一个非线性关联的代谢发生糖尿病胰岛素抵抗指数得分:一项回顾性队列研究

背景

糖尿病(DM)是一种慢性流行规模空前的,失控(1)。国际糖尿病联合会(IDF)报道,超过10成年人患有糖尿病的世界各地。它预测,2021年有5.37亿人患有糖尿病。西太平洋区域超过三分之一(38%)占总数的糖尿病,与中国占总数的四分之一(2,3)。近年来,中国糖尿病社会(CDS)一直关注糖尿病的发展在中国。糖尿病的发病率在中国仍在上升,2017年达到11.2% (4,5)。众所周知,如果不能很好地管理和治疗糖尿病,这种疾病会导致身体的多个器官损伤并导致并发症,如心血管疾病、肾脏损害、眼睛疾病,等等。糖尿病医疗服务的直接和间接成本持续增加(3,6)。这是一个巨大的挑战来预测未来糖尿病发病率。

胰岛素抵抗(IR)与糖尿病的发展和进展显著(7- - - - - -9)。它减少了胰岛素的效率insulin-responsive组织(肌肉、脂肪和肝脏),这反过来会导致失代偿性的增加在胰岛素和高胰岛素血,然后导致慢性代谢紊乱(高血糖、高血压、高脂血症等)和炎症(10- - - - - -14)。因此,它是必要的红外检测在糖尿病的早期阶段,和早期预防non-diabetes患者代谢风险有利于减少糖尿病和其他代谢疾病的社会经济负担15- - - - - -18)。

准确评估胰岛素抵抗与Euglycaemic-hyperinsulinaemic夹通常执行(EHC)和稳态模型评估胰岛素抵抗(HOMA-IR)。EHC仍然是黄金标准评估红外的方法。然而,它主要是利用在研究由于耗时的特征,侵入性,和高成本,抑制其推广(19- - - - - -21)。实用性的同时,HOMA-IR也受到侵袭性,复杂性,和不切实际,尤其是在资源贫乏地区(21,22)。评估红外在大型的流行病学研究中,开发了几个简单的公式基于现成的和廉价的生化指标。例如,甘油三酯和高密度脂蛋白胆固醇比率(TG / hdl - c)、甘油三酯血糖指数(TγG指数)和甘油三酯glucose-body质量指数(TγG-BMI)被广泛使用作为一个可靠的代理指标估计IR在临床实践中(23- - - - - -28)。这些non-insulin-based索引提供了一个简单的和具有成本效益的选择红外的识别。

最近,代谢为胰岛素抵抗(METS-IR),一个新开发的non-insulin-based代谢分数,包括空腹血糖(台塑)、甘油三酯(TG)、高密度脂蛋白胆固醇(hdl - c),和身体质量指数(BMI)。它已被证明是高度符合EHC评估红外(29日)。

METS-IR和糖尿病的患病率的关系,然而,很少受到调查,这需要进一步研究,特别是在大型的流行病学研究。本研究旨在探索METS-IR对糖尿病发病率的影响在一个大型的中国成年人。

方法

队列人口和研究设计

本研究的数据收集从多中心健康体检项目,丰富的医疗集团,由陈等人发表www.Datadryad.org(30.)。这个网站是免费的和公共的数据,提供给所有的版权和所有权,也没有兴趣。先前的研究中描述的详细研究设计(30.)。参与者在这个群体接受两个或两个以上的后续访问中国11个主要城市的2010年和2016年之间,他们至少有20年的历史。在每个后续访问健康检查中心,参与者完成了一份详细的问卷调查表,收集的血液样本。根据报告的陈et al ., 211833名受试者(54.8%的男性和45.2%的女性)参与本研究(30.)。数据缺失值(如体重、身高、性别和台塑)和一个极端的BMI值(< 15 kg / m2或> 55 kg / m2)在基线被排除在外。此外,参与者的随访间隔不到2年,那些被诊断出患有糖尿病的基线,和那些无法确定糖尿病状态在随访中被排除在外。没有必要申请伦理批准由于二级数据分析本研究的性质。先前的研究收到了丰富的医疗小组审查委员会的批准,这种回顾性研究符合《赫尔辛基宣言》。

数据集包含参与者的医疗记录,其中包括人口和血液生化变量:年龄、性别、身高、体重、收缩压和舒张压(SBP和菲律宾),吸烟史、饮酒史,家族病史,台塑,TG,总胆固醇(TC)、低密度脂蛋白胆固醇(低密度脂蛋白),高密度脂蛋白胆固醇。BMI(公斤/米²)表示为一个体重(公斤)除以身高的平方(米²)。空腹静脉血样本测量自动分析器,和参与者需要禁食至少10个小时。研究的因变量是糖尿病,定义为台塑≥7.00更易/ L和/或自报糖尿病随访中。

进一步研究、缺失值和异常值的TG和高密度脂蛋白胆固醇被排除在外(n = 94978)、和参与者的总数是116855参与者(62868男性和53987女性)。METS-IR的算术公式是Ln((2 *台塑)+ TG) * BMI) / (Ln(高密度脂蛋白胆固醇))(1更易/ L = 18 mg / dl) (29日)。

统计分析

统计分析完成了授权(R) (www.empowerstats.com3.4.3)和r项目(版本)。小动物——一张长有P值< 0.05显示统计学意义。

首先,所有参与者都被分配METS-IR的四分位数。正态分布下的连续数据的形式提出了平均±标准差,而偏态分布是用中位数(四分位范围)。单向分析和克鲁斯卡尔-沃利斯是用于比较组间的分布正态分布和偏态分布。分类变量被称为数字(比例),并使用卡方检验比较组评估。

随后,进行了线性回归分析来验证和检查变量的共线性和报告方差膨胀因子(VIF) (31日)。与VIF大于5变量多重共线性和不能被包括在Cox回归模型。Cox比例风险模型进行了分析风险比(人力资源)和95%可信区间(CI)评估METS-IR和糖尿病的风险。三协变量模型的结果证明理由建议闪光灯语句的操作可能混淆的偏见。不匹配的风险比变化> 10%可以作为混杂因素添加到模型(32)。粗糙模型:未经调整的模型我:调整年龄、性别、吸烟情况、饮酒状况、糖尿病家族史,模型二:基于模型,SBP,类似TC、低密度和血清肌酐(SCR)是进一步调整。此外,大都会红外转化为分类变量和趋势分析是量化计算结果的稳定性非线性回归分析和观察的概率。此外,covariables转化为“GAM模型”的加权广义相加模型(GAM)来弥补短缺的一般线性分析的非线性分析(33)。

此外,分层分析和交互测试被用于分析METS-IR在事件的潜在影响糖尿病组使用多变量逻辑回归模型。

METS-IR之间的剂量-反应关系和事件糖尿病是由使用一个平滑的曲线拟合和GAM。在非线性相关性的存在,门槛效应进行了使用two-piecewise线性回归模式。当事件之间的糖尿病和METS-IR率出现明显的拐点将自动计算递归方法。

此外,生存估计和累积糖尿病发病率是由kaplan meier生存分析,和生存率较被用来计算METS-IR四分位数之间的存活曲线函数。

此外,接受者操作特征(ROC)曲线进行评估的性能METS-IR预测事件发生糖尿病。此外,中华民国是策划的预测能力比较TG / hdl - c(甘油三酯/高密度脂蛋白胆固醇),TγG (Ln[(葡萄糖*甘油三酸酯)/ 2]),TγG-BMI(双柄陶制大酒杯* BMI)和METS-IR事件糖尿病。

结果

研究对象的基线特征和单变量分析

所示表1,116855个研究参与者的特征在基线。总研究人群62868名男性(53.8%)和53987名女性(46.2%),和研究参与者的平均年龄为44.08±12.93年。在平均3.1±0.94年的随访中,2685名参与者(2.3%)有糖尿病。METS-IR四分位数越高组参与者在被那些下四分位数以上组(Q1-3)。BMI、SBP、菲律宾、台塑、TC、TG、低密度和可控硅METS-IR四分位数的增加而增加,而高密度脂蛋白胆固醇水平降低(P值< 0.001)。相比之下,参与者在象限1中,在高四分位数的受试者更经常饮酒者和更少的吸烟者。没有发现显著差异在METS-IR四分位数之间的糖尿病家族史组。一元线性回归分析建立了检查所有重要变量表2。,它表明,年龄、体重指数、SBP,菲律宾,台塑,TC, TG,低密度METS-IR,糖尿病家族史与糖尿病呈正相关。

METS-IR之间的多变量分析和糖尿病的风险

首先,变量共线性诊断进行了计算VIF每个协变量。反是被认为表现出实质性的多重共线性,不包含在多变量Cox回归模型如果他们VIF超过5。中列出的结果和细节表S1。之后,Cox比例风险回归分析的结果进行了总结表3。METS-IR粗糙模型,是一个正相关事件的糖尿病患者(HR = 1.093, 95%置信区间ci: 1.089 - 1.097,P< 0.0001)。与原油模式相比,人力资源(CIs) 95%糖尿病发病率为1.083(1.078 - 1.087)模型。此外,糖尿病发病的人力资源为1.077(95%置信区间CI: 1.073, 1.082,P在模型II < 0.0001)。协变量仍然重要的即使在连续被采用到GAM模型曲线,和风险比为1.085(95%置信区间CI: 1.075 - 1.096, < 0.0001),表明主要结果的鲁棒性。此外,当METS-IR处理作为分类变量分成四和使用第一四分位数作为参考,与METS-IR象限事件糖尿病增加的趋势(P原油的趋势< 0.001)模型。此外,事件发生糖尿病的风险增加了第四季度和Q1的大都会ir模型II (HR 6.261 [5.189, 7.554],P对于趋势< 0.001)。一致,有明显的强关联METS-IR事件糖尿病。

kaplan meier分析糖尿病

累积四分位数之间的糖尿病发病率的比较基准METS-IR kaplan meier曲线所示图1。累积发病率最高四分位数4和quartile1(生存率较低P值< 0.001)。这表明METS-IR Q4参与者有很大的几率比其他组在随访期间发生糖尿病。

剂量反应的分析和阈值效应

剂量反应研究使用GAM表明非线性METS-IR和事件之间的联系糖尿病(调整年龄、性别、SBP、菲律宾、TC、低密度、可控硅、吸烟状况、饮酒状况、和糖尿病家族史)图2。我们进一步探讨拐点METS-IR测试为44.43(对数似然比P< 0.001,表4)。当METS-IR < 44.43,人力资源为1.140(95%置信区间CI: 1.126 - 1.154),然而,三次样条平滑渐渐饱和(人力资源:1.051;95%置信区间:1.043 - 1.058)在右边。

分层分析的结果

此外,本研究进行了分层分析探讨影响METS-IR和糖尿病之间的潜在的修改,包括年龄、性别、性别、年龄、体重指数、SBP,类似台塑、糖尿病家族史。(表5)。年龄、BMI、SBP、菲律宾和台塑METS-IR和互动事件交互测试(所有糖尿病P_交互< 0.05)。然而,没有明显不同层次之间的相互作用在性别和糖尿病家族史。这表明METS-IR和糖尿病之间的关系是不受性别和家庭历史,和某些风险因素的组合METS-IR可能提高其灵敏度。

糖尿病METS-IR的差别

一个依赖于时间的ROC分析评估的预测疗效METS-IR糖尿病事件在不同时间节点(图3 a - c)。曲线下的面积(AUC)是0.729,0.718,0.720下午3、4和5年,分别显示一个好的糖尿病歧视性的事件的能力。此外,民国透露,TG / hdl - c, TγG, TγG-BMI,和METS-IR auc的0.699,0.765,0.778,和0.759,分别。似乎大都会的预测能力红外TγG-BMI紧随其后,也不如TG /高密度脂蛋白胆固醇和TγG (图4)。和预测糖尿病的截止点所示表S2。因此,METS-IR可以用于预测事件在中国糖尿病随访中。

讨论

目前中国大型队列研究表明,METS-IR之间有正相关关系,在中国糖尿病的发病。调整为协变量时,个人的最高四分位数METS-IR患糖尿病的风险要高6.261倍比底部METS-IR四分位数。与此同时,METS-IR和糖尿病发病率之间的联系被证明是非线性的。此外,结果显示,累积的风险事件在中国成年人糖尿病与METS-IR的增加逐渐增加。此外,ROC分析建议糖尿病METS-IR有明显的歧视性的权力的3年,4年,5年。这些结果表明,METS-IR可以用来预测糖尿病的发生在健康个体的后续。

Non-insulin-based代谢指标用来评估红外已经发展成一个简单的和具有成本效益的替代方法,这是更适合的流行病学研究。之前被广泛接受non-insulin-based红外指标通常包括台塑、脂类物质的参数,和肥胖的指标,如双柄陶制大酒杯,TyG-BMI和TG /高密度脂蛋白胆固醇(34- - - - - -36)。同样,METS-IR是一个简单的经济指标,结合了台塑,血脂,肥胖指数。据报道,双柄陶制大酒杯(23,24,37,38),TyG-BMI (27,28)和TG / hdl - c (25积极与患糖尿病的风险。符合本研究,以往的研究(29日,39,40)也发现,METS-IR和糖尿病之间有正相关。此外,前瞻性群组研究Chavolla等人也证明METS-IR优于TγG指数和TG / HDL比率在诊断性能,但没有显著区别METS-IR和TγG-BMI指数(29日)。然而,ROC分析研究中观察到,TG /高密度脂蛋白胆固醇,TγG, TγG-BMI和METS-IR auc的0.699,0.765,0.778,和0.759,分别显示,歧视性的力量METS-IR仍优于TG / HDL比率,但不是TγG。此外,Chavolla等人证明METS-IR和糖尿病之间的效应是由年龄(调制29日)。12107中国参与者进行的流行病学研究和子群分析也不断证实重大协会保持之间的性别、年龄、和台塑水平子群分析(39)。有趣的是,分层互动分析在这项研究中还发现差异的影响METS-IR台塑子组和糖尿病之间的年龄和基线,但是没有交互中观察到性别的子群,表明METS-IR和糖尿病之间的联系是健壮的男性和女性。值得注意的是,这项研究也进行了METS-IR和糖尿病之间的剂量反应分析表明,糖尿病的概率与METS-IR的增加逐渐增加,这是一致的结果从一群12107年中国农村参与者(39)和12290名非肥胖的日本成年人的队列研究(40)。尽管如此,这项研究提供了额外的信息,有一个积极的相关性METS-IR和饱和效应,糖尿病的发病率和拐点METS-IR计算是44.43。当METS-IR≤44.43,患糖尿病的风险与METS-IR迅速增加,效应值为1.140(95%置信区间:1.126—-1.154,P < 0.0001);METS-IR > 44.43时,趋势逐渐饱和与左边的拐点(HR = 1.051, 95% ci: 1.043、1.058 P < 0.0001)。一个可能的解释相互矛盾的结果可能是不同的选择和covariables参与者,而且还需要进一步的研究来检查结果。

METS-IR与糖尿病有关的潜在机制还有待阐明。红外发挥其病理机制在糖尿病的发病(41)。活性氧(ROS)的含量随血糖的增加,这可能对β-cells毒性反应,导致胰腺β-cell功能障碍,然后导致糖尿病(42,43)。在高胰岛素血,抑制胰岛素信号传导的效率,从而减少血液中的葡萄糖吸收,从而增加患糖尿病的风险(44)。过氧化连续,高血糖可以诱导过度生产,最终导致受损的胰岛素分泌和胰岛素抵抗通过促进多个氧化应激通路(45)。越来越多的证据表明对血脂异常是引起红外(46,47)。糖尿病是一种进步的疾病和糖尿病的动物模型研究显示β-cell凋亡伴随着长期高血糖/高血压(glucolipotoxicity) (48)。以前的文献表明,脂肪堆积与IR,这可能引发肝脏代谢障碍,并进一步影响血糖的体内平衡和脂质(49- - - - - -51)。脂肪组织代谢风险的贡献,除了身体质量指数的影响,与血糖升高和低高密度脂蛋白胆固醇(52,53)。高甘油三酯血症导致增加相应的游离脂肪酸(FFA)的水平,这可能会影响胰岛素信号和诱导组织氧化应激,导致红外在骨和肝脏(53,54)。同时,较低的高密度脂蛋白胆固醇降低其抗炎作用及其对低密度脂蛋白氧化的抑制作用(55)。此外,红外是受到很多因素的影响,肥胖指数在IR(也是一个重要因素56),它甚至可以发生在一个正常的人体重指数(57)。和BMI已被证明有一个强大的协会与前驱糖尿病和糖尿病在许多研究(58- - - - - -61年)。因此,作为METS-IR模型的重要组成部分之一,肥胖指数可能产生重大影响的预测由METS-IR糖尿病。Chavolla和他的同事们发现,高METS-IR指数显示增加内脏脂肪和空腹胰岛素水平(29日)。与此同时,在我们的前瞻性研究中,较高的BMI,台塑,TC, TG,和低密度观测基线METS-IR更高水平,和基线METS-IR水平较高的人糖尿病的累积发病率较高,支持METS-IR可以应用于预测糖尿病的患病率。

仍有潜在的局限性,应考虑在这个研究。首先,被诊断为糖尿病的发生只有台塑和自我报告在这项研究中,没有使用2小时口服葡萄糖耐量试验(OGTT)和糖化血红蛋白(HbA1c),这可能低估了糖尿病的发病率。然而,由于OGTT的操作复杂性,这不是可行的大型军团和类似的限制已经被观察到在以前的大人口研究(40)。第二,由于原始队列数据的局限性,我们可以不包括几个潜在的混杂因素和生化指标如饮食,锻炼,和血浆胰岛素。特别是,血浆胰岛素缺乏有限的能力探索METS-IR之间的一致性和HOMA-IR,和糖尿病患者不能分类研究中因为胰岛素测试不是一个常规身体检查,特别是在大型的流行病学研究。此外,有一个缺乏数据的动态变化METS-IR后续调查期间,所以无法评价其与糖尿病的相关性。第三,研究人口都是中文,这可能会限制这种结果的外推到其他民族。尽管有这些限制,中国有大量的糖尿病患者(3,4),这项研究的结果仍然是代表。

虽然我们的研究有局限性,仍有几个优点。相比与之前类似的研究(29日,39,40),这项研究是一个多中心大样本大小和研究。此外,该研究还进行了灵敏度分析处理大都会红外作为分类变量和连续变量来评估结果的稳定性。

结论

这项研究提供了额外的证据,METS-IR是与事件糖尿病队列的中国,有一个非线性METS-IR和糖尿病之间的关系。与此同时,METS-IR事件糖尿病的良好的区别的能力。METS-IR可能是一个可靠的替代方法预测糖尿病流行病学调查的风险。

数据可用性声明

最初的贡献提出了研究中都包含在这篇文章/补充材料。进一步询问可以针对相应的作者。

道德声明

这些研究涉及人类受试者进行审核和批准通过丰富的医疗集团。患者/参与者提供了他们的书面知情同意参与这项研究。

作者的贡献

KF和佐为研究和设计概念,研究和解释数据,并起草了手稿。CH、ZZ和YZ进行了统计分析。MX,刘日东和低频的讨论。佐起草手稿和KF手稿编辑。所有作者阅读和批准最终的手稿。所有作者的文章和批准提交的版本。

资金

这项研究是由黑龙江省自然科学基金项目(LH2019H084),深圳屏山区卫生系统研究项目(202135),和总统的基金项目深圳屏山医疗集团(屏山南方医科大学总医院)。

确认

作者感谢所有的医生和志愿者在参与在中国丰富的医疗小组研究。

的利益冲突

作者声明,这项研究是在没有进行任何商业或财务关系可能被视为一个潜在的利益冲突。

出版商的注意

本文表达的所有索赔仅代表作者,不一定代表的附属组织,或出版商、编辑和审稿人。任何产品,可以评估在这篇文章中,或声称,可能是由其制造商,不保证或认可的出版商。

补充材料

本文的补充材料在网上可以找到:https://www.雷竞技rebatfrontiersin.org/articles/10.3389/fcdhc.2022.1101276/full补充材料

缩写

METS-IR代谢的胰岛素抵抗;糖尿病、糖尿病;以色列国防军,国际糖尿病联合会;cd,中国糖尿病社会;红外光谱、胰岛素抵抗;EHC Euglycaemic-hyperinsulinaemic夹;HOMA-IR,稳态模型评估胰岛素抵抗;台塑,空腹血浆葡萄糖;TG /高密度脂蛋白胆固醇,甘油三酯和高密度脂蛋白胆固醇比率;TγG指数、甘油三酯血糖指数; TG, Triglycerides; HDL-C, High-density lipoprotein cholesterol; BMI, Body mass index; SBP, Systolic blood pressure; DBP, Diastolic blood pressure; TC, Total cholesterol; LDL-C, Low-density lipoprotein cholesterol; VIF, Variance inflation factor; HR, Hazard ratio; CI, Confidence interval; SCR, Serum creatinine; GAM, Generalized additive model; ROC, Receiver operating characteristic; AUC, The area under the curve; ROS, Reactive oxygen species; FFA, Free fatty acid; OGTT, Oral glucose tolerance test; HbA1c, Glycated hemoglobin.

引用