1箱线图的Ph值两组的兴趣。假定值:0021。

图2

图2箱线图的Tg(甘油三酯)感兴趣的两组。假定值:0032。值和一个圆圈表示异常值,而值和星号表示极端的异常值。

流感大流行期间之前和基准实验室特征

没有发现差异对总胆固醇(CHOL)、高密度脂蛋白和低密度脂蛋白(表2)。有在统计上有显著差异的Ph值和甘油三酯(Tg)在两组之间。在特定,Ph值较低的大流行组(假定值:0.021),而Tg流行组高(p -值:0.032)表2)。之间有显著相关性的Ph值和Tg Covid-19期(p值< 0.001),而这是2019年不显著(p值:0.387)表3和图3,4)。糖化血红蛋白是而言没有统计上的显著差异pre COVID-19年和年之间的大流行(11.6%比11.9%,p -值:0.461)。(表2)

表2

表2人口统计学和临床特征的样本:定量变量(Ν= 118)。

表3

表3斯皮尔曼相关系数结果之间血液Ph值和甘油三酯整段,分别为每个时期。

在大流行期间,所有患者检测Covid - 19在入学和SARS-CoV-2抗体抗原的快速测试评估。如果他们Covid -19疾病的症状(如发热、腹痛、呕吐、等),他们接受了SARS——CoV-2 PCR。快速测试是对所有病人不利。Immunoactivity反对SARS-COV2新诊断患者近年来,健康的孩子是评估使用一个“房子”ELISA的结合三个不同的抗原(RBN S2和N)以可溶性形式被用来捕获抗原(26)。三个病人的评估认可的83年Covid -19抗原和被划分为积极的,这意味着他们已经成功地从COVID-19疾病中恢复10天内转至入学前3周。SARS - COV2抗体测试呈阳性6控制(120)评估。三人被证实有积极的PCR,入学之前,而其余的人否认经历COVID-19症状,这意味着这个积极性是最有可能与之前的无症状感染有关。的积极性的两组没有显著差异(p > 0.05)。值得注意的是,3例被认为不利于COVID-19基于ELISA结果,尽管他们有一个积极的pcr检测确认最近COVID-19疾病入院。这种差异之间的积极PCR检测和消极SARS-CoV2抗体效价可能解释为大多数COVID-19患者引起特定抗体SARS发病post - x 2 14天,尽管几个差异报告(27)(图5)。

讨论

在当前的研究中,我们目前的经验糖尿病中心部门的内分泌,糖尿病和新陈代谢的第一个全国和儿科Kapodistrian Aghia索菲亚“雅典医学院大学儿童医院在雅典,希腊,对于新诊断的儿童和青少年的数量和严重性近年来在第一次COVID-19大流行的22个月的时期。从2020年3月到2021年12月,83名儿童和青少年平均年龄为8.5岁(±4.2年)由于新诊断出近年来住院。近年来新诊断病例的绝对数量是高于之前的12个月(2020 - 2021年83例新病例,详细42和41岁的二年级的第一年,与2019年的35例)。的患者更严重的分析报告并没有统计上显著增加(16.9%呈现与分析了2020 - 2021年与前non-pandemic期间介绍与分析了年5.7%,p -值:0.219)尽管血液pH值的平均值在2020 - 2021年的22个月的大流行期间(pH值:7.2)低统计均值血液pH值(酸碱度:7.3)前covid - 19年。

我们的发现有关的严重性分析报告的新病例的内转不同意这些类似的研究在许多欧洲和非欧洲国家进行COVID-19大流行期间报告增加了儿科病例近年来呈现等分析了意大利、德国、英国、美国、土耳其、南部和澳大利亚(9,10,14- - - - - -24,28- - - - - -52)。这种明显的差异我们观察和文献数据关于严重性分析表示可能是由于样本量较小的队列不允许解开细微的差别。自更大程度的观察分析了糖尿病的发病以及假定总体增加了近年来新流感大流行一年之后仍然是一个发展的现象,只有大规模多中心研究在未来能够更好地阐明这个问题。然而,我们也观察到,在流感大流行期间承认在统计学上显著降低Ph值。(p值= 0.021)。(图3;表2)83年的大多数患者在医院,我们医院近年来的新诊断,主要面对分析(63.9%)。大多数分析例有中度或严重的分析(分别为28,9%和16,9%),而5例需要承认的ICU复苏严重的酸中毒。没有发现差异有关汽车——抗体近年来因为所有新诊断患者近年来证明积极至少两T1D-specific自身抗体。(表1)是否先前COVID - 19感染可能是触发因素是不支持的SARS-CoV2特定抗体分析在我们的患者群。SARS-CoV2抗体测试是积极的在3日内转患者和6控制,因此证明积极率两组没有显著差异。因此,我们的数据不支持一个明确的联系之前SARS-CoV2感染和近年来出现,类似于以前的报告(53)。(图5)不仅传染性病原体,而且众所周知,心理压力中发挥基础性作用的病理生理学内转至起始,因为几个物理灾难性事件已报告是紧随其后的是近年来新诊断病例的数量增加(54,55)。然而,在当前的研究中没有问卷调查本身的心理影响大流行还封锁的使用,从而可以得出这个话题上没有结论。我们推测,在大流行期间实施的公共卫生措施可能会引起压力、焦虑和恐惧的儿童和青少年,导致谷糖尿病引发的出现,然而,没有数据从当前研究可用来评估可能的协会。

图3

图3Barplot赛季的两组。

在我们的研究中,我们观察到一个更积极的发展近年来在大流行期间,自5的参与者需要承认ICU部门相比前一年只有一个病人的大流行。两项研究中,到目前为止,记录,分析演讲更严重的流感大流行期间,相比pre-COVID-19时期(9,52)。这个观察可能归因于病人的延迟寻求医疗保健和参加医院由于SARS-CoV2污染的恐惧和/或可能的更严重的自身免疫。

先前的研究显示一个血脂障碍和近年来发病之间的联系(56)。在我们的研究中,新发病患者的甘油三酯值显著高于内转COVID-19年相比在大流行期间(p值= 0.032)。(图4;表2)另外,Ph值之间存在显著相关性和Tg整段2020 - 2021 (p < 0.001),而这种相关性并不显著的2019年。总、低密度脂蛋白和高密度脂蛋白胆固醇相似之间的大流行时期和大流行的时期。相同的结果之间有显著的负相关血液pH值和甘油三酯水平在大流行期间年没有这样的相关报告的前一年已经Mastromauro C。,等。57)指向另一个生活方式因素的作用在大流行期间作为加重因素甘油三酯的升高。基于我们自己的报告数据以及数据来自意大利的经验,它可能,因此,被认为不仅是血脂障碍和严重程度之间的关联分析的新诊断近年来,但是,此外,也改变生活方式在COVID - 19大流行可能影响新诊断的血脂内转至案件。

图4

图4Barplot感兴趣的3组的季节。

此外,根据这些积累数据,在新诊断病例数量的增加我们的队列观察近年来在夏季和秋季。此外,我们观察到的季节性流感大流行期间的差异相比,未予注意。(图1,2)第一年,秋天期间观察频率增加(39%),在第一波之后,在大多数情况下提出第二年夏天(33.3%),第二波。以后,第一波之间有大约6个月的时滞大流行的起始和新诊断出近年来的情况下,产生的新诊断的高峰日内转病例在秋天,,第二波甲流疫情后,有另一个峰值的发病率近年来新后滞后时间约6 - 8个月。众所周知,一个清晰的流逝时间的效果的触发因素β细胞破坏的起始至少6个月到两年直到发生明显的糖尿病发病。因此,很可能第一波大流行导致了近年来出现的第一高峰过了一段时间后大约6个月的滞后期,而第二个峰值在近年来新病例的发生可能是由于先前COVID-19感染发生在糖尿病发病前的前6个月。虽然适合这样的流逝时间之间的时间报道触发因素和糖尿病起始,然而,缺乏文档之前感染SARS-CoV2病毒,与SARS-CoV2抗体的存在所显示的患者新内转,呈现前SARS-CoV2感染更少可能发起的自身免疫性破坏β细胞。尽管一些研究试图证明的季节性模式,收集的数据仍然是有争议的。然而,据报道,新诊断的发病率近年来达到一个峰值在冬季也在我们的新日内转病人在大流行(前一年58)。根据以往和当前数据从我们的机构近年来诊断的季节性分布在大流行期间发生了变化,也许取决于流感大流行的严重程度。在最近的一项研究从希腊,Kostopoulou等人调查的影响COVID-19内转的最近诊断为儿童和青少年在佩特雷两个儿童医院住院,希腊,在大流行期间。他们找到了一个逐渐增加的发病率近年来的新诊断从春天到冬天,pre-COVID-19相比,在春天和秋天月显示近年来新诊断病例的低利率。我们可以进一步推测,近年来数量的增加诊断在秋天可能发生因为患者的父母不愿意参加医院由于SARS-CoV2害怕污染甚至血常规考试和参加了医院糖尿病的更高级的阶段。事实上,几项研究已经报道的数量的减少访问在急诊室对于儿童和成人的第一波大流行期间(25,52,59,60)。

我们的研究也有一些局限性。有一个有限数量的参与者从一个儿科中心在雅典,希腊;因此,可以得出安全的结论。

此外,细胞和分子的参与SARS-CoV2感染的发病机理内转至不能证实了一个“房子”的实现与可比敏感性与ELISA商用SARS——COV2诊断ELISA试剂盒(50)已经被用来评估seroprevalence SARS——COV2在我们的病人。(图5]因此,此外,还需要更大的、多中心的研究,得出安全的结论。然而,我们的研究显示,不同的季节性模式的内转病例和一个相当严重的近年来的新病例。COVID-19流行波之间的流逝时间和更高的发病率近年来新范围从6到9个月,一段已经报道之间爆发触发因素的影响明显的糖尿病。

总之,我们无法证实新近年来诊断病例的发生率显著高于在大流行期间,尽管这一趋势是明显的,但季节性模式,让人想起之间6 - 9个月的滞后期单独COVID-19海浪和各自的峰值在新近年来的发病率情况下被观察到。虽然我们无法证实一个病因前SARS-CoV2感染和导致自身免疫糖尿病之间的联系,就见证了缺乏SARS-CoV2-specific血清阳性,但是合理的封锁和社会隔离的心理负担强加在这些儿童个体波大流行可能触发β细胞自身免疫,导致新近年来发病。

自-19年Covid之间可能存在的相关性大流行,近年来情况下仍然是一个envolving现象,只有前瞻性、多中心、大规模研究可以阐明这个问题在未来。

图5

图5普遍存在的抗体的结合RBD和S2域内S蛋白和整个N蛋白血清从65年病人和120个对照组,使用“内部”ELISA。截止值已确定使用平均光密度+ 2个标准差(SDs)未控制,用虚线表示。黑色象征代表抗体结合光密度(OD)每个血清405海里的价值。积极的速度在两组之间没有显著差异(p > 0.05)。ns:不具有统计学意义。

数据可用性声明

原始数据支持了本文的结论将由作者提供,没有过度的预订。

道德声明

涉及人类受试者的研究回顾和批准Aghia索菲娅儿童医院的伦理委员会,雅典,希腊。书面知情同意参加本研究参与者提供的法定监护人/近亲。

作者的贡献

CKG如果构思和设计研究。如果协调参与者的招聘。神经网络,如果I-AV, MMp的医学博士,埃克导致临床特征的集合,以及内分泌系统和生化参数。TL执行这些ELISA实验和MMi的监督下进行统计分析。神经网络,如果TL和MMi写初稿的手稿。CKG编辑最终版本的手稿。所有作者批准提交的版本。

确认

特别感谢病人和病人的家庭本身。

的利益冲突

作者声明,这项研究是在没有进行任何商业或财务关系可能被视为一个潜在的利益冲突。

出版商的注意

本文表达的所有索赔仅代表作者,不一定代表的附属组织,或出版商、编辑和审稿人。任何产品,可以评估在这篇文章中,或声称,可能是由其制造商,不保证或认可的出版商。

引用

1。任王黄C, Y,李X, L,赵J,胡锦涛Y, et al .临床特征的患者感染2019新型冠状病毒在武汉,中国。《柳叶刀》。(2020)395 (10223):497 - 506。doi: 10.1016 / s0140 - 6736 (20) 30183 - 5