有效的测定技术适合大规模人群筛查的1型糖尿病
Xiaofan贾
力平玉- 芭芭拉·戴维斯中心糖尿病,科罗拉多大学医学院的极光,美国公司
虽然全球预防1型糖尿病(近年来)正在进行中,以废除或缓慢发展为糖尿病,胰岛自身抗体的大规模筛查(iab)在普通人群中是迫切需要的。iab,最可靠的生物标记物,起着关键作用的预测和近年来的临床诊断。通过实验室能力计划和协调的努力,一个radio-binding试验(RBA)已被确立为当前的“黄金”四个iab的标准分析。然而,鉴于大规模筛查非糖尿病人群的需要,央行始终面临着两个基本的挑战,成本效益和疾病特异性。在所有四个IAb是重要的疾病预测,澳大利亚央行平台,与一个单独的IAb测试格式是费力,效率低下且成本昂贵。此外,大多数IAb积极筛查,尤其是从个人与单一IAb是低风险和低亲和力。能够很好的证明从多个临床研究,iab低亲和力低风险较低或无相关性疾病。目前,两个非放射性的多路复用化验,3-assay ELISA结合三个iab和一个多路复用发射极耦合逻辑分析结合四个iab,已经成功地用作普通人群筛查的主要方法在德国和美国,分别。最近,TrialNet途径预防研究组织IAb研讨会旨在分析5年内转IAb的预测值。T1D-specific试验效率高,成本低,要求低容量的样品肯定会需要普通人群筛查中获益。
1型糖尿病(近年来)是最常见的慢性疾病之一,经常在童年开始。截至2017年,全球估计数量的发病率和患病率近年来情况下达到234710年和9004610年,分别为(1)。近年来越来越多的流行在世界范围内,每年3 - 5%,利率每20年翻一番,尤其是年幼的孩子(2,3),甚至在青年(4)。近年来可以发生在任何年龄,但往往在儿童发展(5),这个名字意味着青少年糖尿病。在美国,有160万人在近年,许多人胰岛自身抗体(iab)高风险或临床前内转至正常的血糖水平。针对近年来的自然历史,一旦出现症状,β细胞群已经达到临界阈值(通常是一个剩余20 - 30%的正常数量)(6),代表一种很晚阶段的疾病。即使在美国最先进的医疗护理,糖尿病酮酸症的患病率(分析)近年来诊断仍高达40%的年度增长2% (7)。严重的低血糖和分析了与高死亡率相关,特别是年轻患者(8)。继续在整个生命周期中,糖尿病并发症的发病率和死亡率的主要原因与近年来的人(9)。然而,近年来是可以预测的。有长前驱期症状前几个月到几年,使疾病预测的机会,可能预防。个人的风险近年来需要确定在出现症状之前,以防止危及生命的分析及相关的发病率和死亡率(10,11)。个人需要确定预防性试验来阻止或减缓发展为明显的临床内转(12),需要提供情感支持和教育来减少心理压力诊断(10)。,底层的胰岛自身免疫机制和潜在的触发需要定义(13)。
虽然近年来主要源于早期介导胰岛β细胞破坏胰岛细胞内出现iab开发多年前的临床疾病目前最可靠的生物标志物近年来预测和临床诊断。内转至早期筛查糖尿病预防研究试验型1 (DPT-1,继续当前内转TrialNet), 1型糖尿病的预测和预防(DIPP) BABYDIAB,自身免疫糖尿病研究年轻(菊花)和糖尿病在年轻的环境决定因素(泰迪),旨在了解近年来的自然历史通过关注近年来患者的亲属或基因高风险儿童在普通人群中。家族聚类是一种常见的特点近年来与疾病的风险在家庭与近年来高15倍。然而,绝大多数的孩子被诊断为糖尿病的零星的形式和受影响的儿童的比例一级相对近年来在诊断时只是∼10 - 20% (14)。全球预防工作近年来正在和多个候选人干预措施被提出废除或减缓糖尿病进展在高危个体iab阳性。质量检查的儿童在普通人群中已开始在多个国家(10,11)和许多计划正在进行中。最近,两个年龄筛查的方法提出了近年来早期预测(15)2和6岁的孩子,据估计,能够识别大多数孩子将开发在近年的15岁和公共卫生领域有可能成功设置。
由于胰岛细胞抗体(ICA)被发现在自身免疫性polyendocrine综合症患者的间接免疫荧光技术在1974年(16,17),四个定义已确定自身抗体和生化反应特征包括胰岛素自身抗体(IAA) (18),谷氨酸脱羧酶- 65(先后)(19),insulinoma-associated antigen-2 (IA-2A) (20.,21)和锌transporter-8 (ZnT8A) (22)。强度分类近年来基于这些iab的可靠的生物标志物,最近已经提出(23),并被广泛接受。两个或两个以上的孩子这些iab归类为内转至第一阶段。进一步进展与葡萄糖耐受不良或糖代谢受损的代谢被列为第二阶段,第三阶段是临床内转,典型的发病。raybet雷竞技下载地址几乎所有的儿童发展两个或两个以上的iab最终将发展为临床内转至没有考虑HLA基因型和数据非常一致的数量(24)。目前,“黄金”的标准方法检测这四个主要iab是radio-binding化验(RBA),已经在世界范围内被接受,用于大多数过去和当前国内外近年来临床试验。在过去的二十年里,澳大利亚央行方法的检测灵敏度和特异性已经通过实验室能力大大提高程序(25,26和协调工作27)。然而,在过去的多个近年来筛选研究,目前大规模筛查一般人群的需要,澳大利亚央行方法面临着两个基本挑战:成本效益和疾病特异性。
所有四个定义iab生化反应,IAA,先后IA-2A ZnT8A,已经被证明是重要的预测和评价的风险发展为近年来在近年来患者的亲属和一般人群。一般人群的大规模筛选四IAb央行分别测量每个IAb是费力而低效的成本高,需要大量的血。高通量多路检测平台结合四大IAb化验迫切需要在一个较低的成本,满足当前需求的大规模筛选的一般人群。目前,两个非放射性多元分析已经成功地用作普通人群筛查的主要方法,修改ELISA-based Elisa RSR™3屏幕ICA™Fr1da研究在德国(28)和一个多路复用电化学发光(ECL)试验(29日在问在美国学习。这两种多元平台显示良好的敏感性和特异性与标准的澳大利亚央行和已经成功地实现了他们的研究目标一般人群筛查pre-T1D科目的高效率和低成本。3屏幕ICA ELISA用于Fr1da研究(28)是一个结合试验测量三个iab(先后,IA-2A ZnT8A)在一个单一的,但不能区分这三个iab的存在,因此,每个需要测试的积极信号对应的单一央行确认。然而,最大的缺点3屏幕ICA ELISA是其无法包括自身抗体针对胰岛素(IAA)。IAA有非常高的积极性在幼儿和被认为是第一个IAb开发在近年来的孩子。ELISA方法不能达到很好的敏感性和特异性IAA测试到目前为止。中使用的多路发射极耦合逻辑分析问研究(29日)结合6抗体测试在一个单一的,包括所有四个iab,转谷氨酰胺酶自身抗体(TGA)腹腔疾病,和COVID-19抗体。多路发射极耦合逻辑分析平台也很容易构建定制的多路复用板的优势结合不同抗体检测(10)在一个根据临床的需要。ECL试验平台的限制是一个特殊的要求板读者。一个新的多路复用agglutination-PCR(手中)自身抗体测定方法报道最近(30.),它结合了四个iab和TGA在一个单一的。手中的试验取得了良好的敏感性和特异性的研究与一组近年来患者与健康对照组,但是改善IA-2A和ZnT8A仍然需要根据数据报告。改编电影分析的重要的是,进一步验证其性能,特别是在非糖尿病人群筛查,将预期。记录,多达40%的内转至患者出现额外的自身免疫性疾病(31日,32),不幸的是,没有简单和廉价的工具来检测这些条件。集成更多的自身抗体在多路复用分析面板可能是重要的对于一个成功的筛选策略近年来患者的临床护理中获益。黛西和泰迪两内转至临床试验,所有参与者都TGA对腹腔疾病筛查。持续的TGA积极性和乳糜泻是次要的端点在这两项研究(33,34)。国际社会对儿童和青少年糖尿病(ISPAD)建议筛查甲状腺自身抗体在近年的诊断(每2年之后35)。腹腔和自身免疫性甲状腺疾病患病率高于iab,发现父母和儿童参与供应商排名联合筛查内转和其他常见的自身免疫性疾病比独自筛查内转(更有价值和有吸引力11)。
筛查内转至患者的亲属或普通人群,单一IAb积极性是主导。孩子用一个内转IAb风险极低。只有14.5%发展为临床内转至15年随访期间24)。人们在该领域过去几十年一直困惑为什么这些单一iab所以可怜的预测价值,而央行的检测方法显示了非常具体,98 - 99%在多个胰岛自身抗体标准化程序(IASP)车间多年。这不仅造成了很多困惑,但是支付高成本的努力纵向跟踪大量的这些孩子与单身IAb在多个临床试验。儿童单IAb积极性应该是胰岛自身免疫的早期阶段,这将为早期干预提供一个更好的机会来扭转或停止自身免疫过程。不幸的是,单一IAb积极性无法被集成到近年来分期分类由于这样一个可怜的预测疾病进展和儿童单IAb几乎完全被排除在近年来临床预防研究。IAb的大部分被澳大利亚央行在最初的筛选,主要是在那些积极为单个IAb,被发现是低亲和力。能够很好的证明在多个研究低亲和力iab是低风险的,而且往往没有相关疾病(36- - - - - -41)。他们中的大多数消失在纵向随访瞬变的积极行为。毫无疑问,这些低亲和力iab检测到澳大利亚央行真正积极的生化和积极的信号可以被完全吸收本地抗原分子。显然,高试验特异性没有必要代表疾病特异性高。检测特异性抗体的测量通常被定义为:一个分析的能力取得一个积极的结果,当血清样本包含一个可以绑定的抗体和/或中和目标分子。疾病特异性,临床前疾病筛查,指的是真正的疾病预测值的抗体检测试验。在传统的概念,分析特异性经常被引用作为一个直接衡量疾病特异性。传统抗体车间确定抗体是否真正的存在或缺失样本而经常忽略了品质或类别的抗体亲和力,免疫球蛋白子类等等,与疾病有密切联系。提高免疫测定的性能测量IAb和实验室之间的协调结果,IASP(之前DASP)已经投入巨大的努力,取得了重大成就,组织国际IAb研讨会每18个月多个实验室的比较研究。IASP是迄今为止唯一的官方支持的国际公认的iab车间免疫学和糖尿病学会(IDS)和NIH /趋势。 All samples used in IASP workshop are limited to T1D cases and normal controls from which diagnostic values of IAbs for clinical patients vs healthy people can be estimated, while the predictive values of IAbs detected in non-diabetic population are not able to be evaluated. To overcome this shortfall, an IAb workshop sponsored by NIH/NIDDK, through the TrialNet-T1D Pathway to Prevention, has been organized with a large number of previously collected samples from relatives of T1D patients. The goal of this workshop is to test the 5-year predictive values of IAbs for clinical T1D and to identify newly developed testing methods, compared with the standard RBA. For the last decade, people have put great effort into seeking new assay methods to improve disease prediction. This has mainly been done by modifying the antigen constructs to remove the potentially low-affinity antibody binding sites or by adopting new technologies and assay platforms to discriminate high-affinity from low-affinity antibodies. GADA to N-terminally truncated (amino acids 96-585 (42)或143 - 585 (43)GAD65 (t-GADA)被发现的疾病预测高于先后在临床前群长篇GAD65内转至患者一级亲属没有灵敏度的损失(44)。在成人糖尿病患者,存在t-GADA与近年来的临床表型和预测胰岛素治疗(45)。一致,iab的发射极耦合逻辑分析展示了其独特的高亲和性抗体绑定功能,有效地去除这些低亲和力iab,导致明显高于预测值等多个临床试验中发现iab TrialNet-T1D途径预防,泰迪,黛西和要求(38- - - - - -41)。在黛西,超过50%的儿童,其单一IAb的高亲和性发射极耦合逻辑分析证实了澳大利亚央行(n = 83),发展到近年来在10年。相比之下,所有的65名儿童,他们是单身IAb积极通过央行但消极发射极耦合逻辑分析,发展到糖尿病(46)。在一个辅助TrialNet研究(47为单个IAb),受试者积极通过央行但消极ECL化验血糖没有恶化,类似的主题- IAb,在平均4.7年的随访。相比之下,与单一受试者的血糖恶化显著IAb发射极耦合逻辑分析,证实了可比较的对象具有多个IAb的恶化;后者有更高的发展近年来(30%)。在对孩子进行自身免疫筛选(问)研究一般人群筛查儿童在科罗拉多州,美国高达80%的单身IAb积极发现由央行和低亲和力ECL - IAb (48)。值得注意的是,高亲和力iab证实在一个病人的最初最初的积极拜访住高亲和力一直随着时间(49)。同样,那些负面的发射极耦合逻辑分析和显示低亲和力的初始筛选保持在低水平。没有转换事件从低到高或从高到低亲和力被认为随着时间的推移。这些结果暗示高疾病特定iab可以在早期阶段的初始突变筛查使用高亲和力测定。此外,多项研究表明,至少10%的2型糖尿病(T2D)患者iab积极和正确的诊断在临床上是很有挑战性的,因为临床表型最初不需要胰岛素治疗。坊间恐怖故事是普遍的成年日内转患者误诊为T2D和口服降糖药物治疗,直到严重分析随之而来。多,胰岛素治疗是不必要的延迟,导致内源性胰岛素分泌和糟糕的临床结果的进一步损失相比接受适当的胰岛素治疗的患者在诊断。正确诊断糖尿病的类型存在障碍包括缺乏高质量的IAb化验和一个贫穷的理解自身免疫性糖尿病医疗服务提供者之间的自然历史。大约有30米T2D的人(在美国50)和数量每年增加。识别在近年的成人糖尿病,基于标准的澳大利亚央行和ELISA测定疾病特异性(据报道是有问题的48,51),导致困难区分真正的阳性(近年来)和假阳性(T2D)。正确诊断糖尿病的类型,特定iab需要确认更多的疾病。
总之,虽然近年来全球预防工作正在进行中,多个候选人干预措施被提出废除或缓慢发展为糖尿病在高危个体,大规模筛选iab的普通人群使用当前央行面临着两个基本问题的标准测定方法成本效率和疾病特异性。澳大利亚央行以其单抗体测试平台四大iab是费力,效率低下,昂贵的,该方法无法区分的高亲和性(高风险)从一个大比例的低亲和力iab(低风险)疾病特异性差的结果。基于ELISA试验可能会遇到相同的挑战。满足大规模筛选的需要在一般人群中,新IAb试验平台应该有可能合并高亲和力测量效率高(复用)。最近,TrialNet-T1D途径预防研究组织了一次IAb研讨会旨在分析5年内转IAb发现在非糖尿病受试者的预测值,单个或多个IAb。这些努力将丰富我们的识别高危个体的能力更准确有效地处于初期阶段的进步和促进早期干预公共卫生的好处。
作者的贡献
所有作者列出了一大笔,直接和知识贡献的工作,批准发布。
资金
这项研究是由JDRF资助2 - sra - 2018 - 533 - s - b, 2 - sra - 2020 - 965 - s - b和1 - sra - 2016 - 208 - s - b;国家卫生研究院的基金DK032493 DK032083;糖尿病研究中心(DRC)授予P30DK116073。
的利益冲突
作者声明,这项研究是在没有进行任何商业或财务关系可能被视为一个潜在的利益冲突。
出版商的注意
本文表达的所有索赔仅代表作者,不一定代表的附属组织,或出版商、编辑和审稿人。任何产品,可以评估在这篇文章中,或声称,可能是由其制造商,不保证或认可的出版商。
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关键词:1型糖尿病、自体抗体筛查,预测,生物标志物
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收到:2022年9月01;接受:2022年12月30日;
发表:2023年1月23日。
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