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前面。中国。糖尿病Healthc。2021年10月12
秒。糖尿病营养和营养学
卷2 - 2021 | https://doi.org/10.3389/fcdhc.2021.691828

不健康的营养和生理失调的进步非酒精性脂肪肝的病理生理学

鑫郭 ^{1 __ *}

胡安郑 ^{2、3 __}

Shixiu张 ¹

Xiaofan江 ¹

Ting陈^2、3

嘉昱^2、3

蜀王说的¹

小民马¹

Chaodong吴 ^{4 *}

¹营养与食品卫生学、Cheeloo医学院公共卫生学院山东大学,济南,中国
²内分泌部、工会医院、同济医科大学、华中科技大学,武汉,中国
³湖北省糖尿病和代谢紊乱的临床研究中心,武汉,中国
⁴营养、德州农工大学学院站,TX,美国

不健康的饮食和生活方式导致各种代谢条件包括代谢综合征和非酒精脂肪肝(NAFLD)。很多证据表明,昼夜节律中断导致的开发和发展过度的肝脏脂肪沉积和炎症,以及肝纤维化的关键特点non-steatohepatitis或高级形式的非酒精性脂肪肝(NASH)。在本文中,我们强调营养的重要性作为一个关键因素在生物钟的调节肝脏。我们也关注角色的营养摄入和饮食的构成的节奏调节生物钟的控制肝葡萄糖和脂肪代谢的上下文。然后我们总结的影响健康的营养和生理失调的发展肝脂肪变性和炎症。更清楚的了解营养之间的相互作用,昼夜节律,新陈代谢特异表达导致肝脂肪变性和炎症可以帮助开发改进预防和/或治疗策略来管理非酒精性脂肪肝。

介绍

持续流行的肥胖,25%的人口在世界范围内,包括儿童,青少年和成年人都患有非酒精脂肪肝(NAFLD) (1)。非酒精性脂肪肝的特点是肝细胞甘油三酯积累过剩(肝脂肪变性)由于增加游离脂肪酸的流入和新创脂肪生成。当肝脏展品明显的炎性损伤和纤维化,非酒精性脂肪肝发展到高级阶段,非酒精性脂肪肝炎(纳什)。后者风险增加发展为肝硬化和肝细胞癌。不健康的营养代谢异常相关,如中央肥胖、胰岛素抵抗、血脂异常和高血压、非酒精性脂肪肝密切相关(2)。尽管非酒精性脂肪肝的病因和发展仍有待阐明,越来越多的研究表明,生物钟调节发挥关键作用的关键方面的非酒精性脂肪肝的发病机制(3,4)。

昼夜节律是广泛存在于动物和植物。在哺乳动物中,昼夜节律的功能来协调不同面板的生理过程,受环境影响有节奏的信号,如食品和光。此外,生理功能障碍与睡眠障碍有关,癌症的发病率升高,代谢异常。位于下丘脑的视交叉上核(SCN),主时钟起着重要的作用在调节生物节律,协调外围时钟在外围组织如肝脏、肌肉、脂肪组织和胃肠道。主时钟接收光和生成定时信号控制外围时钟,塑造整个身体的昼夜节律。同时,主时钟驱动器昼夜节律行为如外围时钟时休息和活动周期中扮演更重要的角色的生理调节每个外围组织(5,6)。

最近的研究表明,中央时钟和外围时钟偏差导致葡萄糖和脂肪代谢特异表达。事实上,节奏周期相关代谢异常疾病,如肥胖,糖尿病和非酒精性脂肪肝(7)。值得注意的是,肝脏被认为是一个时钟的器官,因为许多代谢相关基因在肝脏具有昼夜节律性,受生物钟。

分子钟的描述

大量的生理活动遵循昼夜节律性。在细胞水平上,昼夜节律是由一个汽车监管转录和转译反馈回路(TTFL)组成的生物钟基因周期(每)1,PER2,隐花色素(哭)1,CRY2,大脑和肌肉芳基碳氢化合物核translocator-like受体蛋白1 (BMAL1),生理运动输出周期kaput(时钟)和蛋白质产品(8- - - - - -12)。在哺乳动物的核心循环时钟,时钟:BMAL1异质二聚体结合剂元素(E-boxes)发起的转录/哭和其他clock-controlled基因(20)。每:哭二聚体在细胞核中积累的抑制活性的钟天:BMAL1异质二聚体,从而抑制转录。每哭也可以分解β-transducing repeat-containing蛋白质(β-TrCP)和盒/ LRR-repeat蛋白3 (FBXL3)分别重置循环。此外,钟:BMAL1异质二聚体也调节转录的REV-ERBs,核受体和与视黄acid-related孤儿受体(ror)抑制BMAL1的转录的转录延迟CRY1 (5,13,14)。

在细胞水平上协调是组织所必需的振荡调节昼夜生理(15- - - - - -17),这些时钟之间的对齐组织对代谢体内平衡的维护至关重要。偏差的可能性来自微分响应性的组织环境因素对同步时钟(授时因子)。虽然是占主导地位的环境光有节奏的讨厌的主时钟SCN的线索,线索来自许多其他组织敏感营养节奏(18)。

肝脏参与三大营养素的分解。大约十分之一的肝脏转录组表达有节奏地(19)。在野生型(WT)动物的肝脏,时钟的节奏:BMAL1白天是协调的,同时与组蛋白乙酰化和RNA聚合酶II积累,这触发了转录的峰值在夜的早期阶段(16,20.)。而抑制哭的翻译和每个蛋白质增加,时钟和BMAL1的水平降低和时钟:BMAL1-driven转录抑制(20.)。这形成了一个核心的反馈抑制循环的生物钟。REV-ERBα也功能调整时钟:BMAL1,表达在肝脏ZT8-10达到顶峰,而在ZT20-22并返回到最低水平。这是另一个负面反馈循环(14,21)。然而,应该注意的是,只有极少数(不到10%)有节奏的基因是常见的肝脏,肾脏和心脏而有节奏的大部分基因组织(22,23)。在重组BMAL1的昼夜表达只在BMAL1 - / -小鼠的肝脏,肝脏恢复对肝有节奏的记录总数的10%和20%的振荡代谢物,包括糖原和NAD的振荡⁺打捞新陈代谢(16)。

能量代谢和营养吸收与肝脏的外围时钟(集成在一起24)。BMAL1的振幅,在生理条件下代谢体内平衡的一个关键推动力,在光明与黑暗时期减少高脂肪喂养,导致振荡节律失调(25,26)。全球破坏BMAL1的老鼠表现出增加的体重和脂肪含量和胰岛素分泌减少。当扰乱BMAL1只有在肝脏,老鼠没有显示体重的差异,脂肪含量和血清胰岛素水平与野生型小鼠相比。然而,节奏clock-regulated代谢基因的表达,如葡萄糖转运蛋白2 (GLUT2)、葡糖激酶,肝丙酮酸激酶、磷酸烯醇丙酮酸carboxykinase 1 (PEPCK1),肉碱palmitoyltransferase 1 (CPT1)等被废除。此外,肝脏特异性干扰BMAL1葡萄糖增加间隙和诱导低血糖(27)。

在肝脏代谢密切与时钟同步,使供给和需求的步伐一致。例如,在食品消费深夜睡眠期间禁食后,生物钟节奏和基线提供监管和重复的活动,导致早上快速消耗的葡萄糖来满足能源需求(4)。此外,肝脏毒素作为中转站。例如,氨基酸(外源性物质)转换为氨(转换),然后尿素(水溶性代谢物)在肝脏,这是一个著名的解毒过程。第一步的转换涉及到肝核受体控制节奏的表达,如REV-ERB和ROR亚科(28)。核心时钟和clock-controlled基因调节肝葡萄糖代谢。例如,在肝、胰高糖素刺激糖质新生通过激活营地/ cAMP-response元素结合蛋白(分子)信号在禁食。每能抑制glucagon-stimulated营地生产减少糖质新生通过G protein-coupled受体相互作用(29日)。过氧物酶体proliferator-activated受体(PPAR),这是一个家庭的核受体蛋白作为转录因子调节脂类代谢相关基因表达,由生物钟控制。肝PPARα和PPARγ被激活在白天期间抑制时间和晚上时间,而肝PPARδ诱导在晚上时间(28)。REV-ERBα调节振荡的固醇调节元件结合蛋白(如)活动,参与胆固醇和脂质代谢。此外,REV-ERBα还参与的生理转录cholesterol-7a-hydroxylase (CYP7A1),胆汁酸合成的关键酶(30.)。

可以预见的是,任何一个因素改变昼夜节律可引起肝代谢失调,经过一定的时间,导致代谢疾病。在肝脏,昼夜节律生物钟基因的信使rna和蛋白质表达如PER1 PER2, BMAL1时钟和circadian-related代谢监管机构,如AMPK,脂肪生成的酶,gluconeogenic蛋白改变以应对HFD喂食,导致肥胖和胰岛素抵抗(29日,31日)。在此基础上,可想而知,昼夜节律控制各种在肝脏代谢过程。当代谢基因失调的阶段,疾病和疾病经常发生。

营养对生物钟的控制

养分供应和昼夜节律紧密的联系在一起。喂食高脂肪的饮食(HFD)会打乱昼夜节律,导致意外的大规模创世纪新创振动记录,导致重组成绩单和代谢物之间的协调的振荡。这个重组机制包括两个时钟的障碍:BMAL1染色质招聘和明显的循环激活代理通过转录监管机构过氧物酶体通路proliferator-activated受体γ(PPARγ)(32)。一个在活的有机体内研究显示,只需要3天的HFD改变生物钟在肝脏(20.)。此外,HFD喂养4周显著改变脂肪酸合成的节奏病原肝酶乙酰辅酶a羧化酶(ACACA) REV-ERBα和组蛋白调节器HDAC3 (33)。研究表明,胰岛素波动引起的营养供应可以“重置”的生物钟肝脏(34)。在insulin-deficient老鼠,这种变化(没有被观察到35),但注射胰岛素重置的韵律性基因。这个过程涉及磷酸肌醇3-kinase (PIK3)和增殖蛋白激酶(MAPK)通路(36)。

相反,食品限制几乎可以完全重置某些外围时钟(37- - - - - -39)。禁食期间,增加的磷酸腺苷磷酸化(AMP)激活的蛋白激酶(AMPK)摧毁了大量的哭,有针对性的为其后续CRYI退化,从而防止与抑制时钟:BMAL 1目标基因(40)。禁食期间也会影响周边生物钟。长期与短期禁食相比,快速显示导致更强的刺激影响外围生物钟系统(41,42)。显示时间喂养限制光暗或很深很深的条件下生理基因表达的改变阶段外围细胞类型由12 h,而有节奏的阶段在视交叉上核基因表达不受影响。因此,养分供应的改变可以解开外围振荡器和中央起搏器。生物钟基因的持续振荡在正常的食物和HFD验证认为生理振荡在核心生物钟基因是高度抗扰动,而时钟输出更敏感的基因食品授时因子(39)。

与直接生理控制相比,营养供应节奏的形式喂养/命运的节奏是一个间接但节奏的重要贡献者肝成绩单(43)。一般来说,肝脏从SCN振荡器由信号控制,和正常摄食节律(这些信号放大39)。当摄食节律变化,中央和周边有节奏的信号冲突,导致代谢变化。研究表明,在啮齿动物中无序摄食节律导致体重增加(44,45)。在人类主题,用餐时间的改变,导致中央昼夜节律与环境同步信号,导致生理失调(46)。的分子基础代谢紊乱可能是由于代谢基因的离解节奏不一致造成的中央时钟和营养之间的节奏。喂食高脂肪食物有限的时间并没有改变总的热量摄入作为一个整体,但改善昼夜。这种定时喂养小鼠被证明改善代谢监管者和昼夜振荡器的昼夜节律,从而提高胰岛素敏感性,降低肥胖在脂肪组织和肝脏,而老鼠和HFD随意(45)。在探索如何营养两钟规定,两项研究表明,NAD的细胞通路⁺新陈代谢(47)和腺苷酸的浓度(48)出现连接的可用性营养和有节奏的监管。这导致了创建chrononutrition的概念(24),旨在使用定时的营养供应有效的策略来调节生物钟的肝脏(49,50)。

除了食物摄入量的节奏,食物的营养成分也可能扰乱生物钟的正常输出信号。例如,饱和脂肪酸已被证明改变生物钟基因的表达在细胞系(51- - - - - -53)。一些研究还表明,在细胞培养中,棕榈酸酯,最常见的一种饱和脂肪酸中发现肥胖动物,破坏蛋白质相互作用时钟和BMAL1剂量和时间的方式。这种抑制作用的逆转了棕榈酸酯Sirtuin蛋白1 (SIRT1)激活剂(52)。此外,二十二碳六烯酸(DHA),多不饱和脂肪酸(PUFA)功能缓解减少细胞中BMAL1棕榈酸酯的效果;尽管DHA本身改变BMAL1的昼夜节律,建议保护作用(54,55)。值得注意的是,饱和脂肪对生物钟的影响从来没有测试在活的有机体内。最近的一项研究表明non-obesogenic剂量的棕榈酸酯似乎昼夜节律变化。此外,non-obesogenic剂量的油酸,单不饱和脂肪酸(MUFA),也运行造成生理失调。整体而言,饱和脂肪酸更有害的(56),虽然不饱和脂肪酸也改变昼夜节律。

额外的脂肪,氨基酸也调节肝脏的时钟。例如,肝PER2改变的峰值响应的静脉注射18个氨基酸的混合物(57)。另一个最近的研究表明,只包含蛋白质的食物喂养老鼠和/或氨基酸改变肝脏昼夜节律,但不增加胰岛素水平,可能因为纯蛋白质饮食和半胱氨酸刺激胰高血糖素分泌和/或增加生产的胰岛素样生长因子(igf - 1) (58)。总的来说,现有的证据表明,改变食物成分和营养供应的时间似乎是一个可行的方法来管理代谢疾病。值得注意的是,营养调节生物钟的有效性可能取决于年龄和性别(15)。

简而言之,营养调节肝通过直接或间接调节昼夜节律肝circadian-related基因的表达。肝的生理调节的调查营养预计将提供新知识关于肝脏代谢的机制和代谢dysregulation-related肝脏疾病。

生理失调在非酒精性脂肪肝的发病机制

非酒精性脂肪肝的发病机制和纳什画报》主要由“两个假说”。“第一次打击”的特点是脂肪堆积在肝脏,导致肝脂肪变性和肝脏炎症损伤。“第二次打击”是指受损肝脏的概念容易促炎细胞因子,发病和氧化应激,导致性脂肪肝和肝纤维化(59)。多的证据表明,生理节奏失调的发生和进展有关非酒精性脂肪肝/纳什(60,61年)。因此,昼夜rhythm-related肝脏脂质代谢和炎症反应引起了大量关注希望更好地管理非酒精性脂肪肝。

生理失调促进肝脂肪变性

在非酒精性脂肪肝的发病机制方面,非酒精性脂肪肝发病的初级阶段是过度积累甘油三酯(TG) (59,62年)。肝脏中脂肪推翻以下路线:1)游离脂肪酸从脂肪组织脂解作用被运送到了肝脏。在大多数情况下,胰岛素抵抗导致增加脂类分解脂肪组织,导致血液中游离脂肪酸动员增加和大量游离脂肪酸增加肝细胞(63年);2)膳食脂肪消化和吸收淋巴管通过形成一个叫乳糜微粒的脂蛋白。乳糜微粒的一些游离脂肪酸在脂肪组织沉积,而其他脂肪酸仍在乳糜微粒残骸送到肝脏(64年);3)脂肪从头合成增加,特别是通过增加膳食简单糖(65年);4)脂肪酸氧化减少(66年);5)脂肪酸,来自饮食,脂肪从头合成和脂类分解脂肪的脂肪组织必将甘油生产TG (67年)。

营养信号(葡萄糖)和激素信号(胰岛素)调控碳水化合物反应元件结合蛋白(ChREBP)和固醇调节元件结合Protein-1c (SREBP-1c)通过肝X受体(LXRs)增加脂肪生成的酶基因的表达,如乙酰辅酶a羧化酶(ACC),脂肪酸合成酶(FASN)和stearoyl-CoA desaturase (SCD-1),从而促进肝脂质积累在肝脏在喂食。值得注意的是,研究的结果包括multi-stable同位素标记方法证明脂肪的形成是关键的过程中肝脂肪变性(68年,69年)。现在普遍认为肝脏TG升高形成导致简单的脂肪变性,肝lipotoxicity是公开的,它促进了简单的脂肪变性,纳什的进展。而使用的脂肪酸合成TG来自饮食,脂肪从头合成和脂类分解脂肪的脂肪组织(66年)。

过度积累的脂肪是NAFLD的关键特征。昼夜节律紊乱参与代谢紊乱,尤其是肝脏代谢途径(表1),这导致非酒精性脂肪肝的发展(3,64年,76年)。根据研究结果从一个lipidomic分析(3),TG振荡脂质在肝脏是一个重要的组成部分。在正常情况下,TG积累,每天定量消失。x - box结合蛋白1 (XBP1)调节肝12 h cistrome并发现调整TG运输和VLDL-TG的水平(77年)。XBP1提升非酒精性脂肪肝发展中断,可能通过改变时间12 h转录lecithin-cholesterol酰基转移酶,lysophosphatidylcholine酰基转移酶3和stearoyl-CoA desaturase 1,并通过影响磷脂酰胆碱和lysophosphatidylcholines周期,以及脂肪酸monounsaturation (73年)。分化embryo-chondrocyte表达基因1 (DEC1),这是一个监管机构的生物钟,抑制SREBP-1c的表达减少肝脂肪生成和改善脂肪肝表型在非酒精性脂肪肝小鼠模型(70年)。在大鼠原发性肝细胞,昼夜转录监管机构如DEC1和Kruppel-like 10倍(KLF-10)形成一个反馈回路和参与肝脂肪生成的监管通过ChREBP (71年,72年)。此外,细胞色素P450和3-hydroxy-3-methylglutaryl辅酶A (HMG - CoA)酶是参与脂肪的合成和分解速率限制酶与昼夜节律(78年)。例如,胆固醇7-alpha-monooxygenase (CYP7A1),这是胆固醇代谢的细胞色素P450酶,主要是调节在非酒精性脂肪肝患者(79年)。CYP7A1也报道控制生物钟在肝脏。抑制β-还原酶的表达增加CYP7A1和时钟基因表达改变,如BMAL1 PER2和肝脏中PER3 (74年)。

表1

表1选择性生理相关基因和致病通路之间的关系在非酒精性脂肪肝。

高脂肪食物摄入和肝脏胰岛素抵抗影响非酒精性脂肪肝通过生物钟紊乱(80年,81年)。如果随机摄入高脂肪的食物、代谢监管机构将被打扰,伴随着分子振荡减弱,AMPK活性降低,抑制生物钟组件(REV-ERBαPER2)和高FASN表达式。这导致长链游离脂肪酸在肝脏增加(14,45),在合成的水平,扩展和/或减饱和脂肪酸。

一些生物钟基因的遗传变异与肝脂肪变性。circadian-related基因突变的老鼠进行了代谢失调和发现更严重的肝脂肪变性比WT老鼠在传统和高脂肪食物喂养条件下(82年)。肝脏中消耗的核受体REV-ERBαREV-ERBβ打乱了生物钟基因和输出基因如钟,BMAL1, CRY1、PER2,穷,PPARα,SCO2。此外,肝脏特异性REV-ERBα枯竭和REV-ERBβ导致增加血浆葡萄糖和TG水平和减少远期运费协议的水平(14)。此外,肝脏特异性损耗两组蛋白脱乙酰酶3 (HDAC3)和REV-ERBα增加引起的小鼠肝脏TG水平(21)。最后,另一项研究还显示,长期缺乏REV-ERBα活动导致中度肝脂肪变性(76年)。尽管HDAC3量是常数,其基因组招聘在肝脏对应表达的昼夜节律模式REV-ERBα(21)。REV-ERBα结合位点正值最HDAC3 ZT10结合位点。类固醇受体coactivator-2中断(SRC-2),调节生物钟基因,导致肝脂肪变性。此外,当昼夜节律在SRC-2 - / -小鼠长期中断,更严重的肝脂肪变性表型生成(75年)。总之,脂肪的合成和分解和TG改变模式来促进脂肪堆积在肝脏特异表达的昼夜节律。

生理失调肝脏的炎症

虽然在肝细胞过度积累TG的特点是NAFLD,脂肪变性孤独不一定是致病的,因为在早期阶段,减肥和锻炼后非酒精性脂肪肝是可逆的。氧化应激、内质网应激和促炎细胞因子的释放(如肿瘤坏死因子α,TNFα)的主要后果是肝脂质过载,并在非酒精性脂肪肝的发展关键因素纳什。游离脂肪酸和胆固醇,尤其是积累在线粒体,导致增加TNFα和活性氧(ROS)生产和发挥在促进纳什早期“炎症”的作用。TNFα和活性氧产量的增加是由于过量脂肪累积称为lipotoxicity,进而引起炎症、细胞凋亡,因此,肝纤维化的进展(62年,83年)。这个过程包括两个改变由于线粒体功能障碍包括奇数的β-oxidation和内质网压力,从而导致脂质过氧化作用。合成增加活性氧和抗氧化剂的破坏活动负责启动或炎症的恶化(84年)。在NASH的发病机制,居民肝细胞(如枯氏细胞和肝星状细胞)和细胞被损伤(如单核细胞和巨噬细胞)释放炎性信号和参与细胞凋亡或坏死的肝细胞死亡(85年,86年)。渗透的免疫细胞和免疫细胞的促炎激活炎症在纳什的两个重要特性(87年)。核转录因子的激活卡巴轻链增强肝细胞的激活B细胞(NF-κB),这是一个核转录因子调节炎性细胞因子的表达,比如TNFα白介素6 (il - 6)和白细胞介素1β(IL-1β),导致招聘和激活枯氏细胞调节炎症在纳什(88年)。

很多证据表明生理失调参与炎症的发病机制在纳什(89年)。最近的研究表明,炎性细胞因子如TNFα和il - 6可以通过激活NF-κB重新同步的生物钟,抑制时钟转录阻遏蛋白(90年,91年)。在巨噬细胞,BMAL1增加核的反应因子红细胞两个相关因子2 (NRF2)对脂多糖(LPS)的挑战,抑制IL-1β的生产(92年)。另一方面。抗炎细胞因子白介素10 (il - 10),是由REV-ERBs整个生理日(93年)。在人类研究中,HFD喂养皮质醇节律改变,带来的变化和昼夜时钟基因的振荡,炎症基因,在单核细胞和脂肪代谢基因(94年)。此外,单核细胞表现出昼夜振荡在生物钟基因的表达(95年)。

昼夜节律紊乱(通过使用慢性光暗周期转变范式)加剧了HFD-induced炎症的严重程度,增加为特征的促炎的激活状态和炎性细胞因子的表达骨骨髓来源的巨噬细胞(96年)。Myeloid-specific昼夜中断据报道,足以引起炎症反应。在myeloid-specific BMAL1基因敲除小鼠,失去BMAL1导致破坏节奏振荡的生物钟基因如ARNTL和核受体亚科1 D组的成员(NR1D1),增加血清炎性细胞因子如IL-1β、白介素、干扰素γ(INFγ)和单核细胞化学引诱物蛋白1 (MCP-1),和加剧代谢失调包括增加肥胖和胰岛素抵抗(95年)。此外,骨髓特异性PER1/2破坏通过移植骨明日HFD-induced肝脏炎症恶化,伴随着增加肝脂肪变性的严重性和胰岛素抵抗(97年)。

它表明,昼夜中断巨噬细胞能充分带来在活的有机体内肝脂肪变性和炎症变化。SIRT1,河畔⁺端依赖蛋白脱乙酰酶,参与维护时钟之间的交互和BMAL1 (52)。中断SIRT1在巨噬细胞恶化HFD-induced肝脂肪变性通过激活SREBP-1,激活肝纤维发生通过刺激胶原蛋白分泌,并通过激活NF-κB升高肝脏炎症通路和增加肝巨噬细胞浸润(98年)。

总的来说,昼夜节律失调是由于高脂肪饮食似乎引发连锁反应,导致激活巨噬细胞炎性通路的过度积累的脂肪在肝细胞和肝脏炎症(图1)。这是肝脂肪变性和炎症在非酒精性脂肪肝的发病机制。

图1

图1巨噬细胞生理失调的影响诱导HFD在非酒精性脂肪肝的肝脏炎症。巨噬细胞本身展品昼夜振荡生物钟基因的表达。在非酒精性脂肪肝,昼夜中断引起的振荡时钟基因HFD促进巨噬细胞炎性反应。IL-1βTNFα等炎性细胞因子,il - 6巨噬细胞释放的增强肝细胞的炎症反应和脂肪沉积。

远端昼夜中断促进NAFLD

由于脂肪组织和肠道微生物群对非酒精性脂肪肝/纳什方面作出了重大贡献包括肝脂肪变性和炎症,一个“多重打击假说”最近提出更好的阐明非酒精性脂肪肝的发病机制和纳什。脂肪组织是一个内分泌器官,释放细胞因子影响其他器官和调节全身代谢。一项重要文献验证,非酒精性脂肪肝与数量密切相关,位置和类型的脂肪在脂肪组织(99年,One hundred.)。此外,发自肺腑的白色脂肪显得更加关键促进NAFLD的发展而言,尽管总体增加了非酒精性脂肪肝(脂肪含量是一个风险因素101年,102年)。在肥胖,营养压力,例如,营养过剩或营养不良,和环境因素促进炎症通过激活巨噬细胞和巨噬细胞浸润增加到脂肪组织,导致脂肪细胞功能障碍。不正常的脂肪细胞显示增加脂类分解和释放大量的游离脂肪酸等远端组织肝脏。这反过来激活促炎反应肝细胞和肝免疫细胞(103年)。不健康饮食和环境因素也影响肠道微生物群,导致肠道通透性增加,释放人类肠道微生物群的代谢产物和毒素,如有限合伙人。这些变化共同合作,增加脂肪的合成和积累,以及肝脏lipotoxicity。从力学上看,lipotoxicity导致线粒体功能障碍和ROS增加生产和ER应激,导致肝脏炎症和激活肝纤维发生的程序(104年)。

发病,如脂联素、瘦素、抵抗素、脂肪细胞产生的多肽,显示为非酒精性脂肪肝发病机制(105年)。特别是,脂联素和瘦素能降低肝脏脂肪堆积和胰岛素抵抗。同时,脂联素可以减少肝纤维化和炎症通过阻断NF-κB的激活和抑制促炎细胞因子的释放,如TNFα和il - 6 (106年)。相比之下,抵抗素在肝脏产生相反的影响(107年,108年)。瘦素减少脂肪堆积在肝脏和一般功能改善胰岛素敏感性,但促进胰岛素抵抗在瘦素抵抗州(108年)。在非酒精性脂肪肝,瘦素增加肝脏炎症和纤维化通过刺激生产将增长factor-β1 (TGF-β1)和激活肝星状细胞(109年,110年)。发病,如瘦素和脂联素振荡在24小时内,确保合理使用能源(111年)。脂联素调节促炎反应,因为它展示了影响增加通过灭活ACC和激活AMPK肝脏脂肪氧化。后者可能涉及PPARα基因的表达增加,由生理控制(28,112年)。脂联素也可以减少FASN的活动,另一个酶参与脂肪酸合成(113年)。环境factor-mediated昼夜节律中断,也加大了脂肪组织巨噬细胞的促炎症反应(114年),导致脂肪细胞功能障碍。后者释放大量炎性因子肿瘤坏死因子α和il - 6抑制脂联素生产(115年- - - - - -117年)。从脂肪组织瘦素分泌的昼夜振荡由C / EBPα受BMAL1 /时钟。昼夜中断,例如删除PER1 / PER2或根据时差综合症,引起瘦素抵抗(118年)。

此外,调节基因的表达在脂肪组织显示影响肝脏中脂肪堆积和炎症。例如,adipocyte-selective PFKFB3 / iPFK2的过度表达,这激活6-phosphofructo-1-kinase (6 pfk1)增强糖酵解,减少HFD-induced肝脏炎性反应和改善胰岛素信号;尽管导致肝脂肪变性增加(119年- - - - - -121年)。同时,破坏干扰素α和β受体1 (IFNAR1)只有在脂肪组织加剧了HFD-induced肝脂肪变性和系统性代谢失调(122年)。

脂肪的合成和储存在脂肪组织揭示昼夜节律(123年)。删除在脂肪细胞脂肪组织BMAL1打乱了生物钟,加剧了HFD-induced肥胖通过增加食物摄入量白天,减少能量消耗。此外,脂肪组织BMAL1-disrupted老鼠表现出减少的多不饱和脂肪酸生物合成的关键酶,影响身体的能量代谢体内平衡(124年)。此外,时钟/ BMAL1参与脂肪形成和刺激脂肪细胞的脂质吸收通过PPARγ激活(28,125年)。PPARγ调节REV-ERBα在脂肪细胞的表达126年)。Loss-of-PPARγ函数脂肪不仅导致增加远期运费协议在等离子体和TG水平,但也升高肝葡萄糖生产和胰岛素抵抗(127年,128年)。

考虑到上面提到的和描述的图2,非酒精性脂肪肝是肝脏的代谢疾病。昼夜节律紊乱加速的积累过多的TG和促进炎症和腹部肥胖。因此,肥胖患者内脏脂肪组织含量高揭示非酒精性脂肪肝的发病率显著增加。

图2

图2HFD诱发生理失调在脂肪组织促进NAFLD的发展。在脂肪组织,HFD打乱昼夜节律,促进巨噬细胞激活和渗透,导致脂肪细胞的炎症和胰岛素抵抗,导致脂肪细胞功能障碍。不正常的脂肪细胞的脂解作用增强,释放出大量的远期运费协议在流通,增加肝细胞脂肪堆积和激活免疫细胞如肝枯氏细胞。激活免疫细胞释放大量炎性细胞因子包括TNFα和il - 6,促进肝脏炎症和胰岛素抵抗。此外,招募了免疫细胞和炎症激活肝星状的细胞增加,造成胶原蛋白沉积和纤维化。HFD也改变发病的分泌由生物钟。不正常的脂肪细胞释放抵抗素和RBP-4,增加脂肪变性、炎症和胰岛素抵抗在肝脏。HFD引起瘦素抵抗条件,瘦素促进炎症,激活星形的细胞,增加肝脏的纤维化。脂联素,可降低肝脂肪变性、炎症、胰岛素抵抗、不正常的脂肪细胞和纤维化,减少诱导HFD。TZD如罗格列酮和吡格列酮激活PPARγ,恢复脂肪组织昼夜节律和降低脂肪组织炎症和胰岛素抵抗,和进一步降低远期运费协议在流通方面的非酒精性脂肪肝/纳什。

管理涉及生理的非酒精性脂肪肝/纳什

管理非酒精性脂肪肝,特别重要的是控制肥胖的患病率,考虑到肥胖明显促进肝脂肪积累NAFLD的关键特征。在非酒精性脂肪肝进展到纳什,炎症中发挥着关键作用,减少炎症可以预防肝损伤和纤维化。生活方式干预和药物,减少体重和脂肪含量,胰岛素抵抗,和/或炎症,是治疗非酒精性脂肪肝的有效方法。虽然许多药物对非酒精性脂肪肝的治疗被证明是安全的,生活方式干预包括饮食干预和锻炼仍然是第一选择。因此,患者推荐管理日常生活根据健康饮食的建议,失去体重,和锻炼。

热量限制,有或没有锻炼,据报道,减少肝脏脂肪堆积,炎症和纤维化,改善肝脏功能通过降低血清天冬氨酸转氨酶(AST)、丙氨酸转氨酶(ALT)在非酒精性脂肪肝(129年,130年)。然而,BMAL1基因敲除小鼠未能增加热量限制下的寿命(131年)。此外,外周生物钟基因,永恒的(TIM)和每所需热量restriction-mediated寿命和改善代谢变化,如增加脂肪营业额和降低TG合成在果蝇(132年)。没有热量限制,限制在一天的某些时间喂食,据报道,结合活动模式降低肝脂肪变性(45)。喂养一个HFD每天8小时内(time-restricted喂养,扶轮基金会)显示防止HFD-induced肝脂肪变性和肝损伤。扶轮基金会也减少HFD-induced海拔肝醣类通过增加哭表达和抑制分子表达,导致gluconeogenic基因的表达下调,如丙酮酸羧化酶和glucose-6-phosphatase (45)。相比,老鼠HFD只在12 h黑暗阶段,老鼠HFD只在12 h光阶段获得更多的体重(44)。这表明定时喂食维持体重的重要性或减肥。

地中海式饮食,其中包含40%的热量来自脂肪(主要是不饱和脂肪)和40%的热量来自碳水化合物(通常是50 - 60%的低脂饮食),据报道,提供有益的对非酒精性脂肪肝的影响包括减少肝脏脂肪和炎症,以及改善胰岛素抵抗(133年,134年)。时钟基因多态性预测的损失被发现后的肥胖病人体重的地中海饮食消费(135年)。n - 3多不饱和脂肪酸(欧米伽)可以减少肝脂质合成和胰岛素抵抗通过调节PPARα的表达和SREBP-1,表达与每日节律生物钟(14,136年)。此外,n - 3欧也改善胰岛素信号通路通过调制膜流动性和减少促炎反应通过减少TNF-α和il - 6的水平在非酒精性脂肪肝(133年)。单不饱和脂肪酸(MUFAs)抑制肝脏炎症和活性氧的生产,增加胰岛素敏感性,对非酒精性脂肪肝并提供保护作用,尽管MUFAs可能增加肝脂肪变性(137年,138年)。高碳水化合物饮食和精制碳水化合物,如蔗糖和果糖被发现通过刺激肝脏促进NAFLD的发展新创脂肪生成,从而增加肝脏中脂质积累(134年)。BMAL1参与肝新创脂肪生成通过提出的insulin-mTORC2-AKT信号通路,这是发现BMAL1基因敲除小鼠表现出减少新创在肝脏和脂肪生成新创脂肪生成恢复时,恢复胰岛素(一种蛋白激酶活动139年)。

久坐不动的生活方式的发展是一个风险因素肥胖和非酒精性脂肪肝。运动改善胰岛素敏感性被发现脂肪组织,减少脂肪酸流向肝脏,从而减少肝脂肪积累和胰岛素抵抗。运动对改善代谢调节的影响是由激活AMPK,抑制肝脂肪生成通过SREBP-1抑制脂肪生成的基因的表达(如ACC1和FASN)和升高肝脂肪酸β-oxidation通过减少丙二酰辅酶a和刺激肉碱palmitoyltransferase 1的表达(CPT1) (140年)。研究老鼠法生理组织磷酸化蛋白质组肝脏表示,此处则包括AKT的25%,AMPK mTOR振荡和信号通路代谢被磷酸化调节节奏(141年)。选择正确的时间一天锻炼了获得最佳的有利影响由于低氧诱导因子1 (HIF1a),一个负责调节糖酵解的转录因子在低氧条件下,活化时间的方式在运动(142年)。除了锻炼,sleep-awake周期中扮演一个重要角色在维持代谢体内平衡的发现晚睡前人类与非酒精性脂肪肝的发病率呈正相关(143年)。

有几个pharmaco-therapeutic选择非酒精性脂肪肝/纳什。激活PPARγ噻唑烷二酮类),被认为是一种有效的药物来增加胰岛素敏感性,降低脂肪组织炎症和提高活检肝病的参数144年)。例如,据报道,吡格列酮减少肝纤维化和脂肪组织胰岛素抵抗在纳什和2型糖尿病患者,但在2型糖尿病患者更有效(145年)。罗格列酮,PPARγ的配体,恢复HFD-induced肝BMAL1的变化函数,这增加了招聘和BMAL1目标基因的活动,比如菲律宾,空间,和FABP2,增加肝脏的胰岛素敏感性(146年)。Glucagon-like肽1 (GLP-1),这是一种多肽激素分泌肠L细胞食物摄入后,刺激胰岛素释放,抑制胰高血糖素释放,从而提高葡萄糖体内平衡。GLP-1的分泌是每日彷徨和平行BMAL1的表达抑制的棕榈酸酯(147年)。GLP-1受体(GLP-1R)激动发现减少体重和肝脂肪变性,以及增加在非酒精性脂肪肝肝脂肪酸氧化和胰岛素敏感性/纳什(148年)。Dipeptidyl peptidase-4 (DPP-4)抑制剂抑制DPP-4酶,从而防止GLP-1失活和glucose-dependent insulinotropic多肽(GIP)刺激胰岛素分泌。DPP-4抑制剂也报道减少体重指数、肝脏甘油三酯水平,血清转氨酶水平,和非酒精性脂肪肝的发展(149年)。阻塞sodium-glucose转运蛋白2 (SGLT2)抑制葡萄糖的吸收。SGLT2抑制剂减少体重,血压,和胰岛素抵抗,这被认为是一个潜在的药物治疗非酒精性脂肪肝/纳什。一线抗糖尿病药物二甲双胍,展示了非酒精性脂肪肝患者提供有益/纳什包括减少血清血脂和血糖水平。然而,改善肝脏组织学和功能由二甲双胍不显著(150年)。二甲双胍的抗糖尿病作用也被认为是由肠道微生物群,它是支持的研究,将粪便样本metformin-treated老鼠无菌鼠改善葡萄糖耐量(151年)。肠道微生物群有自己的昼夜成分和功能性振荡。营养和环境因素如HFD和喂食时间中断,从而影响微生物群昼夜节律性,导致微生物群失调,导致代谢失调(152年)。Obeticholic酸(亚奥理事会),这是一种合成胆汁酸导数和farnesoid X受体激动剂,最近发现减少肝脏炎症和提高纳什的组织学特性(153年)。这是由于改变肠道微生物群组成的人口增长Blautia水平和减少taurine-bound胆汁酸HFD诱导的亚奥理事会治疗后(154年)。同时,非酒精性脂肪肝患者的需要考虑时间和间隔服用某些药物,因为肝脏解毒是受生物节律的影响。

结论和未来的发展方向

营养和生活方式会影响新陈代谢,从而深刻地影响人类的健康,生活质量和寿命。生物钟在维持代谢体内平衡中起着重要的作用。的昼夜节律失调引起的高脂肪或高糖饮食和不健康的饮食习惯,如每天吃和深夜吃被认为非酒精性脂肪肝的致病因素/纳什。总结综述,我们提供知识的当前状态为非酒精性脂肪肝发病机制从生理的角度来看。然而,非酒精性脂肪肝(NASH的发病机制是多方面的和复杂的,这使得它很难发展一个有效的疗法治疗非酒精性脂肪肝/纳什。饮食和生活方式的干预,促进减肥,仍然被认为是有效改善非酒精性脂肪肝/纳什方面。

作者的贡献

XG和生理改变写的手稿。深圳,XJ, TC,享有参与修订。西南、XM和连续波有组织的手稿。XG和连续波提出了这个概念。所有作者的文章和批准提交的版本。

资金

本文的发展得到了山东大学的基础研究基金(批准号2017 tb0028),山东大学的年轻学者计划(批准号2018 wljh33),中国国家自然科学基金(批准号81803224)和中国国家自然科学基金(批准号81770772)。

的利益冲突

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引用

1。Younossi Z, Tacke F, Arrese M, Sharma公元前Mostafa我Bugianesi E, et al。全球视角对非酒精性脂肪肝和非酒精性脂肪肝炎。肝脏病学(2019)69 (6):2672 - 82。doi: 10.1002 / hep.30251