迷你评论文章

前面。Bioeng。Biotechnol。,10 March 2023
秒。纳米生物
卷11 - 2023 | https://doi.org/10.3389/fbioe.2023.1111963

Membrane-camouflaged仿生纳米颗粒作为潜在的脓毒症免疫调节解决方案:概述

Yanbei王 ¹,

力平刘 ¹,

Xinchuan郑 ²*和

鑫刘 ³*

¹文化、旅游学院、重庆城市管理学院,重庆,中国
²重庆绿色和智能技术研究所,中国科学院,中国重庆
³医学研究中心,西南医院,陆军军医大学,重庆,中国

败血症危及生命的器官功能障碍是由于特异表达宿主反应引起的感染。免疫干扰的存在是脓毒症的发生与发展的关键,但非常有限的治疗选择。生物医学纳米技术的进步提供了创新的方法来平衡宿主免疫力。特别是薄膜层展现了非凡的技术改进治疗纳米颗粒(NPs)的宽容和稳定性,同时提高他们的仿生免疫调节性能的目的。这种发展导致的出现使用cell-membrane-based仿生NPs在治疗sepsis-associated免疫紊乱。在这个小,我们现在的概述membrane-camouflaged仿生NPs的最新进展,强调他们多方面的免疫调节作用在脓毒症,如抗感染,免疫,炎症控制,扭转的免疫抑制,和有针对性的免疫调节因子。

介绍

脓毒症是严重的和异构的临床综合症,被描述为威胁生命的器官功能障碍造成的特异表达宿主对感染(歌手et al ., 2016)。作为一个全球卫生重点确认由世卫组织、脓毒症影响全球数千万人,代表每年地球上几乎20%的死亡(莱因哈特et al ., 2017;陆克文et al ., 2020)。Immunopathy是脓毒症的发病机制的核心,它的特点是深刻的免疫失衡涉及hyperinflammation和immunoparalysis打扰主人的体内平衡,促进生命器官损伤van der调查et al ., 2017;van der调查et al ., 2021)。具体来说,脓毒症发生在大量的微生物细胞壁成分,即其分子模式(pamp),连同细胞损伤和危险的分泌相关分子模式(抑制)结合模式识别受体启动炎症反应网络,促进组织损伤和器官功能障碍。同时,脓毒症也引发系统性和持续的免疫抑制,如图所示,宽容的先天免疫细胞重新编程,抑制骨髓细胞的扩张,和压倒性的T淋巴细胞凋亡和疲惫,导致对继发感染的易感性增加(王et al ., 2022)。这些进步在我们了解脓毒症的发生和发展促使转化效果调查免疫调节策略。不幸的是,很少有尝试被认为是成功的努力了几十年。治疗脓毒症仍然是非常有限的治疗选项(van der调查et al ., 2017)。因此,创新策略实现有效的免疫调节的需求不断增长,这可能有助于改善脓毒症的临床结果。

考虑到固有挑战阻碍的功效等传统治疗药物生物利用度差和缺乏具体的目标,新兴的纳米颗粒(NP)的疗法已经彻底改变了生物医学领域,提供替代方法可能大大克服了传统治疗方法的不足。具体来说,NPs的可控的物理化学特性,包括大小、形状、表面性质,导致高度的稳定性和生物利用度增加(郭et al ., 2021;裤子et al ., 2021)。此外,NPs可以多样化的表面功能化,可以极大地提高他们的能力目标交付到特定的细胞或组织。这些优势因此促使研究开发有前途的免疫调节纳米系统,促进脓毒症的辅助治疗和其他免疫障碍(冯et al ., 2019;Lasola et al ., 2020)。Non-etheless,裸体NPs可能迅速被吞噬细胞内化(例如,单核细胞和巨噬细胞)之前执行预期的功能。其潜在contact-toxic效果是另一个关心他们的广泛应用。在这种情况下,开发的仿生NPs可能提供一个可选择的解决方案。与纳米仿生NPs是人为地制造混合动力车和自然材料(迈耶et al ., 2015;索普et al ., 2020)。一个典型的仿生NP是由一个明确的核心纳米结构,模拟细胞或微生物的大小和形状,以及一个伪装的表面结构组成的生物膜或membrane-anchored组件(迈耶et al ., 2015)。重要的是,仿生NP正越来越多地用于免疫调节治疗脓毒症,包括针对炎症(金et al ., 2018)、抗感染(赵et al ., 2021)和免疫细胞激活(Lasola et al ., 2020)。在这方面,本摘要讨论仿生NPs的基本特性及其最新进展在发展中潜在的治疗脓毒症的治疗,同时强调生物仿生属性潜在的免疫调节作用。

纳米材料对脓毒症的管理

脓毒症的成功管理在很大程度上依赖于早期诊断和有效的干预。纳米技术已成为越来越认识到满足这些要求,由于纳米材料的固有特性,使1)成像的感染,2)捕获和清除病原体,pamp和抑制,3)靶向治疗药物抗菌,抗炎,抗氧化和免疫调节的目的(裤子et al ., 2021;Papafilippou et al ., 2021)。首先,许多种类的NPs在脓毒症管理作为核心材料,包括聚合物、脂质体、金属和无机NPs。金属NPs优先用于感染的诊断是由于其独特的光学特性(裤子et al ., 2021)。聚合物NPs和脂质体更经常用来封装药物提高生物利用度,宽容和目标(Papafilippou et al ., 2021)。例如,FDA已批准使用含有抗真菌两性霉素B脂质体制剂治疗真菌感染,日益频繁的原因,脓毒症(石头et al ., 2016)。第二,这些NPs是多元化的大小根据上下文应用在治疗脓毒症。具体来说,更小的微粒(5 - 20海里)优先用于诊断时更大的粒子(100 - 200 nm)大多是作为靶向药物载体或清算的目的。第三,与化学或生物功能化是另一个特性,决定使用半个NPs在脓毒症。事实上,功能化NPs是得天独厚的裸体NPs通过展示降低毒性、保留和增加目标交付。这些优势是重要的提高疗效和抗生素或抗炎药物特异性的货物。特别是,越来越有兴趣开发biomembrane-camouflaged NPs治疗脓毒症(伊斯梅尔et al ., 2022)。这些粒子不仅保存所需的合成纳米材料的优势也继承自然生物表面固有的有益的特性,如降低免疫原性和毒性,增加血液潴留,可控的目标(迈耶et al ., 2015)。

一般的描述membrane-coated免疫调节仿生纳米颗粒

纳米粒子成为仿生涂层或伪装的生物膜形成核壳结构,导致组合活动具有纳米材料的通用性和功能和生物相容性的生物膜系统(金et al ., 2018;Sushnitha et al ., 2020)。因此,与仿生膜涂层可能会大大提高稳定性,保留和裸体NPs的combability。同时,选择性利用membrane-targeting依赖机制保护等多种生物活性识别,绑定,交付,或细胞调制,同时避免潜在不利影响由于缺乏细胞内容(索普et al ., 2020;Oroojalian et al ., 2021)。一般来说,仿生NPs制造基于以下元素:1)核心纳米结构的合成聚合物或脂质体稳定,惰性,或者cell-mimetic(例如,大小和形状);2)涂层生物膜,膜状般的结构,或膜组件(例如,蛋白质和多糖);和iii)的组装策略加载和涂层膜分离生物纳米材料。代表NPs与生物膜或涂膜组件目前在脓毒症治疗中应用图1。

图1

图1。计划的细胞membrane-coated NPs用于脓毒症治疗:生物膜的起源;膜的组装与核心NPs仿生NPs形式。NP,纳米粒子,PLGA,保利(lactic-co-glycolic酸)omv外膜囊泡。

类型的仿生膜壳/

NPs的仿生壳是至关重要的像真正的细胞或一个指定的函数在生物细胞或分子之间的接口(方et al ., 2018;Sushnitha et al ., 2020)。shell-coating起源于NP PEGylation的概念,这是创建一个水化层的过程与聚乙二醇(PEG)的聚合物来增加NP稳定和降低毒性(方et al ., 2018)。随后,NPs装饰着各种各样的瞄准ligands-ranging从抗体和抗原、核酸和小分子化合物为延长细胞识别的目的,有针对性的交付,和细胞功能的调制(Sushnitha et al ., 2020)。此外,在一项研究中,一个完整的膜分离和组装到NPs,从而全面重现了属性和功能的细胞表面(Sushnitha et al ., 2020)。在这里,我们简要介绍仿生膜优先使用与免疫调节的目的。仿生膜的大部分来自真核细胞,尽管一些孤立的从原核生物(迈耶et al ., 2015)。具体来说,天真的细胞膜和那些来自激活或转基因细胞可以利用外套NPs,是否只是逃避过早间隙或改善目标功能特定网站或对象(Sushnitha et al ., 2020)。免疫细胞如巨噬细胞、T细胞和中性粒细胞是最广泛使用的真核细胞来源获得膜伪装NPs (Oroojalian et al ., 2021)。这些免疫细胞仿生NPs拥有有利的表面功能的免疫细胞,如选择性靶向、免疫刺激,和细胞间的沟通;因此,它们广泛用于逆转肿瘤免疫疾病、自身免疫性疾病、心血管并发症和脓毒症(Jahromi et al ., 2021)。血细胞是另一个典型的真核细胞膜来源。特别是,NPs与野生型涂膜从红细胞(红血球),血小板和白细胞(Parodi et al ., 2013;冯et al ., 2020;江et al ., 2020),以及混合血液细胞和其他组织细胞的膜(黄et al ., 2022),目标长时间保留,宽容和有针对性的增加交付病原体或组织免疫疗法。除了真核细胞膜,仿生NPs灵感来自原核细菌外膜等膜结构囊泡(omv)也被设计和制造,试图提高抗菌疫苗(安瓦尔et al ., 2021),改善anti-infectious疗法(高et al ., 2022),增强抗炎活动(高et al ., 2022在主机上。有时,孤立或基因获得的膜组件,如表面活性剂(王et al ., 2020)、液(李et al ., 2022)和多糖(Zandi et al ., 2020)也可以获得特定目标或仿生调节的目的。

核心粒子膜涂层

候选人NPs也很重要的核心结构完全由涂有生物实现仿生功能膜,虽然他们准备不清楚比裸NPs (刘et al ., 2019)。惰性和生物相容性NPs通常为膜封装为主,其中主要包括有机聚合物和脂质体等无机材料金属NPs和铁氧化物(刘et al ., 2019)。例如,保利(lactic-co-glycolic酸)(PLGA) NPs,明胶和聚苯乙烯/聚丙烯(PS / PP) NPs广泛用作涂料的内部核心免疫细胞膜和血细胞膜(Oroojalian et al ., 2021)。实际上,这些有机聚合物和他们的应用程序已经被FDA批准因其良好的生物相容性和作为药物载体(刘et al ., 2019)。同时,无机材料(如金,selisuperparamagnetic氧化铁)也被引入了由于他们独特的光热光谱分析和光能的能力,这可能帮助甚至加强免疫调节效应(刘et al ., 2019)。除了类型、仿生NPs的大小也会影响在上下文相关的礼仪(可调Narain et al ., 2017)。更小的微粒(50 - 200 nm)雇佣了表面积,能够达到目标细胞更容易用于疫苗接种,抗原表达和有针对性的交付。更大的粒子(> 300海里)可以很好地概括了细胞捕捉病原体或促进免疫调节结构通过促进免疫细胞直接接触。此外,仿生NPs的形状不像合成NPs多元化。事实上,大多数的核心材料仿生NPs是圆形,显然是更好的封装与细胞膜并执行像真正的细胞。

组装策略

获得一个完美的膜涂层的核心材料是另一个关键因素影响仿生NPs的功能。最近的一项研究表明,90%的研究仿生NPs涂不完全,这可能会大大影响效率的内吞作用的条目(刘et al ., 2021)。最近的评论文章总结准备生物膜的主要方法和装配到NP核心(方et al ., 2018;崔et al ., 2020)。在此,我们只简要讨论涂层NP核心的要点与生物膜膜制备后,所实现的细胞破裂和提取。受合成脂质体,机械挤压和声波降解法膜涂层中使用最广泛的方法是(崔et al ., 2020)。尽管这些方法简单可控,身体力量的施加可以影响涂膜的完整性和核心材料或打破合成粒子的均匀性(刘et al ., 2021)。其他制备方法,如微流控电穿孔(Rao et al ., 2017)、细胞内涂层和细胞membrane-templated聚合,也被开发出来,以避免这些不足(崔et al ., 2020)。然而,还需要进一步的验证实验来证实其有效性。

免疫调节特性

免疫调节已成为新兴形态membrane-coated NPs的应用,在中央的策略是模拟天然免疫反应而过早间隙和免疫毒性等副作用最小化(Sushnitha et al ., 2020)。取得了多方面的用途与生物膜的涂料或membrane-derived代理,如激活免疫细胞,重建免疫微环境,加强疫苗接种,减轻炎症,促进目标交付(Sushnitha et al ., 2020)。同时,涂层与免疫细胞或血液细胞也可以封装粒子更加宽容和保留。免疫调节的一个例子是意识到通过免疫细胞膜固定刺激分子。例如,聚乙二醇胆红素NPs涂M1-macrophage膜或介孔二氧化硅NPs涂以树突状细胞细胞膜细胞毒性T细胞生成通过模仿co-stimulatory分子之间的相互作用之间的抗原呈递细胞和淋巴细胞(胡锦涛等人。,2020年;李et al ., 2021)。此外,NPs利用天然免疫与适应性免疫激活时涂上携带pamp细菌膜。在一项研究中,注射的黄金NPs omv的封装大肠杆菌迅速激活树突状细胞在小鼠的淋巴结有选择性地促进Th1和Th17免疫反应(高et al ., 2015)。免疫调节策略也可以通过重塑免疫微环境通过制造仿生NPs与特定的免疫膜或膜根,可以再极化巨噬细胞(悦et al ., 2021),促进抗原暴露诱导裂解细胞死亡(陈et al ., 2022),或者在微环境中释放免疫刺激剂(壮族et al ., 2019)。另一个突出的方法主要是实现anti-infectious membrane-dependent靶向的和抗炎剂到特定的网站(杨et al ., 2019;Sushnitha et al ., 2020;Zhang et al ., 2021)。例如,红细胞和血小板膜最好采用外套抗菌NPs或惰性NPs携带抗生素,这是传递给目标感染或发炎的网站根据绑定活动对细菌的红血球、血小板。

通过膜涂布NP在脓毒症免疫调节

脓毒症的特征是一个源于感染的免疫特异表达,它的发展涉及到生产pamp,毒素,抑制炎症介质,伤害主人通过并发课程包括过度的炎症和免疫抑制(van der调查et al ., 2021)。在这方面,免疫调节作用可能直接实现仿生NPs逆转这些异常。此外,也用其他间接的机制,比如免疫调节的目标交付代理或增加其生物活性。表1和图2总结仿生NPs在治疗脓毒症的免疫调节作用。在表1NPs的特性和模型对免疫调节的目的也被描述。

表1

表1。免疫调节仿生NPs在脓毒症。

图2

图2。直接和间接免疫调节效应的示意图仿生NPs在脓毒症治疗(通过Figdraw)。

一般来说,红细胞和巨噬细胞的膜比来源涂层膜而PLGA NPs通常选择为核心材料。此外,粒子的大小通常超过100海里,使它们retentional和现成的在治疗脓毒症免疫调节的目的。此外,剂量决定了货物的NPs携带和特定的免疫调节作用。例如,免疫需要大量的NPs远远少于anti-infectious或抗炎的目的。使用实验室的脓毒症模型是另一个关键方面。脓毒症模型可以简单地分为注射模型和手术模型由于其方法论的差异。在注入模型,病原体或病原体产品(脂多糖(LPS),等。是局部或系统性管理引起败血症。在手术模型中,主机壁垒是外科手术而中断,使一个自然的内源性感染和脓毒症(王et al ., 2022)。盲肠的结扎和穿刺(CLP)模型是使用最广泛的手术模型脓毒症的手术完成的盲肠的结扎和针穿刺,从而诱导腹部感染。CLP模型复制一个完整的脓毒症,特别适合评估免疫调节性能的仿生NPs的渐变群的相关性(王et al ., 2022)。然而,结果的不一致性可能极大地阻碍了它的广泛使用(王et al ., 2022)。相反,细菌或有限合伙人注入是相对简单和更稳定。它们也可以用来评估的特定目的有针对性的治疗。例如,对耐甲氧西林的功效金黄色葡萄球菌(MRSA)败血症可以直接检查注入模型动物的耐甲氧西林金黄色葡萄球菌。因此,这些模型更优先用于初步研究仿生NPs在治疗脓毒症的免疫调节功效。

抗感染

直接的抗菌活性

众所周知,NPs可以直接使用陷阱并杀死病原体,并与生物膜涂层或薄膜组件可能会加强他们的内在contact-killing能力对病毒性和细菌性病原体最有可能通过增加血液潴留,避免免疫清除,促进目标交付,或者协同加强对抗感染(杨et al ., 2019)。例如,bacteria-responsive仿生硒综合开发林et al。(2019)涂层bacteria-responsive Ru-selenium-gelatin NPs与红细胞细胞膜。该系统可以有效地交付Ru-complex-modified纳米硒的网站,同时避免过早间隙感染的免疫系统。此外,金et al。(2021)设计和制造仿生phage-platelet混合纳米颗粒(PPHN)和抗菌的目的。通过耦合血小板膜NPs转基因噬菌体显示系统,PPHN证明了长时间的血液潴留和更好的抗菌活性大肠杆菌感染(图3)。另一方面,仿生NPs也用来克服传统抗菌疗法的缺点,如早期退化、耐药性和可怜的目标(卡诺et al ., 2020;陈et al ., 2021;黄et al ., 2021)。在最近的一项研究中,维生素类脂NPs携带抗菌肽和组织蛋白酶B (AMP-CatB)信使rna转染成巨噬细胞。NP-containing巨噬细胞被采用转移到消除耐多药金黄色葡萄球菌和大肠杆菌在脓毒性小鼠(侯et al ., 2020)。此外,Jabalera et al。(2021)评估的抗菌疗效仿生磁NPs携带抗菌肽的48。他们发现nanoformulation显示强大的杀菌活性,减少剂量和副作用。Cell-membrane-based仿生NPs也用于COVID-19治疗,旨在提供纳米技术工具,灭活SARS-CoV-2 (维斯et al ., 2020)或增加特制抗病毒的疗效的分子通过他们独特的优势免费药物,如增加目标和生物利用度(Pereira-Silva et al ., 2021)。

图3

图3。示意图说明PPHNs的准备和持久的抗菌作用。装配式仿生phage-platelet混合纳米颗粒(PPHN)设计通过物理绑定BCP1-BGL噬菌体的血小板膜纳米颗粒通过反复冻融。结果与每个球膜纳米PPHNs窝藏大约12杆状噬菌体粒子稳定绑定到其表面,显著优于BCP1-BGL噬菌体,显示长期抗菌作用在活的有机体内对大肠杆菌血液感染,表现出进一步延长保留时间和最佳的抗菌性能。PPHNs平均在368海里的水动力大小提取水和注入剂量的PPHNs 1×10¹¹空斑形成单位的噬菌体大肠杆菌感染模型。复制与许可金et al。(2021)。版权^©2021年。作者。Ivyspring国际出版商。

吸收的病原体,pamp和其他毒素

第二种方法的抗感染活性仿生NPs通过他们的捕获能力和吸附微生物,pamp和其他毒素。鉴于病原体被宿主细胞通过具体的识别受体结合自由PAMP或共轭PAMP时微生物,NPs也涂有红细胞,巨噬细胞,或血小板膜,或修改pathogen-recognizing分子,吸附病原体和/或者PAMP。例如,最近的一项研究报告结合肽的超顺磁性氧化铁纳米颗粒(SPIONs),模拟人体清道夫受体的结合主题gp - 340 c (弗里德里希et al ., 2022)。仿生SPIONs高效在捕捉范围广泛的细菌和细菌的产品。重要的是,文化和识别病原体可能是没有关联的,也突出了一个潜在的应用在脓毒症诊断的目的。其他的研究表明巨噬细胞的直接涂层(Thamphiwatana et al ., 2017)或嗜中性粒细胞(吴et al ., 2020)膜在各种NP核吸收类毒素和促炎细胞因子治疗脓毒症。除了内部使用,仿生NPs也被用作小说在体外血液净化吸附剂。例如,磁nanobeads涂以改造人类调理素(康et al ., 2014)和heparin-conjugated聚乙烯珠(海基会et al ., 2020)组装捕捉病原体和pamp治疗细菌感染和败血症。众所周知,细菌产生和释放毒素伤害主人。因此,仿生NPs在脓毒症也越来越多地应用于去除毒素。红细胞细胞膜仿生膜是最广泛用于涂料NPs和海绵。这些仿生NPs更稳定和更少的有毒而保持蛋白质吸收细菌和毒素的能力和中和他们的毒性,从而赋予保护toxin-induced杀伤力在脓毒症模型(陈et al ., 2019;古永锵et al ., 2019;Ben-Akiva et al ., 2020;邹et al ., 2022)。

疫苗接种

有效的疫苗接种策略是不可或缺的耐火传染病脓毒症之前,和使用仿生纳米技术可能大大增加疫苗效力(周et al ., 2020)。微生物结构和host-derived组件被认为是候选人仿生佐剂能与抗原集成提高疫苗的功效(周et al ., 2020)。微生物仿生疫苗,也称为pathogen-like粒子(PLPs),展示了伟大的承诺疫苗交付平台(罗森塔尔et al ., 2014)。而不是一个完整的细菌膜的涂料,PLPs通常由插入抗原病毒衣壳或细菌内部移动,模仿immunostimulation由病毒或细菌(罗森塔尔et al ., 2014)。特别是,细菌移动天生免疫刺激性,因此被广泛利用仿生膜接种疫苗(Krishnan et al ., 2022)。例如,可以用黄金NPs大肠杆菌移动迅速获得稳定和能力的提高和促进树突状细胞的成熟在接种小鼠淋巴结(高et al ., 2015)。此外,免疫刺激性分子表示移动也直接用于装饰核心粒子产生人工仿生NPs细菌。谢菲特et al。(2016)报告的修改PLGA NPs与细菌monophosphoryl脂质和unmethylated CpG-rich oligodeoxynucleotides,这辅助模型在提高辅助T抗原卵白蛋白1 (Th1)倾斜细胞和抗体介入反应。许多细菌毒素致病和针对类毒素疫苗接种在脓毒症,促进了nanotoxoid疫苗的开发(胡、张,2014)。而不是直接与纯化疫苗接种或重组毒素,nanotoxoid疫苗接种的主机particle-dependent捕捉细菌毒素,挂载一个抗免疫反应(周et al ., 2022)。因此,血细胞(红细胞表面或血小板)的涂料膜不仅可以稳定NP核心也容易提高自己的学习能力达到目标病原体(胡、张,2014)。除了bacteria-derived膜或膜组件,NPs也可以涂上哺乳动物或human-associated膜或其他生物的组件作为佐剂增强免疫。在最近的一项研究中,RBC-membrane-coated聚苯乙烯羧酸盐NPs与模型被证明夫妻抗原卵白蛋白为目标交付脾脏,他们强劲提升抗体生产和记忆T细胞反应(Ukidve et al ., 2020)。病毒感染和败血症病毒大流行COVID-19爆发以来正日益认识到的问题。吴的小组报告的涂层肺表面活性剂在脂质体携带的刺激激活干扰素基因(刺痛)受体激动剂,重现了抗病毒免疫反应后感染。肺表面活性物质涂层作为黏膜佐剂,像一个宽容的仿生表面增加渗透NP疫苗(王et al ., 2020)。

抗炎

脓毒症最初被夸大了炎症的一个典型特征由于最初hyperactivated免疫反应。因此,抑制涂层NPs已经开发出来,他们的抗炎功效一直在评估各种脓毒症模型(金et al ., 2018)。膜从先天免疫细胞如巨噬细胞和中性粒细胞比其他常用血细胞伪装核心NPs由于他们优惠针对炎症环境和强大的抗炎能力通过绑定和中和促炎介质(莫里纳罗et al ., 2019;Pereira-Silva et al ., 2021)。陈的组巨噬细胞细胞膜的融合到PLGA nanocore构造仿生NPs,中和促炎细胞因子通过结合膜受体。然而,这些粒子没有激活细胞内炎性信号通路可能放大炎症由于缺乏细胞内容(江et al ., 2022)。同样的,Du et al。(2022)发明了诱饵nanozymes组成介孔二氧化硅NP内核加载nanocatalyst和光敏剂,其次是与巨噬细胞进一步涂层膜创建macrophage-like诱饵的炎性细胞因子中和核心材料。另外,巨噬细胞或neutrophil-like仿生NPs也同时吸收pamp,促炎细胞因子,这意味着一个更强有力的效应为脓毒症管理(Thamphiwatana et al ., 2017;吴et al ., 2020)。其他leukocyte-based仿生NPs、人们和nanovesicles被证明加强针对炎症细菌败血症(有力的反驳et al ., 2021;曹et al ., 2022)或以其他方式使抗炎和有针对性的抗病毒治疗sepsis-associated COVID-19等疾病(谭et al ., 2021)。值得注意的是,macrophage-membrane-coated聚合物NPs(即。,leukosomes) were shown in a recent work to enhance the anti-inflammatory effect of dexamethasone in a murine endotoxemia model, along with their inherent anti-inflammatory activity due to the contact with macrophages, which skews them into immunosuppressive phenotypes (莫里纳罗et al ., 2020)。这进一步证明了抗炎功效的仿生NPs脓毒症治疗作为一种有效的解决方案。

逆转免疫抑制

鉴于脓毒症越来越被认为是一个持久的免疫抑制状态,威胁病人的生命在后期阶段,membrane-coated仿生NPs的immune-activating活动也进行了广泛的调查,有选择地利用免疫刺激性涂布细胞膜的功能,与免疫细胞如相声,重构微环境,和有针对性的归航的能力。常驻巨噬细胞的细胞膜,细胞膜和激活T细胞,或其他类型的混合膜涂裸体NPs或NPs与其他免疫调节因子(Parodi et al ., 2013;曾庆红等人。,2022年)。例如,最近的一项研究证明了有机框架封装的制造与质粒表达抗菌基因LL37和涂膜与巨噬细胞。这种类型的仿生NP推动抗菌素在脓毒性反应和授予保护老鼠轴承免疫缺陷(曹et al ., 2022)。其他研究人员描述病毒模拟分子的涂层,增强cross-presentation改善传染病(Molino et al ., 2013)。此外,NPs也与membrane-mimicking树枝状分子,可以促进细胞因子释放封装(Jatczak-Pawlik et al ., 2021),的生活铜绿假单胞菌(Kostina et al ., 2019)或保护免疫细胞的功能(金正日et al ., 2021),这是关键指标反映出脓毒症免疫抑制的逆转。尽管有这些发现,仿生的功效NPs只有在sepsis-associated初步研究了免疫抑制,在未来实施更全面的调查。

有针对性的免疫调节因子

NP-coating策略使用生物膜的出现,伴随着NPs在靶向药物输送的固有优势,促使调查的仿生交付NPs携带免疫调节代理(Balmert和小,2012年)。与上述直接免疫调节自然或修改membrane-coated仿生NPs,这种策略主要是利用载体NPs控释和靶向交付的抗原,抗生素,和抗炎剂anti-infectious和抗炎的目的。在这方面,稳定,宽容,和目标优先级时引入某些类型的生物膜。例如,陆的小组演示的抗炎和抗氧化剂代理指定基本的纤维母细胞生长因子通过RBC-membrane-coated PLGA NP系统(bFGF-RBC / NPs),显示承诺在治疗心肌损伤小鼠脓毒症模型建立了CLP (李et al ., 2022)。bFGF-RBC / NPs也证明施加在活的有机体内抗氧化和抗炎效应在CLP小鼠的心脏组织(图4)。此外,公园et al。(2021)报道他们最近的工作涂层聚合物NP核心与转基因C1498细胞系表达很晚antigen-4 (VLA-4)为目标建立了仿生NP承运人交付地塞米松对抗肺组织炎症通过VLA-4之间的交互和血管细胞粘附molecule-1发炎肺动脉内皮细胞(VCAM-1)表示。他们的研究结果突出的潜在使用修改membrane-coated NPs提高选择性的抗炎药发炎的网站。早先研究报告的另一种解决方案引入鬼nanovesicles源自人类U937单核细胞,它同样提供抗炎地塞米松治疗细菌性败血症(et al ., 2019)。

图4

图4。的在活的有机体内抗氧化和抗炎作用的红细胞膜涂布PLGA NPs携带基本成纤维细胞生长因子(bFGF-RBC / NPs)在小鼠脓毒症模型。(a - b)TEM和bFGF-NP的平均水力直径和bFGF-RBC / NP(分别为199.7和226.47 nm)。(C)注入bFGF的示意图或bFGF-RBC / NP(100μg /公斤)在小鼠脓毒症模型建立了盲肠的结扎和穿刺(CLP)。(D-M)的水平(D)谷胱甘肽,(E)GPX,(F)猫,(G)草皮,(H)MPO、(我)MDA的内容(J)IL-1β,(K)il - 6,(左)TNF-α,(M)HMGB1 CLP小鼠的心脏组织。适应和许可转载李et al。(2022 b)。版权^©2022年。作者。前沿媒体发布服务。雷竞技rebat2022年,。

结论

过去几十年见证了生物医学纳米技术取得重大突破及其潜在的应用程序作为控制工具在各种疾病免疫调节包括败血症(方,2016张;莱利et al ., 2019;Lasola et al ., 2020)。各种基于脂质,聚合物和无机NPs FDA批准用于临床,包括两性霉素B脂质体配方的抗真菌剂治疗真菌感染和真菌败血症(米切尔et al ., 2021)。Non-etheless, NPs的应用已经明显阻碍由于其固有的特性作为异物(Parodi et al ., 2020)。然而,薄膜层的技术演示了NP宽容和稳定性显著增强。这些仿生NPs也证明对免疫调节的性能改善的目的,包括抗感染,炎症控制,扭转的免疫抑制,与免疫调节因子和有针对性的交付,强烈表明潜在的应用在治疗脓毒症(王et al ., 2020)。虽然大多数的调查仍处于初期阶段,虽然没有明显的仿生NPs目前可用,仿生NPs已经解决了一些常规药物的局限性(例如,生物利用度差、缺乏具体目标)和裸NPs(例如,短的保留和免疫原性)。在这方面,仿生纳米无疑将援助小说脓毒症治疗的发展。

尽管上述令人鼓舞的结果,仍有很长的路要走在他们实际应用在治疗败血症。第一个悬而未决的问题是粒子的均匀性和涂膜的完整性,从而大大影响疗效和安全性的仿生NPs由于这些不足的质量(李et al ., 2020)。第二,重现性和长期稳定性的概念证明仿生NPs尚未得到证实,也极大地影响其转化值到临床使用(伊斯梅尔et al ., 2022)。第三,大多数仿生膜的制造过程到NPs在实验环境中执行而扩大技术需要进一步发展,以满足大规模临床使用的要求。第四,生物材料的生物安全工作等的设计bioinspired人们应该确认。上述承诺结果只在实验室获得的膜和膜组件的来源和粒子的长期稳定和安全的用于治疗(不考虑Papafilippou et al ., 2021)。实际上,副作用或脱靶效应对整个粒子或退化的核心和壳结构尚未全面检查。这些悬而未决的问题必须回答前临床翻译成脓毒症治疗。另一方面,挑战也可能来自脓毒症本身。标准的临床前动物模型仍然缺乏,不能准确概括人类脓毒症的病理生理学,包括感染、炎症、免疫抑制和器官功能障碍。在这方面,几乎所有的治疗药物是有效的在脓毒症动物模型并没有在临床试验中证明其功效。因此,需要更多的证据来证明仿生NPs在动物模型的优点,可以复制在人类患者。此外,脓毒症被视为异类,其规模和深度前所未有的疾病,炎症和免疫状态的动态变化。因此,未来需要努力改善NP涂料战略,全面评估他们的药品属性和发展多元化的仿生NPs可能满足精确治疗脓毒症的需要,而不是简单地针对脓毒症过程中一个特定的方面。

作者的贡献

YW回顾文献,准备数据和写的手稿。我准备表和帮助回顾文献。XL和XZ构思提交前的评论文章,取得了实质性的修订。所有作者的文章提交批准。

资金

这项工作得到了国家自然科学基金的资助(81873955和81873955),重庆市自然科学基金(CSTB2022NSCQ-MSX0214)的“13日五年计划”的主要研究项目重庆教育科学研究学院(2018 - gx - 154)和关键项目科学技术研究项目中国重庆市教育委员会(KJQN201903306)。

的利益冲突

作者声明,这项研究是在没有进行任何商业或财务关系可能被视为一个潜在的利益冲突。

出版商的注意

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引用

安瓦尔,M。,Muhammad, F., Akhtar, B., Anwar, M. I., Raza, A., and Aleem, A. (2021). Outer membrane protein-coated nanoparticles as antibacterial vaccine candidates.Int。j . Pept。研究》。27日,1689 - 1697。doi: 10.1007 / s10989 - 021 - 10201 - 3