评论文章

前面。中国。糖尿病Healthc。,19December 2022
秒。糖尿病创新设备
卷3 - 2022 | https://doi.org/10.3389/fcdhc.2022.1025328

理解在终末期肾病的葡萄糖传感器:复习一下

马克·e·威廉姆斯 ^{1 *},

Devin Steenkamp²和

霍华德·沃伯特 ³

¹肾单位,乔斯林糖尿病中心、美国波士顿马
²节内分泌、糖尿病和营养,医学系,波士顿医学中心,美国波士顿,MA
³波士顿大学医学院、美国波士顿,MA

糖尿病仍然是全球终末期肾病的主要原因。葡萄糖监测不足已被确定为一个缺口照顾糖尿病患者血液透析,和缺乏可靠的方法来评估血糖不确定性导致血糖控制在这些人的利益。糖化血红蛋白,标准的指标来评估血糖控制,肾衰竭患者是不准确的,不捕捉全方位的糖尿病患者的血糖值。最近连续葡萄糖监测采用这种技术进步的新的黄金标准葡萄糖管理糖尿病。血糖波动是依赖间歇性血液透析的患者中独特的挑战,并导致临床上重要的血糖变化。本文评估连续葡萄糖监测技术,其有效性在肾衰竭的设置,对肾脏和解释的葡萄糖监测结果。连续葡萄糖监测目标患者透析尚未建立。而连续葡萄糖监测提供了一个更完整的图片的血糖比糖化血红蛋白概要,可以减轻高风险低血糖和高血糖在血液透析过程本身的背景下,技术是否可以改善临床结果值得进一步调查。

介绍

终末期肾脏疾病的全球发病率和患病率(ESKD)每年增加,与2型糖尿病的主要原因ESKD在大多数发达国家(1)。全球糖尿病患病率ESKD人口从2000年的19.0%增加到2015年的29.7%,而这一事件人口从22.1%到31% (2)。

血糖监测不足已被确定为一个缺口在照顾糖尿病患者血液透析(3,4)。一个前美国糖尿病协会糖尿病肾病共识会议报告(5)和最近2020 KDIGO临床实践指南(6)强调会议推荐的血糖目标的重要性。然而,糖尿病患者血糖控制的好处和ESKD继续讨论(7,8),有关于适当的血糖目标的不确定性。ESKD人口,缺乏可靠的方法来评估血糖阻碍了实现最佳的血糖控制(9)。

最近的美国糖尿病协会指南强调了越来越重要的作用的连续葡萄糖监测(CGM)血糖管理一般糖尿病人口(10,11)。最近的共识会议上建议,CGM培训项目扩大到所有卫生保健专业人士参与多学科糖尿病管理(12)。本文的重点是评估糖尿病ESKD CGM的增加作用。

在ESRD葡萄糖稳态

2型糖尿病占大约90%的糖尿病的情况下,从组织胰岛素抵抗和结果受损的外围葡萄糖摄取和肝葡萄糖生产、特异表达和进步胰腺β细胞功能障碍(13,14)。慢性肾脏疾病(CKD)的发展往往改变了糖尿病的典型的自然历史。糖尿病生理ESKD病人是不同的和更复杂的比一般的糖尿病人群中,葡萄糖和胰岛素稳态的重要改变(15)。结果可能是广泛与频繁的低血糖和高血糖(血糖远足16)。因素,导致葡萄糖稳态的复杂异常包括胰岛素代谢异常与肾胰岛素清除率降低,增加胰岛素抵抗,和透析过程的影响。

在ESKD评估血糖控制

从历史上看,血糖控制的评估依赖两种测试:血清生物标志物(糖化血红蛋白糖化血红蛋白、糖化血清蛋白、果糖胺),和毛细血管血糖测量(自我监测血糖[SBGM]) (17)(图1)。

图1

图1评估办法ESKD糖尿病患者血糖控制(17)。

长期血糖标记限制在终末期肾病(18)。NKF-KDOQI糖尿病慢性肾病指南已经承认有一个缺乏数据验证标记患者肾功能下降(KDOQI) (19)。据最近的肾脏疾病:改善全球的结果(KDIGO)指南,糖化血红蛋白是在晚期肾损伤患者不准确(3)。一般糖尿病人群中,广泛的葡萄糖浓度是任何糖化血红蛋白值,被称为“平均”的谬论(20.)。此外,糖化血红蛋白测量往往拥有较低的发达与合成低估高血糖的CKD (15)。因素降低糖化血红蛋白值ESKD包括减少红细胞寿命/时间用于糖基化血红蛋白,贫血,和接触erythropoiesis-stimulating代理(21,22)。

严格的血糖控制的作用在改善临床结果ESKD仍存在争议(23,24)。使用不同的回顾性ESKD数据库分析,Kalantar-Zadeh (9)和威廉姆斯(8)发现,血糖,视为连续变量时,与贫穷有关生存只有在极端的糖化血红蛋白。最优目标对糖尿病患者糖化血红蛋白范围透析因此不同于一般的糖尿病人群中,例如< 7% (25)。肾病的结果质量计划(KDOQI)对糖尿病临床实践指南强调了更高的死亡率在血液透析患者糖化血红蛋白水平(< 6.5或> 8.0%9)。2020年KDIGO指南表明,血糖控制必须是个性化的,收紧(糖化血红蛋白< 7%)或宽松(糖化血红蛋白> 8%)目标基于并存病,低血糖的风险,预期寿命,和其他因素(3,22)。

糖化血红蛋白替代措施,包括糖化白蛋白和果糖胺,已经提出了ESKD人口。数据从弗里德曼等人建议增加糖化白蛋白的浓度,但不是糖化血红蛋白,预测住院糖尿病患者进行透析和生存(26)。最近的一些研究显示糖化白蛋白水平和为期一年的死亡率之间的关联,并建议潜在的优势在糖化血红蛋白(27,28)。有限的证据表明,糖化白蛋白的目标区间ESKD患者也应该超出参考范围(27)。

糖化血红蛋白无法充分反映在糖尿病患者血糖值的范围。替代葡萄糖建立指标,包括超模式/低血糖和葡萄糖变异性,众所周知,有助于临床结果一般糖尿病人口(20.,29日- - - - - -31日)。糖尿病患者和ESKD经常经历广泛的血糖远足,高血糖和低血糖症(16)。频繁SMBG被认为是糖尿病管理的一个重要元素,直到CGM的引入,密集的糖尿病管理方案的基石。手指针刺SMBG糖化血红蛋白与改善,降低高血糖的远足和低血糖症的比率(32)。然而,SBGM受到病人不便和潜在的不适,成本和可变设备精度(33)。

连续血糖监测

CGM已成为一个创新的和重要的替代SBGM糖尿病管理(12,34)。CGM设备测量间隙葡萄糖浓度每1 - 15分钟(频率变化取决于设备类型),提供一个更全面的图片餐后葡萄糖游览,也揭露低血糖尤其是隔夜时期(35)。CGM设备生成的一组指标在评估血糖控制是有价值的,并且可以用于临床实践来补充糖化血红蛋白测量(36- - - - - -42)(见下文)。多个后续随机临床试验已经显示明确的改善糖化血红蛋白与减少低血糖患者使用CGM 1型和2型糖尿病(10,35,43- - - - - -47)。改善进步的准确性和易用性CGM设备建立了这种技术作为替代手指针刺SMBG和血糖监测的新黄金标准(48- - - - - -51)。

血液透析治疗

血液透析治疗对血糖水平的影响

人们普遍认识到,血糖水平显著降低在血液透析过程。Sudha等所有测定毛细血管血糖水平,透析前和透析后2小时,相比之下,空腹和餐后血糖水平开关透析天(52)。有显著(35.8%)降低血糖水平相比,两个小时后透析predialysis水平(从平均水平为258 mg / dL / 14.3更易与L到165 mg / dL / 9.2更易/ L)。安等人评价血浆葡萄糖水平变化特别是pre -和post-dialyzer网站在血液透析(53)。结果证实清除葡萄糖透析过程。在糖尿病患者血液透析,CGM数据表明透析天平均血糖水平较低,血糖波动,所表示的标准差和平均振幅血糖偏移(法师)大于天没有血液透析(54)。组件的葡萄糖稳态的血液透析过程葡萄糖的存在,化学性质和葡萄糖,透析液流体的组成(6,55)。增加葡萄糖的保护从严重的低血糖。

血液透析治疗对胰岛素的影响

血液透析过程是已知的导致的循环胰岛素,同时改善胰岛素敏感性。了解这些影响强调了潜在价值的影响慢性血液透析CGM的设置。

胰岛素的间隙

病人需要血液透析、血液透析前胰岛素经常管理会话。注射胰岛素导致intradialytic减少血浆葡萄糖水平上面所提到的,但循环胰岛素被血液透析,血液胰岛素水平降低(53)。循环血浆胰岛素单体的分子大小(5.8 kda)表明,通过膜过滤将有助于其清除。吸附的胰岛素在透析器膜是一个额外的因素(56)。

胰岛素敏感性

ESKD组织对胰岛素不敏感是一种常见的特性,尤其是在2型糖尿病患者(57,58)。机制尚不清楚,但因素可能涉及循环促炎细胞因子(59)。骨骼肌是主站点占尿毒症患者的胰岛素抵抗(60)。尿毒症开始后的胰岛素抵抗被认为改善慢性肾脏替代治疗(61年,62年)。使用修改后的euglycemic夹Sobngwi等方法,评估所需的胰岛素需求实现正常前,内部,post-hemodialysis时期和指出低25%外源性胰岛素需求后立即透析过程(62年)。

净效应

净效应是使糖尿病管理在ESKD病人不太好预测。一般而言,临床研究表明低血糖的peri-dialytic范式被反弹高血糖所示紧随其后图2(63年)。此外,生理血浆葡萄糖水平变化可能不同透析和non-dialysis天之间。

图2

图2生理血浆葡萄糖水平的变化与糖尿病血液透析患者透析天(黑色线),non-dialysis天(灯线)。* P < 0.05;* * P < 0.01。(改编和许可(63年)。高清,血液透析;SD,标准差)。

的症状和体征的临床相关性,高血糖会修改,增加口渴、液体超负荷,血钾过高期望但不是多尿症或体积收缩。血液透析患者,特别是2型糖尿病,很少开发糖尿病酮症酸中毒(63年)。低血糖症的发展没认识到由于复发性低血糖症(64年)是一种附加险ESKD病人在透析。低血糖最近与心律失常的发生在糖尿病患者和慢性肾病(65年)。

血糖变异性

ESKD已知糖尿病患者比非糖尿病透析病人有更大的波动(54)。血糖变异性——即。,fluctuations of measures of glycemic control over a given interval of time - has been termed the “third component of dysglycemia” in diabetes (66年)。积累的数据表明血糖变异性是糖尿病并发症的独立危险因素(67年,68年)。血糖变异性可以明显在长期措施(糖化血红蛋白的序列决定),或在短期措施(基于串行措施使用CGM或血糖测量),如图所示图3(68年)。血糖和糖化血红蛋白的变化已经被证明预测住院风险ESKD (69年)。

图3

图3短期血糖变化,由天的血糖指标由SBGM和CGM。修改与许可68年)。

孔隙流体及其原料油

CGM设备测量组织液葡萄糖。间隙水舱包含大约百分之八十的细胞外,其余由等离子体室(70年)。的主要溶质成分(不含葡萄糖)这些体液隔间电解质(71年)。组织液体内平衡被认为是在当地组织监管水平。流体交换之间的内稳态等离子体和间质是由燕八哥的关键组件之间的相互作用的假说,如间隙静水压力(72年)。的压力/体积状态间质是由一个复杂的交互涉及流体流入(毛细血管滤过),液体流出(淋巴)和间质间的组织遵从性(73年)。孔隙流体压力在健康对照组略呈负值,在CKD患者水肿和积极的(74年)。在CKD孔隙流体压力的增加会导致减少transcapillary过滤进入间质,进一步防止液体流入,和/或增加单向外淋巴流(73年)。葡萄糖动态血浆和组织液之间可能被视为“两舱制”模式(75年)。葡萄糖扩散从毛细管内皮间隙间(76年),由葡萄糖浓度梯度在毛细血管,滞后的葡萄糖从血液到间质(77年)。

在患者肾损伤,细胞外液的体积,孔隙流体体积和孔隙压力明显升高(73年,74年)。很可能在葡萄糖稳态畸变引起的血管腔室之间的非平衡条件和细胞外室(57)。虽然分布时滞的葡萄糖从血液到间质在正常情况下(已被调查77年,78年),在血液透析过程变化是不确定的。

葡萄糖传感器技术

近年来,传感器技术的发展奠定了更加广泛采用CGM的糖尿病护理(79年)。在当前fda CGM设备雅培自由泳自由泳(Abbott糖尿病护理、阿拉米达CA), G6 Dexcom公司将卫报(,Dexcom公司将圣地亚哥CA),美敦力公司(Medtronic,北岭CA) CGM设备。这些设备通常包括经皮的传感器探头插入皮下组织和措施组织液中葡萄糖浓度;在这些传感器探针电化学葡萄糖测量技术和利用葡萄糖氧化酶,生成过氧化氢和电子流动与葡萄糖的浓度成正比。由于beta-D-glucose葡萄糖氧化酶的特异性,这些传感器不是将受到干扰其他单糖和多糖80年。然而,对乙酰氨基酚的剂量超过1克每6小时,高剂量抗坏血酸可以影响性能的雅培自由泳自由泳(81年)。局部皮肤反应从发射机胶带确保皮肤会出现(82年,83年)。另一个批准的设备,Eversense clinician-implanted CGM (Senseonics,日耳曼敦MD),需要在办公室程序插入/删除每90天(84年non-enzymatically),函数,利用水凝胶迅速在葡萄糖绑定。研究表明,甘露醇和四环素可干扰其准确性(85年)。

传统上,CGM设备要求病人执行手指针刺毛细血管血糖测量校准(86年)。然而,阿博特自由泳自由泳和G6 Dexcom公司将factory-calibrated,和不需要定期校准,以确保CGM准确性。

CGM精度评价

CGM设备的测量精度评估使用血浆葡萄糖作为参考标准(图4)。平均绝对相对差异(MARD) CGM的测量和匹配的参考价值之间是常用的指标来评估设备精度。一个MARD¾10%被广泛认为是理想的目标CGM设备精度(30.,88年)。然而,值得注意的是许多研究证明进行了CGM的临床效益与MARD设备不符合这个切割点(35,89年- - - - - -91年)。

图4

图4CGM实测数据和配对测量血糖(BG)在糖尿病患者(适应裁判许可(87年)。

研究表明成对葡萄糖浓度在毛细血管和静脉隔间和间隙空间将不同葡萄糖时迅速改变(78年)。正因为如此,明显CGM设备趋向于低精度高葡萄糖变异性和极端的个人血糖范围(92年,93年)。这是一个重要的考虑在设备精度的评价研究。在慢性肾脏疾病患者中,数据关联CGM和血浆葡萄糖来验证的准确性CGM是有限的。Riveline评估CGM和血糖测量之间的关系在19在血透患者血液透析研究四天(94年)。之间存在着高度的相关性平均值使用两种技术(图5),透析和non-dialysis病人的关系类似。

图5

图5平均血糖水平之间的相关性通过葡萄糖测定仪和CGM血液透析2型糖尿病(黑眼圈)和nondialysis 2型糖尿病(光圆)(Ref (94年))。相关性在整个病人组(r = 0.84;P < 0.00001)。在血液透析相关性2型患者(黑色线)(r = 0.90;P < 0.0001)。相关nondialysis 2型患者(灯线)(r = 0.81;P < 0.0001)。

Mambelli等人发现很好的准确性雅培自由泳CGM的2型糖尿病患者血液透析,97%的A + B地区测量的网格(克拉克误差95年)。相比之下,另一项研究在2型糖尿病患者血液透析的Yajima等人准确性雅培自由泳CGM(表现很差96年)。在血透患者中精度不受水化状态测量的影响通过阻抗谱(97年)。一项小型研究12例(98年)显示更好的MARD初的透析治疗(r = 0.731)相比,治疗结束会话(r = 0.513),和总体90%的配对测量区域的A / B(临床准确或没有风险错误)的克拉克错误网格。最近的一项研究评估G6 CGM Dexcom公司将在1型和2型糖尿病患者透析显示整体MARD 13.8%(四分位范围4.9 - -18.2%)当CGM与匹配SBGM测量(99年)。524常规透析患者糖尿病的荟萃分析来自23个研究中,王等人确认一个好的CGM和BGM值的相关性(r = 0.837) (One hundred.)。

CGM的解释

CGM的最新国际准则进行分析和治疗的目标是出版于2019年(36)。“Time-in-range”描述与CGM阅读时间的百分比在70 - 180 mg / dL / 3.9 - -10.0更易/ L)。对于大多数成人糖尿病患者,共识建议建议一个适当的目标是实现百分之一time-in-range超过70%的目标,如果不过分低血糖的风险(36,101年)。建议糖尿病患者的治疗目标和共病情况,如慢性肾脏疾病,包括维护time-in-range > 50%和time-below-range(< 70毫克/ dL3.9更易/ L) < 1% (36),。几个指标评估短期存在,葡萄糖变异性(39),包括变异系数百分比(%的简历),预测的严重低血糖的风险。在过去,CGM数据被用来获得一个“估计糖化血红蛋白”计算平均血糖水平。然而,为了减少混淆与糖化血红蛋白值衡量,这种预测糖化血红蛋白值现在称为葡萄糖管理指标(GMI) (31日)。CGM数据表明实验室糖化血红蛋白可能高估意味着葡萄糖在黑色人相比,白色的人(102年)。

CGM ESRD人群的临床研究

临床研究使用CGM ESKD人口的探讨:(1)与血液透析血糖水平的变化;(2)比较CGM ESKD标准血糖指标的设置;,(3)临床效益来源于使用ESKD CGM糖尿病管理的人口。

(1)CGM的出现已确认的两个血糖模式接受血液透析治疗的病人。几项研究已经表明,血糖水平总体较低的那天透析治疗。Kazempour-Ardebili等人报道,使用24小时CGM数据大约低25%意味着葡萄糖值2型患者在透析的日子(103年)。24小时平均血糖水平nondialysis天38到187 mg / dL(2.1到10.4更易/ L)更高,相比平均在透析的日子。最常见的葡萄糖最低点和无症状低血糖的风险是透析后在24小时内。Euglycemic夹数据显示基底胰岛素需求减少25%相比,透析后的第二天的前一天(62年)。荟萃分析的王等人,平均CGM值显著降低在透析与predialysis CGM值相比,糖尿病患者(MD: -2.11更易/ L或-40.3 mg / dL, p = 0.0003) (One hundred.)。Divani等人已经证明使用CGM 36糖尿病血液透析患者葡萄糖变异性由变异系数和低血糖更高透析天(104年)。

(2)几项研究评估CGM的比较临床表现与糖化血红蛋白在糖尿病慢性肾脏疾病患者,包括在血液透析病人。两个最近的报告predialysis患者解决问题的糖化血红蛋白等长期指标的准确性,使用与CGM作为主要的测量结果的相关性。Presswala评估CGM CKD 2型糖尿病患者的糖化血红蛋白和表皮生长因子受体水平78 - 45毫升/分钟,使用平均血糖水平超过14天,平均糖化血红蛋白水平在CGM时期的结束。皮尔逊相关系数为0.82,相关性并没有受到CKD的严重程度(105年)。在类似的临床研究中,Zelnick报道整个皮尔森系数0.78 (28)。相比之下,更弱相关性ESKD被Riveline等报道,相比意味着CGM价值观和糖化血红蛋白在透析和nondialysis糖尿病患者。意味着CGM和糖化血红蛋白值之间的相关性在血液透析病人只有0.47,p = 0.042。代谢控制不佳被确认使用CGM数据,基于糖化血红蛋白水平并没有怀疑,即使贫血(校正94年)。

血糖水平的纵向协会与糖化血红蛋白在糖尿病血液透析患者37 CGM /七天用来评估血糖控制(106年)。ROC曲线下的面积(AUC)糖化血红蛋白检测血糖控制差为0.776,表明协会的糖化血红蛋白平均血糖水平。荟萃分析的王et al, CGM之间的相关系数和糖化血红蛋白在糖尿病患者透析(把值从个体研究费雪的z分数)= 0.523 (One hundred.)。

(3)到目前为止已经有有限的调查在CGM的潜在效用ESKD糖尿病患者的管理。在DIALYDAB试点研究报道Joubert et al。107年),十五糖尿病血液透析患者使用两个不同的葡萄糖测量——SBGM每天(3)和CGM -每一段六个星期,来指导他们的胰岛素治疗。SBGM和CGM概要文件被糖尿病专家远程分析,然后提供输入透析治疗医生。使用CGM是与更多的变化在胰岛素疗法,改善血糖控制,减少低血糖发作。Kepenekian等人评估CGM的使用作为一种工具来指导治疗决策的多中心研究糖尿病血液透析患者(28108年)。使用CGM允许CGM-adapted的强化胰岛素治疗超过三个月,CGM-derived血糖水平显著减少和Hb糖化血红蛋白,尽管没有增加低血糖症状。随机交叉试验在成人2型糖尿病患者需要透析,Boughton等人已经证明使用闭环胰岛素治疗,胰岛素泵,CGM和控制算法调整胰岛素交付与改善time-in-range(3.9 - -10.0更易/ L)和低血糖症(109年)

在ESRD患者的目标

可用指南建议旨在解决CGM的使用数据优化临床结果没有具体包括透析患者(36)。共识对降低风险的建议糖尿病患者所示图6。相比之下,建议糖尿病患者和高风险并存状况由于如肾脏疾病保持time-in-range (70 - 180 mg / dL / 3.9 - -10.0更易/ L) > 50%, time-below-range (< 70 mg / dL / 3.9更易/ L) < 1%, (图6)(36)。

图6

图6共识建议CGM-based目标在不同的糖尿病人群(见文本)。修改后同意从裁判(36)。。

当前的合格标准

尽管越来越多的证据支持CGM用于1型糖尿病,最近,更广泛的2型糖尿病人群中,当前的公共需要的合格标准和许多私营保险公司正在使用这种技术困难ESKD糖尿病人口(36)。需要研究结果展示的潜在好处CGM提供证据基础来支持这种技术源的范围由纳税人(110年)。

结论

ESKD糖尿病患者血糖管理对病人和挑战透析提供者。充分证据表明,当前Hb A1c-based血糖控制指标预测结果与糖尿病ESRD患者的发病率和死亡率仍是不够的。近葡萄糖监测血糖似乎在ESKD至关重要,因为葡萄糖代谢的各种因素的影响,与不正常的葡萄糖和胰岛素体内平衡。更密集的和自动化的血糖监视了CGM技术可能是血液透析患者的特定值,只要血液透析夸大了血糖变化的状态。直到最近,CGM ESKD人群的研究不足。因此,重要的是,CGM创新进行验证,其效用ESKD人口决定。需要更好地了解CGM指标会影响血液透析人群的临床结果。同时,CGM是一个精确的诊断工具,它应该使血液透析护理提供者识别和减轻高风险低血糖和高血糖在血液透析过程的本身。

作者的贡献

MW构思的评论主题和主要作者的手稿。葡萄糖传感器技术,除了部分兆瓦是主要作者。MW编辑整个手稿。HW和DS是公认的糖尿病专家技术;他们回顾了整个手稿的内容和主要部分的作者(年代)葡萄糖传感器技术。所有作者的文章和批准提交的版本。

的利益冲突

作者声明,这项研究是在没有进行任何商业或财务关系可能被视为一个潜在的利益冲突。

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引用

1。约翰森KL,有理通用,Foley RN,其中,DT,赫尔佐格,Ishani, et al。美国肾脏数据系统2020年度数据报告:流行病学的肾脏疾病在美国。点。j .肾脏说。(2021)77 (4 5 1):A7-8。doi: 10.1053 / j.ajkd.2021.01.002