策略促进tendon-bone愈合:现状和前景
晨辉杨
Yuanjun腾1、2、3
本耿
Rongjin陈
亚夏- 1骨科、兰州大学第二医院,兰州,中国
- 2整形外科重点实验室的甘肃,兰州大学第二医院,兰州,中国
- 3第二临床医学学院,兰州大学、兰州,中国
- 4整形、天水手和脚手术医院,天水,中国
Tendon-bone插入(创伤性脑损伤)受伤是常见的,主要涉及肌腱套(RC)和前交叉韧带(ACL)。目前,修复手术和整形外科手术是主要的治疗方法,以及主要因素确定手术术后的疗效tendon-bone愈合,需要稳定的组合移植肌腱和骨隧道,以确保稳定的关节。纤维软骨和骨形成骨髓的主要生理过程。因此,治疗措施有利于这些流程可能会应用临床tendon-bone促进愈合作用。近年来,生物材料和化合物,干细胞,细胞因子,富含血小板血浆,液,物理治疗,和其他技术已经广泛应用于研究促进tendon-bone愈合。本文提供了一个全面的总结策略用来促进tendon-bone愈合和分析相关的临床前和临床研究。这些策略的潜在应用价值在促进tendon-bone治疗也进行了讨论。
1介绍
近年来,随着体育活动的广泛发展,tendon-bone插入(创伤性脑损伤)损伤的发病率增加。创伤性脑损伤的损伤是常见的肌腱套(RC)和前交叉韧带(ACL)损伤。每年全世界有超过3000万的创伤性脑损伤的损伤报告(马夫里et al ., 2003)。韧带是必要的适当的运动和关节的稳定。关节韧带损伤通常导致异常运动,二次损伤关节软骨和其他结构,甚至退化性关节变化((摩西et al ., 2012),(冯·波拉特et al ., 2004))。目前,主要的治疗创伤性脑损伤的损伤是肌腱/韧带修复和重建,重建物理结构的联合腱移植。肌腱移植的过程中,肌腱移植应固定在骨隧道。决定手术的成功主要因素的良好融合移植肌腱与骨隧道。虽然自体韧带修复和重建技术已经取得了很大的进步,仍有局限性。自体肌腱移植的主要缺点是tendon-bone愈合时间长,且复发率越高[(Goradia et al ., 2000),(竞技et al ., 1993)]。
研究表明tendon-bone治疗的失败会导致手术的失败。疤痕组织形成经常发生在tendon-bone愈合,疤痕组织的有限的机械性能可以很容易地导致肌腱re-injury (加拉茨et al ., 2004)。据报道,RC假肢的失败率是20% - -94% (加拉茨et al ., 2004;徐et al ., 2021),而ACL重建的失败率是10% - -25% (Vergis Gillquist, 1995)。此外,tendon-bone治疗可能导致并发症如膝关节松弛、软骨和半月板损伤,创伤后骨关节炎(莱文et al ., 2013;Musahl Karlsson, 2019)。因此,tendon-bone愈合韧带修复和重建至关重要。
为了促进tendon-bone愈合,有必要了解骨隧道的生理过程。有证据显示,tendon-bone愈合过程始于纤维组织细胞的生长骨头和肌腱之间骨隧道的长度,逐渐形成一层胶原纤维。随着胶原蛋白层的成熟,周围的骨小梁肌腱重建,tendon-bone界面增加力量。最终,tendon-bone界面的强度是由骨的条目,矿化和成熟(竞技et al ., 1993)。有效的骨ingrosion促进tendon-bone愈合,加速恢复和恢复肢体功能的一个重要因素。除了间充质干细胞(msc)分化参与组织修复,这种生理过程也涉及多种细胞因子的调节。
研究人员一直在开发技术来促进骨骼生长在肌腱移植过去的10年里,和开发了许多治疗策略基于tendon-bone愈合的生理过程。其中,生物材料(Lacheta和布劳恩,2022年),富含血小板血浆(PRP) (菲格罗亚et al ., 2015),细胞因子(朱et al ., 2022 a)、干细胞(徐et al ., 2021)、液(徐et al ., 2022 a)和物理治疗(赖et al ., 2021)和其他技术已经广泛应用于促进tendon-bone愈合的基础研究,并取得了良好的效果。其中的一些技术也被应用于临床实践。综述、临床前和临床研究分析总结当前策略用来促进tendon-bone愈合。为临床治疗提供理论基础促进tendon-bone愈合,我们讨论了上述策略的潜在应用价值。
2策略促进tendon-bone愈合
众所周知,决定的主要因素的完美治疗tendon-bone接口是血管和骨骼的形成(赵et al ., 2022)。近年来,研究人员直接开发干细胞,细胞因子、物理和其他治疗这两个因素。由于药物定位和持续释放困难由于联合当地政府的特异性,生物材料和化合物已经开发了辅助药物治疗。此外,PRP干细胞中目标基因和骨髓间充质干细胞液(MSC-Exos)已经开发除了干细胞和细胞因子疗法(图1)。大量临床研究已经进行了使用上面的方法,并取得了较好的效果(表1- - - - - -8)。
图1。策略促进tendon-bone治疗被Figdraw演示。
表1。生物材料和化合物的临床前研究用来促进tendon-bone愈合。
表2。临床前研究的干细胞用于促进tendon-bone愈合。
表3。临床前研究的应用细胞因子促进tendon-bone愈合。
表4。富含血小板的临床前研究应用tendon-bone促进愈合作用。
表5。临床前研究液用来促进tendon-bone愈合。
表6。临床前研究的物理治疗用于促进tendon-bone愈合。
表7。临床前研究的结合应用在促进tendon-bone愈合。
表8。临床研究促进tendon-bone愈合。
2.1生物材料和化合物
与生物工程技术的快速发展在过去的几年里,研究生物材料和化合物促进tendine-bone治疗也取得了快速的进展。生物制品如磷酸钙(Cap)、生物纳米纤维支架、镁产品,水凝胶被广泛用于临床前研究,并取得了良好的结果(表1)。
帽材料的优势促进骨形成和被广泛用于提高骨再生。为了探索tendon-bone上限的影响愈合,MUTSUZAKI H et al。(Mutsuzaki et al ., 2016;Mutsuzaki et al ., 2017帽)用来浸泡肌腱移植努力改善tendon-bone愈合。治疗山羊ACL重建模型中,帽混合肌腱移植显示明显的组织学改善骨隧道和增加现场力下胫骨预加载应用在高弯曲角度。这项研究表明,这种技术可以促进tendon-bone增强骨愈合。廖et al . (2021)最近研究了无定形帽纳米颗粒在tendon-bone治疗中的应用,并发现非晶帽纳米颗粒不能只提高的生物力学强度tendon-bone结通过促进骨生成,也可促进血管生成,从而促进tendon-bone愈合。其次,Ca-5 (PO的影响4)(摩西et al ., 2012)SiO4(CPS)和羟磷灰石(HA)促进tendon-bone治疗进行比较。赵et al . (2014)发现,CPS的本地应用程序和HA生物陶瓷都导致细胞吸附和扩散,并促进新骨的形成。相比之下,哈,CPS生物陶瓷tendon-bone愈合产生更为显著的影响,预计提高钢筋混凝土损伤修复后愈合。锶(Sr)具有良好的骨传导性和被广泛用作骨替代治疗骨骼疾病。Strontium-enriched磷酸钙水泥(Sr-CPC)是由研究人员(旷et al ., 2013)。发现Sr-CPC有潜力提高移植物的融合和骨隧道ACL重建。临床前研究表明,Sr-CPC促进osteoblast-like细胞增殖,并增加碱性磷酸酶(ALP)活性和I型胶原蛋白的表达,骨钙素和osteoprotetin (Panzavolta et al ., 2008;旷et al ., 2012)。
近年来,研究人员试图通过组织工程模拟tendon-bone愈合接口。然而,由于tendon-bone愈合接口是一个过渡的软,硬组织,结构复杂。tendon-bone愈合的界面连接在不同的动物模型,观察并发现界面连接主要由Sharpey-like纤维(Tabuchi et al ., 2012;川上et al ., 2017)。基于这个结构属性、生物纳米纤维支架由电纺的技术已经开发和广泛应用于组织修复的tendon-bone接口(赵et al ., 2014 b;汉et al ., 2015)。生物纳米纤维支架具有良好的生物相容性的特点,高纵横比和高孔隙度(陈et al ., 2009;Zhang et al ., 2010)。此外,支架的形态特征发挥重要作用的附着力,活跃的细胞的增殖和分化(黄et al ., 2016;Mahmoodinia Maymand et al ., 2018)。阴et al . (2010)研究的影响电纺的nanoscaffolds人类肌腱干细胞/祖细胞的分化(hTSPCs),结果表明,nanoscaffolds可以诱导hTSPCs tenogenic和成骨分化。Cai et al . (2018)准备一个双层aligned-random脚手架由静电纺丝(ARS)。在实验中,ARS用于包装跟腱和移植骨隧道。结果表明,农业研究所能有效地提高tendon-bone融合通过增加纤维软骨的面积和诱导新骨的形成。同样,研究人员已经尝试nanoscaffolds含有生长因子促进tendon-bone愈合赵et al。(2014 b)发明了一种实际上电纺polylact-glycol酯(PLGE)纤维膜含有bFGF修复肩袖撕裂(RCT)。结果表明,电纺纤维膜有利于细胞吸附和扩散,并加速sineoskeletal重建。PLGE纤维膜含有bFGF更明显的影响sineoskeletal愈合。此外,Bi et al . (2021)准备蚕丝胶原蛋白支架装有HA和HA / sericinogen支架移植用来替换原来的ACL在动物模型中,手术后和组织学染色显示,大量的成熟的骨骼形成stens-bone接口。免疫组织化学染色显示更多的I型胶原沉积和骨钙素比对照组。这些结果表明,直接使用或药物加载;生物支架是一种很有前途的方法来促进tendon-bone愈合。
镁是一种生物可降解生物材料具有良好的生物相容性和力学性能,可以满足负载需求时膝盖植入和积极康复(Farraro et al ., 2014)。研究表明,镁离子可以促进将肌腱移植到骨骼的生长通过干细胞的成骨分化途径(吉泽章et al ., 2014)。(程et al ., 2016)报道,可生物降解的高纯度镁的功效(惠普毫克)螺钉在促进tendon-bone ACL重建后愈合。研究结果表明,惠普Mg螺丝能促进BMP-2的表达,VEGF和粘多糖tendon-bone愈合的早期阶段。基于这项研究的结果,镁离子是负责促进纤维母细胞软骨再生通过作用于上面的分子。王et al。(2017 a)相比,钛螺丝的功效和镁螺钉在促进tendon-bone愈合。结果表明,Mg螺钉可以显著提高愈合质量的骨髓束促进肌腱内皮的骨化区。也发现,Mg螺钉可以显著促进骨形成periscrew地区早期的治疗,具有良好的耐蚀性和降解后不会引起骨隧道扩大。因此,Mg螺钉可以用来代替钛螺丝在ACL重建。此外,王J等人发现降钙素相关基因肽的释放了一个重要的角色在促进成骨分化通过激活环磷酸腺苷反应元件结合蛋白(营)通路,这效果显著增强与骨膜(镁离子浓度的增加Zhang et al ., 2016 a;王et al ., 2020)。它也表明,较高的镁离子浓度提高细胞粘附强度通过激活整合素/本地黏附激酶途径(王et al ., 2017 b)。细胞迁移和粘附是由骨膜蛋白质通过整合素/ FAK通路。(秦et al ., 2015)。因此,镁离子的分泌也会影响periosteum-derived干细胞(PDSCs)。最近的研究表明,periostein可以控制骨再生潜力调控PDSCs促进成骨分化(杜尚de Lageneste et al ., 2018)。王et al。(2021)使用Mg骨膜包裹预处理移植肌腱,发现tendon-bone愈合明显增强。这些研究表明,通过镁离子促进骨骼生长的机制可能是一个实用的治疗策略提高tendon-bone接口的愈合。
目前,当地注入骨水泥、生长因子和细胞移植被认为是潜在的治疗选项促进tendon-bone治疗(傅et al ., 2014)。然而,如何提供最佳的药物浓度和速度tendon-bone愈合地区仍是临床的挑战之一。水凝胶微球的优势长期药物保留时间和药物装载效率高,并且成为一个潜在的优秀的药物载体在生物医学领域。富兰克林et al。(2020)表明水凝胶本身也可能通过诱导ADSCs促进tendon-bone愈合聚集在tendon-bone接口。奥卡河et al。(2013)辛伐他汀耦合明胶水凝胶植入到骨隧道重建ACL。人们已经发现,辛伐他汀的明胶水凝胶可以通过血管生成促进tendon-bone愈合和骨的早期阶段。同样的,(李et al ., 2017)证实胶原凝胶可以作为一个有效的载体tendon-bone BMP-2提高愈合的接口。其他研究人员已经与胶原酶复合水凝胶tendon-bone愈合。此外,(黄et al ., 2020 a)研究和制备壳聚糖/明胶/β-glycerophosphoric酸(C / G / GP)水凝胶,这是与胶原酶结合使用载波tendon-bone结。结果显示显著增加骨骼总量模型中胶原酶处理和水凝胶。上述研究表明,水凝胶单独或作为药物载体可以促进tendon-bone愈合,所以水凝胶技术可能是一个有前途的大道在未来治疗肌腱损伤。
2.2干细胞
除了自我革新,骨髓间充质干细胞(bmsc)可以分化成多种细胞类型,并广泛应用于组织修复和再生徐et al ., 2021)。传统的bmsc收集从骨盆,股骨、胫骨、肱骨。最近的一些研究表明,bmsc可获得从滑膜和脂肪组织,这些组织已经广泛用于tendon-bone修复(德·巴里et al ., 2001;Hanahan和Weinberg, 2011年)。来自不同来源的干细胞分化能力不同,干细胞分化的方向也是由细胞因子。因此,与应用程序结合细胞因子和基因的超表达策略,各种类型的干细胞有能力改善tendon-bone治疗(表2)。
人类脐血msc (hUCB-MSCs)用于研究促进tendon-bone愈合。张成泽et al。(2015)的动物模型研究的安全non-autologous hUCB-MSCs ACL重建和促进tendon-bone愈合的疗效。本研究发现non-autologous hUCB-MSCs移植可用于ACL重建早期没有免疫排斥。其次,更广泛的fibrochondrocytes形成和组织学评分更高tendon-bone愈合期间,和骨隧道宽度明显减少。本研究证实的治疗潜力non-autologous hUCB-MSCs在促进腱骨愈合。然而,很难hUCB-MSCs广泛开展道德因素。最近,(领带et al ., 2022肉瘤的疗效相比)成骨细胞bmsc (De-BMSCs)和bmsc ACL重建。在这项研究中,De-BMSCs被证明增加ACL重建的生物力学强度早期通过刺激骨形成在tendon-bone接口。这项研究的结果表明,De-BMSC移植可能是更有效的骨形成的隧道在肌腱修复和重建。
使用干细胞来源的增加,脂肪干细胞(ADSCs)已经逐渐应用于肌腱修复的研究。它已被证实在兔子ADSCs ACL重建模型可以提高tendon-bone愈合(小坂et al ., 2016)组织学检查和机械,当地政府促进了tendon-bone结的早期愈合过程。同样的,(松本et al ., 2021)研究ADSCs移植的影响的生物力学强度tendon-bone ACL重建后的界面。结果显示,ADSCs平板电脑可能会提高兔模型的生物力学强度,防止骨隧道扩大。然而,(Kaizawa et al ., 2019)发现,水凝胶含有自抗扰控制器没有显著改善tendon-bone RC修复后愈合慢性个随机对照试验模型。因此,需要更多的研究来检验的功效自抗扰控制器在促进tendon-bone个随机对照试验修复后愈合。
此外,已取得显著进展的识别clonability, tendon-derive干细胞的多能性和自我更新能力(tsc)在人类和小鼠(Bi et al ., 2007)。研究表明,tsc具有较强比bmsc clonability (谭et al ., 2012)。这些细胞不仅万能干细胞属性类似于bmsc,而且功能基因和蛋白的高表达与肌腱(Bi et al ., 2007)。近年来,科学家们已经探索的有效性tsc tendon-bone损伤的修复。沈et al。(2012)调查的有效性针织柔滑的胶原海绵支架与tsc播种。操作后,成纤维细胞的生长增加,淋巴细胞浸润减少tsc同种异体植入网站的支架。此外,结构和生物力学性能的同种异体tsc移植组改善。本研究证明了编织silk-collagen海绵支架的同种异体tpc提高RC肌腱再生分化成肌腱细胞和分泌抗炎细胞因子。尽管msc通常用于tendon-bone结修复与各种组织,使用tsc修复肌腱tendon-bone连接可能是有益的,因为环境是理想和熟悉,便于移植和移植细胞之间的分化(他和黄,2012)。tsc的研究治疗tendon-bone结受伤仍处于起步阶段。还需要进一步的研究来测试的有效性tspc应用大动物模型,以确定其功效在活的有机体内。
研究人员还调查了人类骨髓干细胞的影响(hBMSCs) tendon-bone愈合。太阳et al。(2019)探索hBMSCs tendon-bone融合在一只老鼠的影响模型。结果表明hBMSCs会加速tendon-bone融合通过增强纤维母细胞增殖,分化和胶原蛋白合成。同样的,(陈et al ., 2021)检查hBMSCs对促进RC tendon-bone愈合修复的影响模型。这项研究的结果表明,hBMSCs能够促进tendon-bone愈合后钢筋混凝土损伤的老鼠。进一步的研究证实的好处在tendon-bone hBMSCs愈合相关巨噬细胞的规定,并通过Smad2/3 hBMSCs影响巨噬细胞的极化信号通路。此外,(陆et al ., 2021),而骨髓单核细胞(BMMNCs)和骨髓基质细胞(BMSC),从而促进tenon-bone愈合在ACL重建模型。在这项研究中,BMMNCs和BMSC被发现是在促进tendon-bone治疗同样有效。这些研究表明,hBMSCs的集合或从外周血单核细胞也可能是一个潜在的治疗选择促进tendon-bone愈合。
bmsc的分化能力由于不同来源不同。因此,研究人员利用基因工程来修改msc目标分化促进tendon-bone愈合。陈et al。(2016)BMP2的效果进行评估和bFGF基因修改bmsc tendon-bone愈合。本研究证实,bmsc与BMP2基因改良或bFGF可以更好地促进新骨形成,导致骨组织的力学性能较高,从而更有效地促进tendon-bone愈合。研究还发现,两个基因的超表达的结合比单一的过度治疗更有效。同样的,(王et al ., 2018)修改bmsc血小板源生长因子B亚基(PDGF-B) tendon-bone个随机对照试验修复后愈合。这项研究还发现,bmsc overexpressing PDGF-B可以提高tendon-bone个随机对照试验修复后愈合。此外,最近的一项研究(康et al ., 2022)发现RUNt-related转录因子1 (RUNX1)基因修改msc在tendon-bone愈合也产生更好的效果。上述研究表明,基因工程技术可以弥补缺乏区分来自不同来源的bmsc的能力。
2.3细胞因子
越来越多的研究都集中在促进tendon-bone愈合骨隧道内通过应用细胞因子,如转化生长因子(TGF),骨形成蛋白(BMP),纤维母细胞因子(FGF) CXCL13,透明质酸等,(田et al ., 2015;本田et al ., 2017;陆et al ., 2018 a;你et al ., 2018;魏et al ., 2020)。本地应用程序的细胞因子研究促进tendon-bone愈合和显示良好的功效在肌腱修复动物模型(表3)。
转化生长因子β(TGF-β)家族在结缔组织施加一个至关重要的功能开发(金正日et al ., 2011)。TGFβ1已经被证明可以促进纤维组织的形成在肌腱愈合的网站通过抑制基质金属蛋白酶通路(Arimura et al ., 2017),也被报道,有效提高肌腱或韧带的生物力学属性(Anaguchi et al ., 2005)。你et al。(2018)试图运用TGFβ1-coated HA修复相关的,发现它可以显著提高tendon-bone接口的愈合。进一步的研究表明,添加HA-TGFβ1陶瓷粉在tendon-bone界面可以增加骨骼和纤维软骨的形成,提高胶原蛋白的结构。最近,(朱et al ., 2022 a)的疗效进行了探讨TGFβ1的结合,胰岛素样生长因子1和甲状旁腺激素在改善修复tendon-bone接口。本研究发现,细胞因子疗法的结合显著提高tendon-bone愈合质量和成熟的tendon-bone界面的形成。这些研究表明,TGFβ1单独或结合可以改善tendon-bone愈合,为进一步临床应用提供理论依据。
BMP-2,广泛分布在骨基质糖蛋白,可以诱导骨形成在活的有机体内通过调节的招聘和分化骨祖细胞(Bessa et al ., 2008)。Tendon-bone治疗已经证明可以增强BMP-2通过增加两者之间的生物力学强度(马et al ., 2007)。由于其半衰期短,结构不稳定,BMP-2需要高剂量,导致不良反应(这里et al ., 2011)。金正日J G et al。[82]评估BMP-2的本地应用程序的影响骨形成和tendon-bone愈合。结果表明,BMP-2就能促进新骨形成和骨成熟tendon-bone接口,从而提高tendon-bone界面生物力学强度。此外,黄等人使用胶原海绵ES (CS)结合BMP-2修复骨缺损的老鼠,结果表明,使用CS作为载体能有效地促进tendon-bone治疗(黄et al ., 2015)。同样的,(魏et al ., 2020)研究了CS的影响作为交付设备的功能/ BMP-2 tendon-bone愈合。发现CS和生长因子的组合功能/ BMP-2可以诱导功能/ BMP-2缓慢而稳定版本,并显著促进ACL tendon-bone愈合模型。
作为FGF家族的成员,两个酸纤维母细胞生长因子(aFGF)和bFGF显著促进成骨细胞和软骨细胞的有丝分裂,并刺激新毛细血管的形成(Ide et al ., 2009;de Girolamo et al ., 2015)。因此,研究人员开始尝试使用aFGF和bFGF改善tendon-bone愈合。陆et al . (2018)应用胶原蛋白含有不同浓度的aFGF tendon-bone界面的影响评估aFGF /胶原的愈合sineoskeletal接口。结果显示,应用aFGF /胶原复合可以促进愈合的早期tendon-bone接口通过新骨的生长,特别是高浓度的aFGF /胶原的应用。此外,(Ide et al ., 2009)也证明了当地与bFGF-treated肌腱肌腱修复显示早期改善骨骼生长和生物力学强度tendon-bone接口。这些研究的结果表明,FGF可能提高tendon-bone愈合,特别是在早期阶段后重建。
在细胞迁移的过程中,科学家趋化因子配体13 (CXCL13)中起着重要作用(周et al ., 2013)。炎性细胞因子il - 6显著诱发CXCL13表达在人类成骨细胞,而CXCL13表达不明显在破骨细胞(辛格et al ., 2009),这表明CXCL13可能发挥作用在tendon-bone愈合。田et al。(2015)评估CXCL13 tendon-bone愈合在大鼠的影响。结果表明,CXCL13本着msc通过miR-23a ERK1/2信号通路的激活,从而促进tendon-bone愈合。此外,透明质酸属于粘多糖的家庭,通常是发现在关节滑液,软骨和其他组织。有证据表明,HA修复组织损伤(扮演着重要的角色纽曼et al ., 2015)。本田et al。(2017)探讨透明质酸的影响在tendon-bone个随机对照试验修复后愈合。发现玻尿酸acidon tendon-bone加速愈合,增强生物力学强度,提高软骨样的形成和肌腱成熟在肌腱修复tendon-bone接口模型。这些研究表明,CXCL13和透明质酸acidon能促进tendon-bone治疗通过激活msc通路,同时他们也潜在候选细胞因子促进tendon-bone愈合。
2.4富含血小板血浆
因为许多细胞因子参与肌腱修复,细胞因子广泛应用于肌腱修复。PRP,作为细胞来源因素,已经被证明可以改善炎症,促进细胞增殖,促进血管生成(朗et al ., 2018;桑托斯et al ., 2018)。PRP也被视为一个潜在的治疗加速肌腱修复。研究应用PRP在软组织的修复伤口已经证实其功效在促进组织的愈合伤口(表4)。PRP参与组织重构,chondrogenic分化,伤口愈合通过释放细胞因子(Mehrabani et al ., 2019)。
已经有大量研究调查的功效PRP在ACL重建和修复个随机对照试验。Ağır et al . (2017)的影响评估PRP在ACL重建tendon-bone愈合。结果表明使用PRP在肌腱植入到骨隧道可以通过诱导fibrochondral tendon-bone促进愈合作用形成。除此之外,为了优化版本的PRP关节,PRP结合药物载体的作用在促进tendon-bone愈合也探索。
Zhang et al。(2019)探讨了PRP的影响结合明胶海绵(GS) tendon-bone愈合。它已被证明在体外,GS-loaded PRP时间可以延长其生物活性,促进BMSC扩散。PRP促进早期愈合tendon-bone连接在ACL重建的典范。然而,(Ersen et al ., 2014)之前发现PRP提高RC tendon-bone界面的生物力学性质无论GS应用。这两项研究中使用的不同的模型可以解释不同的结果。PRP结合其他生物材料也一直在研究促进tendon-bone愈合。石墨烯氧化物(去)能促进组织修复通过改善组织的物理特性。保et al . (2021)准备PRP凝胶含有不同浓度的去促进兔tendon-bone愈合肌腱重建后钢筋混凝土损伤模型。结果表明,添加去增强新成立的肌腱的生物力学特性,使tendon-bone接口更稳定。因此,PRP和走在个随机对照试验的治疗也有巨大的潜力。此外,富含血小板纤维蛋白(脉冲),作为一个集中的PRP的产物,也被用于促进tendon-bone治疗的研究。最近的一项研究(Uno et al ., 2022)发现,脉冲重复频率显著增强tendon-bone连续性个随机对照试验模型中,同时实现了更好的tendon-bone成熟。因此,PRP及其集中有很大的潜力,促进tendon-bone愈合。
2.5外来体
近年来,越来越多的证据表明,bmsc有效治疗关节疾病(Zhang et al ., 2019 b)。bmsc参与许多监管职能通过旁分泌能力液(Kourembanas 2015)。细胞外液是双层囊泡含有小分子rna和蛋白质和被认为是细胞之间的基因交流和沟通的重要介质。最近,研究人员发现,干细胞液可以改善肌腱修复愈合率(Zhang et al ., 2021)。因此,许多研究已经进行液在促进tendon-bone愈合,促进tendon-bone愈合(提供更多的理论依据表5)。
研究液囊的数量,促进tendon-bone治疗近年来显著增加。黄et al。(2020 b)徐et al。(2022)探索骨髓间充质干细胞的作用液(BMSC-Exos) tendon-bone RC分别和ACL重建后愈合。结果证实,BMSC-Exos可以增加血管新生和骨生长tendon-bone接口,这可能与免疫调节巨噬细胞极化。进一步的研究(施et al ., 2020)发现,当地政府BMSC-Exos提升纤维软骨的形成的调停M2巨噬细胞的极化,从而提高tendon-bone界面的生物力学特性。此外,李Z et al。[117]观察到BMSCs-Exos对ACL重建后腱骨愈合的影响及其可能机制在体外和在活的有机体内。结果显示,BMSC-Exos促进了M1巨噬细胞的极化通过miR-23a-3p M2巨噬细胞,减少早期炎症反应在tendon-bone接口,ACL重建后,促进了早期愈合。BMSC-Exos可用于修复肌腱和骨基于本研究的发现。总之,BMSCs-Exos已被证明是一种有效和可行的自然药物增强tendon-bone愈合,这表明BMSCs-Exos可能是一种很有前途的治疗策略。
2.6物理治疗
近年来,非侵入性的物理治疗已逐渐应用于促进tendon-bone愈合。低强度脉冲超声波(LIPUS),作为一种非侵入性的理疗技术,已经被证明可以促进康复肌肉骨骼损伤。LIPUS传送高频声压力波通过皮肤生物组织和机械应力。它已经成功地演示了在动物模型和临床试验刺激骨骼生长,从而促进骨折愈合(Hannemann et al ., 2014)。此外,它已经表明,体外冲击波(ESW)能促进tendon-bone愈合upregating fibrochondrogenic细胞因子的表达通过机械信号。LIPUS ESW,非侵入性的物理治疗,也促进tendon-bone治疗领域的研究,并取得了良好的效果(郭et al ., 2007;Greve et al ., 2009)(表6)。
在2013年,Lovric et al。(2013)测试的效果进行的第一项研究LIPUS RC羊模型中初始tendon-bone愈合。结果表明LIPUS有助于RC修复的初始阶段tendon-bone愈合。后来,卢H的团队在这一领域进行了大量的研究(陆et al ., 2016 a;陆et al ., 2016 b;陆et al ., 2018 b)。首先,他们决定LIPUS治疗的最佳时间,研究发现,LIPUS治疗手术后7天tendon-bone治疗有更重要的影响。进一步的研究表明,LIPUS加速骨形成在tendon-bone治疗在治疗后的第二周,显著提高tendon-bone愈合的质量。最后,他们评估LIPUS刺激的量效tendon-bone愈合。研究发现,LIPUS刺激一天两次比治疗更有利于肌肉和骨骼愈合一天一次。最近,(徐et al ., 2022 b)在大鼠巨噬细胞极化RC撕裂模型可能是一个潜在LIPUS治疗创伤性脑损伤修复的机制。总之,LIPUS疗法,作为一种非侵入性的物理治疗,已经彻底研究促进tendon-bone愈合的机制和治疗时间和频率的选择。这些结果表明,LIPUS疗法,作为一种技术tendon-bone促进愈合作用,可以广泛应用于临床。
ESW是物理治疗的另一个潜在的非侵入性的形式促进tendon-bone愈合。Chow et al。(2014)探讨了在tendon-bone愈合ESW对纤维软骨再生的影响。发现ESW调节细胞因子的表达与纤维软骨生产提供机械信号,从而加速纤维软骨再生的治疗界面。需要更多的研究来证实ESW的疗效和机制在促进tendon-bone愈合。此外,间歇负压和脉冲电磁场(PEMF)治疗已经初步探索促进tenoon-bone愈合肌腱修复后积极的结果(太阳et al ., 2017;Huegel et al ., 2022)。还需要更多的研究来证实他们的特定的疗效和机制。
2.7联合治疗
近年来,tendon-bone愈合的生理机制已经逐渐变得清晰。研究人员也试图结合这些方法来提高其功效在促进tendon-bone肌腱损伤后愈合。干细胞,细胞因子,PRP和生物材料相互结合使用,和积极的(中取得了良好的效果表7)。
目前,干细胞和PRP治疗技术是促进tendon-bone治疗的主流方法。组合应用程序的两个也广泛应用于这一领域。腾et al。(2016)研究了PRP结合bmsc的能力促进tendon-bone愈合。研究表明,PRP-BMSCs推动tendon-bone界面,更成熟的治疗和联合显示了一个更高的功能负荷。同样的,(汉et al ., 2019 a)的疗效进行了探讨msc和PRP在钢筋混凝土损伤修复模型。结果显示显著提高信号与血管生成有关,骨形成原位腱形成联合治疗引起的。上述研究证实,msc和PRP能协同促进tendon-bone愈合,很有希望促进tendon-bone愈合的治疗。此外,(McGoldrick et al ., 2017)准备细胞外基质凝胶含有PRP和ADSCs为了使药物释放的联合更持久的和更好的。它显示出卓越的修复能力和生物相容性在跟腱损伤的大鼠模型修复。因此,优化药物释放的影响的基础上,结合干细胞和PRP促进tendon-bone愈合可能提供更大的希望。
发现msc和软化骨基质(DBM)也可以增强msc在促进tendon-bone愈合的作用。Thangarajah et al。(2016)探索DBM的影响结合msc在改善tendon-bone接口的功能。治疗髌骨肌腱损伤的修复模型,发现组合有效地促进了tendon-bone接口的愈合。同样的,(Thangarajah et al ., 2018)也研究了DBM和msc对个随机对照试验的影响愈合。结果还表明,两种方法的结合增强钢筋混凝土在早期治疗和恢复骨密度在RC伤前水平。这些研究表明,肌腱修复使用DBM和msc可以取得更好的tendon-bone愈合早期手术后,还需要进一步的研究来确定它的功效。
此外,研究人员提供了一种新的策略来促进tendon-bone愈合。结合生物支架与组织干细胞可能是一个有前途的协议促进tendon-bone愈合。胡锦涛et al。(2018)探讨了协同collagen-filament支架结合衍生的干细胞的治疗效果在ACL重建。发现这种治疗策略显著提高软骨退化和减少关节纤维化的严重程度。同样的,(陈et al ., 2020)开发了聚丙醇acid-glycolic聚乳酸纤维酸(PLGA)支架装载bmsc。修理一只兔子个随机对照试验模型,发现促进tendon-bone治疗通过提高再生肌腱的生物力学特性。此外,(陈et al ., 2019)研究了支架的功效装满gene-edited bmsc改善钢筋混凝土修复。BMP-12中兔子bmsc被用于这项研究。结果表明,PLGA支架装载bmsc overexpressing BMP-12可以促进愈合tendon-bone接口,提高胶原蛋白组织在兔子个随机对照试验,增加纤维软骨修复。总之,生物支架结合msc是一个有效的策略来提高tendon-bone愈合,尤其是msc的结合使用,可以定向分化基因后修改。
3临床研究促进tendon-bone愈合
正如前面提到的,众多的策略被用于临床前研究tendon-bone促进愈合作用,和一些治疗策略也被用于临床研究。有关临床研究干细胞和PRP取得了一定的疗效,然而,由于缺少丰富的临床研究,有些研究产生了负疗效(表8)。因此,需要更多的临床研究来验证上述策略的安全性和有效性,以加速他们的临床应用。
目前,临床前研究表明,干细胞的应用促进tendon-bone ACL重建后愈合。然而,目前的临床研究结果没有一个突破。Alentorn-Geli et al。(2019)探讨了自抗扰控制器的临床疗效治疗患者ACL重建。匹配的20个病人自抗扰控制器渗透紧随其后ACL重建与19病人相同的手术没有自抗扰控制器的渗透。结果发现,自抗扰控制器的ACL重建患者明显改善膝关节功能和贪污期限在12个月。此外,(月亮et al ., 2021)研究同种异体hUCB-MSCs能否改善人类ACL重建(KCT0000917)的临床效果。同种异体hUCB-MSCs被发现是安全的ACL重建在2年随访无治疗相关的不良事件。然而,这项研究并没有证明比同种异体hUCB-MSCs临床优势。干细胞的应用促进tendon-bone愈合需要更多的临床研究。毕竟,不同来源的干细胞可以分化在非常不同的方向。
在促进tendon-bone PRP治疗的研究显示了类似的结果,干细胞。陈et al。(2022)回顾性研究了PRP对tendon-bone ACL重建后愈合。结果证实,PRP可促进移植肌肉和骨骼愈合和改善膝关节功能。最近,(龚et al ., 2022)研究了PRP对tendon-bone愈合和intraarticular ACL重建后移植成熟(NCT04659447)。在这项研究中,人们发现PRP没有显著的影响在减少骨隧道扩大,加速tendon-bone愈合,改善膝关节的功能。然而,这项研究表明,PRP可能促进intraarticular移植的成熟。此外,(Pandey et al ., 2016)执行PRP治疗52个随机对照试验的患者进行关节镜维修。结果表明,适度的应用集中PRP能改善临床结果大撕裂。PRP还可以提高维修站点周围血管的生长。这些研究表明,PRP可能促进tendon-bone治疗在早期通过促进intraarticular贪污成熟。然而,需要更多的临床研究来证实。
临床前研究表明,帽杂交能促进fibrochondrogenesis移植肌腱。在这项研究中(Mutsuzaki et al ., 2019),8例病人接受了ACL重建股四头肌肌腱移植帽杂交。随访2个月至4年。结果表明,帽杂交方法安全可行的ACL重建在临床试验中,并能改善临床结果。本研究只是一个单臂临床研究,其临床疗效需要更多的控制研究验证了。
此外,还有一些临床研究物理治疗tendon-bone促进愈合作用。王et al。(2014)评价体外冲击波疗法(ESWT)的影响对人类ACL重建。在这项研究中,26个病人接受ESWT ACL重建后立即。胫骨隧道射线照片ESWT组明显低于对照组在术后2年(p= 0.018)。研究结果证实,ESWT显著提高患者的主观lysholm分数ACL重建后的早期阶段,胫骨隧道长期明显低于对照组。这项研究表明,ESWT ACL重建后不仅改善了临床症状的早期阶段,但也阻止骨髓的扩大从长远来看。在未来,需要更多的临床研究来加快该技术的临床应用。此外,w . c(进行的一项荟萃分析赖et al ., 2021)的疗效评估LIPUS tendon-to-bone愈合。共有28个动物研究和两个人类研究符合入选标准。动物实验表明,LIPUS治疗显著提高胶原蛋白和组织内容,骨形成,纤维软骨重建,机械强度与控制。然而,LIPUS肌腱损伤疾病没有改善临床结果在人体试验。这项研究的结果表明,LIPUS还没有临床有效促进tendine-bone愈合。因此,需要更多的机制的研究来确定物理治疗的机制促进tendine-bone治疗,以控制时机的选择和参数的物理治疗,从而达到在促进tendine-bone治疗效果更佳。
4讨论
众所周知,影响恢复后韧带修复和重建的主要因素是tendon-bone治疗(毛et al ., 2021)。tendon-bone愈合的主要过程是纤维软骨的形成和矿化骨(赵et al ., 2022)。因此,众多的策略也已经被开发出来,以促进tendon-bone愈合通过促进fibrochondral和骨形成通路。本文总结了当前治疗措施用来促进tendon-bone愈合,包括生物材料和化合物,干细胞,细胞因子和物理治疗。此外,PRP和液的基础上开发干细胞和细胞因子治疗。目前,最上面的研究方法在临床前研究中取得了可喜的结果。然而,由于临床研究相对较少,最上面的策略并没有被广泛进行临床实践。
msc移植已广泛应用于肌腱和骨修复,并已经显示出良好的疗效在促进tendon-bone治疗(张成泽et al ., 2015;徐et al ., 2019;陈et al ., 2021)。msc从不同的来源有不同的分化方向不同,导致不同的msc扮演不同的角色在促进tendon-bone愈合。因此,tissue-derived msc滑膜和脂肪组织等正在开发的应用程序tendon-bone治疗(小坂et al ., 2016;松本et al ., 2021)。研究人员还试图将msc和PRP tendon-bone治疗,并取得了良好的结果(腾et al ., 2016;汉et al ., 2019 a)。近年来,研究人员发现,msc行使生物分泌液监管功能。大量的研究已经进行的应用MSCs-Exos tendon-bone促进愈合作用,并初步结果令人满意(施et al ., 2020;任et al ., 2021;汉et al ., 2022;李et al ., 2022)。此外,随着基因工程技术的发展,研究人员也开始修改msc通过基因改性方法,如BMP2和bFGF(76),以便目标细胞的分化并促进tendon-bone愈合。因此,转基因干细胞技术和干细胞提取液可能是有前途的未来策略促进tendine-bone愈合。PRP包含丰富的细胞能促进肌腱和骨组织修复的因素,因此广泛用于肌腱、骨组织和伤口修复(菲格罗亚et al ., 2015)。PRP在基本的研究有利于tendon-bone接口愈合早期通过促进纤维软骨的形成。然而,PRP没有在临床研究取得了令人满意的效果。最近,朱镕基et al。(2022 b)进行了系统回顾和荟萃分析探索PRP ACL重建的临床疗效。总共有14个中文和英文的研究包括在这项研究中。结果表明,PRP在ACL重建可以减少术后疼痛和改善膝关节功能在短期到中期,但不是长期的。研究还发现,PRP没有改善膝关节的稳定性或隧道扩大,也没有加速移植愈合。本研究也有局限性。注射量、浓度、强度和注射时间的PRP研究是不同的在不同的研究。其次,在ACL重建移植肌腱的来源也不同。因此,未来需要更多的研究来进一步验证PRP的角色在促进tendine-bone治疗一方面,并确定方法和特定剂量的PRP另一方面,促进广泛的临床推广。个随机对照试验和ACL重建修复手术确定地方政府的首选选项(萨博et al ., 2022)。然而,本地应用程序的药物可能会导致短期联合保留时间或不发作的药物和tendon-bone愈合的生理阶段(赵et al ., 2022)。水凝胶微球有微创的优势,长期药物保留时间和药物装载效率高,并已成为一种很有前途的药物载体在生物领域。目前,它已被用于促进tendon-bone愈合作为药物输送工具,显示良好的函数联合当地政府(赵et al ., 2022)。相信在生物材料技术的快速发展,水凝胶微球可能是最有效的药物载体促进tendon-bone愈合。
物理治疗是广泛应用于运动医学,因为它non-trauma。它还显示了巨大的潜力在促进tendon-bone愈合(Chow et al ., 2014;陆et al ., 2016 b)。的研究王et al。(2014)确认ESWT可以避免骨髓的东扩束后的长期ACL重建。正如上面提到的,以往的策略主要表现在tendon-bone愈合的早期阶段,而且大部分的长期疗效不明显。因此,物理疗法与其他疗法相结合,促进tendon-bone愈合可能弥补长期缺乏这些方法的有效性。
5的结论
因此,tendon-bone治疗决定个随机对照试验的结果和ACL重建修复。因此,研究者们尝试了各种策略,以促进tendon-bone愈合。目前,生物材料和化合物,干细胞,细胞因子,PRP,液,物理治疗和其他技术已经广泛应用于促进tendon-bone愈合的研究,并取得了良好的效果。这些技术的逐渐成熟和进一步研究tendon-bone愈合的机制,策略促进tendon-bone治疗肯定会突破。
作者的贡献
所有作者概念化和写的手稿。CY YX另外进行文献和数据分析。刘日东修改了这篇文章的语言和内容。所有作者的文章和批准提交的版本。
确认
感谢所有作者参与的设计和文献分析,以及为促进兰州大学第二医院。
的利益冲突
作者声明,这项研究是在没有进行任何商业或财务关系可能被视为一个潜在的利益冲突。
出版商的注意
本文表达的所有索赔仅代表作者,不一定代表的附属组织,或出版商、编辑和审稿人。任何产品,可以评估在这篇文章中,或声称,可能是由其制造商,不保证或认可的出版商。
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关键词:tendon-bone插入、前交叉韧带、肌腱套tendon-bone治疗,干细胞,细胞因子,富含血小板血浆,外来体
引用:耿杨C,邓Y, B,小H, C陈,陈R,杨F和夏Y(2023)策略促进tendon-bone愈合:现状和前景。前面。Bioeng。Biotechnol。11:1118468。doi: 10.3389 / fbioe.2023.1118468
收到:07年12月2022;接受:2023年1月06;
发表:2023年1月27日。
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