本文着重:植物的细胞外囊泡的进步作为肿瘤治疗nano-delivery系统
应朱1,
郑么- 1基本医疗、云南中医药大学,昆明,中国
- 2临床医学、云南中医药大学,昆明,中国
- 3微观辨证的重点实验室,教育部云南昆明,中国
细胞外囊泡功能活跃,纳米膜结合所有细胞可以分泌囊泡。他们有一个关键的角色在大多数健康和疾病状态和已逐渐成为一种很有前途的一类运载工具为靶向治疗各种各样的疾病。植物的细胞外囊泡已经收到越来越多的关注基于简单的可用性、无毒性、高吸收。然而,与哺乳动物细胞外囊泡相比,这些纳米颗粒作为nano-delivery系统在肿瘤治疗中的作用被低估了。本文应用植物的细胞外囊泡及其nano-derivatives nano-delivery系统综述了肿瘤治疗来说明他们的巨大的应用潜力。
1介绍
癌症已经成为最大的全球卫生问题,因为高复发和死亡率(唱et al ., 2021)。有效治疗方案大大受限,因为后期诊断、耐药性、转移和预后不良(Zhang et al ., 2022)。目前,癌症化疗是主要的治疗方法之一,取得了相当大的治疗进展和延长数千万人的生命(Huyan et al ., 2020)。然而,治疗药物的传递率低,肿瘤细胞在健康细胞和大量的有毒副作用严重限制化疗的疗效(Senapati et al ., 2018)。因此,一个有效的和安全的药物输送系统是迫切需要减少化疗的副作用,提高患者的预后。
第一个发现植物的细胞外囊泡(PDEVs)归因于多泡体由詹森发现在1965年从棉花(詹森,1965)。随后的研究表明,PDEVs有助于早期防御结构抵抗病原体的发展。然而,他们的生物功能仍然模糊的很长一段时间(Urzi et al ., 2022)。继续研究,PDEVs变得更加全面的理解,特别是近年来,现在有一个更知己的理解他们的生理特征。PDEVs的结构特点是类似于细胞外液囊泡在动物(王et al ., 2022)。PDEVs与脂质影响膜结构,膜表面和内部的蛋白质、核酸等物质(Zhang et al ., 2016 a)。颗粒大小通常略大于动物液(人等。)。PDEVs是由各种各样的植物,可以从一系列孤立的食用蔬菜和水果和参与各种生理过程和细胞间通信(Yu et al .,;Urzi et al ., 2022;Zhang et al ., 2022)。
PDEVs被认为是潜在的替代合成脂质体或纳米粒子。因此,囊泡的植物起源有潜力发展绿色、可持续和生物相容性材料生物活性化合物斯利瓦斯塔瓦et al ., 2022)。在本文中,我们总结当前的优势PDEVs nano-delivery系统和肿瘤治疗研究进展突出其作为更有利的化疗药物输送系统。
2的优势植物的细胞外囊泡nano-delivery系统
2.1安全
与动物细胞外囊泡的cancer-stimulating风险(谭et al ., 2021)和合成脂质载体的毒性(Palazzolo et al ., 2018),PDEVs非常安全。因为他们是由植物和天然纳米颗粒分泌已经包含在目前人类所食用的食物,他们容忍免疫系统和具有良好的生物相容性Anusha Priya, 2022)。动物和细胞实验表明他们是无毒(王问:et al ., 2013;Raimondo et al ., 2015;壮族et al ., 2015;Umezu et al ., 2021),甚至PDEVS封装可以降低阿霉素的副作用,提高功效(Zhang et al ., 2016 c)。他们不通过胎盘屏障(王问:et al ., 2013),他们在器官病理显示有利的安全配置文件,以及溶血反应的细胞炎症因子水平(爸爸et al ., 2021;Sarvarian et al ., 2022)。
2.2低成本
植物的细胞外囊泡大多来自常见的植物,与常见的原材料来源,可以大规模生产的经济。与动物细胞衍生电动汽车相比,PDEVs不仅降低细胞培养的成本供给也减少大规模细胞培养的时间和劳动力。PDEVs降低成本/收益比率由大约300倍(动物细胞衍生的电动汽车李et al ., 2018)。这有助于提高生产力和可用于大规模的诊所。
2.3高稳定性
的脂质膜PDEVs保护生物活性物质从外部物质,包括pH值的变化和热和光,极高的稳定性(Logozzi et al ., 2021)。PDEVs保存在体内循环很长一段时间,这有利于药物的不断积累效果(Yu et al .,;王问:et al ., 2013)。与此同时,PDEVs容忍和胃肠道环境中保持稳定。Grape-derived EVS耐唾液退化,胃酸,蛋白水解酶,能够通过肠道传播,通过肠道粘液和迁移最终被老鼠吸收肠道干细胞(桔多琪et al ., 2013)。在模拟胃肠液体(Ginger-derived EVS非常稳定Zhang et al ., 2016 a)。王等人在研究grapefruit-derived EVS保持稳定在酸碱度和模拟胃肠道的解决方案,具有出色的anti-digestive容量(王et al ., 2014)。
2.4生物活性
PDEVs自然向量,天生带着与生俱来的活性化合物的植物来源。这使得PDEVs有良好的生物功能,如抗氧化、抗炎、抗癌。已经表明,EVs来自柠檬携带微量营养物质,如维生素C和柠檬酸,起到抗氧化作用在人类细胞(Akuma et al ., 2019)。Broccoli-derived EVs含有萝卜硫素,一个活跃的组件中找到一些蔬菜,贡献在预防结肠炎小鼠(邓et al ., 2017)。Ginger-derived纳米粒子被发现携带6-gingerol和6-shogaol,两个抗癌,抗炎和抗氧化生物活性的化合物,和良好的王亚南效果(壮族et al ., 2015;Zhang et al ., 2016 b)。因此,PDEVs nano-delivery系统能够协同加载药物发挥治疗的潜力以提高疗效。
因此,基于上述优势,PDEVs有明显的潜在的肿瘤治疗。
3植物的细胞外囊泡作为nano-delivery系统应用于肿瘤
3.1应用程序在脑肿瘤
发展的主要障碍在中枢神经系统的药物是缺乏进入大脑。大量的药物有可能治疗脑肿瘤不被广泛使用,因为他们不能穿过血脑屏障根据治疗浓度(壮族et al ., 2016)。王等人重组脂质来源于葡萄柚形成grapefruit-derived nanovector (GNV)。在活的有机体内生物的分布DiR-labelled GNVs评估后在小鼠研究鼻内政府发现,大多数的这些大脑中继续稳定分布;此外,在体外实验表明,GNVs可以封装功能siRNAs和有效地交付给老鼠的神经胶质瘤GL26细胞。这项研究还发现,鼻内管理GNVs封装的Stat3抑制剂- 124 jsi显著抑制Stat3激活脑部肿瘤的小鼠模型与GL26细胞种植。肿瘤生长延迟从而增加脑部肿瘤小鼠的存活率(王问:et al ., 2013)。
在进一步的研究中,壮族et al。(壮族et al ., 2016)表明,GNVs可以携带微rna (miR) -17治疗脑肿瘤在老鼠身上。这项研究表明,针对GNV涂有叶酸(FA)细胞增强FA-GNVs可以绑定到大脑GL-26叶酸受体的肿瘤细胞。此外,FA-GNV-coated聚乙烯亚胺(FA-pGNVs)不仅提高能力进行RNA还聚乙烯亚胺的毒性是通过使用GNVs消除。鼻内的脑部肿瘤小鼠FA-pGNV / mir - 17可以快速交付mir - 17的老鼠的大脑和抑制表达主要组织相容性复合体(MHCI)在GL-26细胞触发激活自然杀伤(NK)细胞从而杀死肿瘤细胞,在老鼠身上发挥作用在治疗脑肿瘤。上述研究报道,PDEVs可以作为人们帮助治疗药物通过血脑屏障,进入大脑,结合其他修饰符,可以有效地和稳定地实现药物在治疗脑部肿瘤的作用。
3.2应用程序在结肠癌
结肠癌是全球第三大常见的癌症,最近,结肠癌的发病率逐年增长,增加什么已经威胁人类生命和健康(唱et al ., 2005;Twelves et al ., 2005;杨et al ., 2015;阿诺德et al ., 2017)。化疗仍是最常见的结肠癌患者的治疗选择(de Gramont et al ., 2012)。然而,有毒化疗药物限制您的影响其功效。因此,nano-delivery系统,既能保持(或提高)药物治疗的效果和减少相关的毒性有广阔前景。Zhang et al。(Zhang et al ., 2016 c)提前报道治疗结肠癌使用ginger-derived nano-GDLV治疗剂的修改与足总修改阿霉素(阿霉素)成功地抑制肿瘤生长colon-26异种移植肿瘤模型。这项研究表明,FA-GDLV能力增加目标colon-26肿瘤与修改的GDLV相比,可能通过积极FA-FUR交互。然而,FA-GDLV的积累在脾脏和肝脏被发现明显低于GDLV,建议使用FA-GDLV作为载体可以减少系统性药物对正常组织的毒性。在活的有机体内研究报道,FA-GDLV 48 h后检测到循环静脉注射后,给他们更大的机会渗透肿瘤。因此,FA-GDLV可以理想的药物输送平台,可以起到抗肿瘤作用,同时避免free-circulating药物的不良反应。
李等人。李et al ., 2022)执行在体外抗癌研究使用broccoli-derived细胞外vesicle-coated虾青素纳米粒子有更重要的抑制性影响人类结肠癌HT-29细胞的增殖比虾青素。其他研究报告,GNVs,修改后,可以有效地实现化疗药物对结肠癌细胞和结肠癌显著抑制肿瘤生长模型小鼠(王问:et al ., 2013;王et al ., 2015)。
PDEVs已经进入临床试验。詹姆斯·格雷汉姆·布朗癌症中心的研究人员们用植物的nano-vesicle-coated姜黄素治疗癌症患者的肠道。姜黄素对结肠癌细胞系有强大的抑制作用;然而,由于溶解度低、稳定性差和简单的新陈代谢,口服姜黄素展览有限生物利用度即使在非常高的剂量。通过使用PDEV交付,最主要的障碍姜黄素应用程序可以解决,包括增加溶解度、生物利用度和稳定性。这是正在进行的工作,因此需要进一步澄清的结论(NCT01294072)。
3.3应用程序在乳腺肿瘤
乳腺癌是全球恶性肿瘤严重威胁着妇女的健康(Yu et al ., 2021)。特别是,一旦转移发生在乳腺癌的晚期,预后不良可能意味着有限的患者的预期寿命(讨价还价,温伯格,2011)。目前,仍有几个缺陷常用化疗和光照疗法,如肿瘤细胞耐药性,积累不足对正常细胞毒性药物属性和非特异性分布和器官,严重限制其应用程序(Minko et al ., 2013;刘et al ., 2019;陈et al ., 2021)。
曾庆红et al。(曾庆红等人。,2022年)认为,为了克服传统治疗方法的弊端,一个功能性nanocarrier含有混合在治疗乳腺癌抗癌药物具有良好的前景。他们发现芦荟gel-derived nanovesicles (gADNV)在这方面是一个优秀的nanocarrier的一个例子。gADNV修改与一个活跃的integrin-targeted肽(Arg-Gly-Asp RGD)有效地交付光热光谱分析药物吲哚菁绿(协调小组)和阿霉素对乳腺癌的治疗。“竞争”关系协调小组和阿霉素可以转化为“合作”关系π- - - - - -π堆积相互作用在gADNVs提高装载效率。这双药物co-delivery综合称为DIARs具有良好的稳定性、泄漏电阻和展品高乳房肿瘤定位功能在体外和在活的有机体内。同时,这种综合显著抑制细胞生长和迁移和凋亡光疗和化疗的结合。静脉管理DIARs显示高治疗效果4 t1 tumour-bearing小鼠模型和无显著损害其他器官。王et al。(王et al ., 2015)证实,阿霉素,姜黄素可以成功交付所需的网站通过GNVs炎症,达到治疗效果与单独通过修改GNVs激活白细胞膜(IGNV)。在活的有机体内实验还证明,静脉注射IGNV-DOX或IGNV-Cur可以显著抑制小鼠乳腺肿瘤的生长。这些研究表明,PDEVs可以成功地结合各种修改提高乳腺癌治疗药物的目标和装载效率,减少其副作用充分发挥治疗作用,在治疗乳腺肿瘤提供一种有效的方法。
3.4应用程序在口腔癌
口腔鳞状细胞癌(OSCC)是最常见的口腔恶性肿瘤局部侵犯及复发率高的特点是快速(气et al ., 2015)。复发性OSCC患者已报告没有治疗由于抵抗化疗药物,导致低存活率(王b . et al ., 2013;王et al ., 2016)。5 -氟尿嘧啶(研究者用)是一种最常用的化疗药物治疗OSCC,虽然抗肿瘤功效受到副作用的影响和抗肿瘤(龙利et al ., 2003;Atashi et al ., 2021)。孟et al。(杨et al ., 2021)发现苦melon-derived细胞外囊泡(BMEVs)本质上是一种生物活性形式的癌症治疗和潜在nano-delivery运营商。BMEVs结合研究者用可以增强OSCC细胞凋亡增加活性氧的生产虽然BMEVs可以提高研究者用的细胞毒性效应在OSCC治疗和减少阻力下调NLRP3的表达。
另一项研究报告称,ginger-derived exosome-like nanovesicles (GDENs)可以抑制肿瘤通过静脉注射交付参展的核配体。研究人员混合GDENs箭头尾巴RNA纳米颗粒和修改这些FA和配体的箭尾小干扰RNA, RNA准备GDEN携带目标BIRC5基因。在体外实验表明,GDEN修改携带核可以有效地结合人类口腔上皮癌kB细胞并有效地击倒目标基因的表达。的结果在活的有机体内实验表明,小鼠口腔上皮细胞癌异种器官移植的人类与GDEN含有核、静脉注射可显著抑制小鼠肿瘤生长(李et al ., 2018)。这个,PDEVs有潜力为口腔癌治疗纳米传动系统。
3.5应用程序在黑素瘤
曾等人发现了一个nanocarrier芦荟制成的稳定、不漏。Nanovesicles分离芦荟凝胶和外层(gADNVs和rADNVs)高质量和产量。gADNVs展品结构和贮存稳定性好,抗氧化性能和不渗透性。它们可以有效地吸收黑色素瘤细胞没有毒性在体外或在活的有机体内。吲哚菁绿(ICG)装载在gADNVs(协调小组/ gADNVs)显示高稳定的加热系统和血清,和保持率超过90%后存储在gADNVs 30°天。这种高度保持协调小组/ gADNVs可以使他们有效地破坏黑色素瘤细胞和抑制黑色素瘤的生长和优于治疗使用免费协调小组,协调小组脂质体。ADNVs表现出显著的小鼠皮肤的渗透,有趣的是,这可能促进非侵入性的皮肤管理局(曾庆红等人。,2021年)。
3.6应用程序在结肠癌肝转移
肝转移是癌症死亡的原因在大多数患者(德里德et al ., 2016;Milette et al ., 2017)。目前没有有效的治疗转移性肝肿瘤(爱和Wagman, 2008年;Sabanathan et al ., 2016)。腾et al。(腾et al ., 2016)发现miR-18a裹在GNVs介导抑制肝脏转移,根据诱导巨噬细胞M1 (F4/80 + IFNγ+ il - 12 +)。巨噬细胞消除anti-metastatic效应的损耗。此外,IFNγ诱导巨噬细胞介导的靶向IRF2-mediated miR-18a需要后续可以诱导il - 12。白介素然后激活NK和NKT细胞抑制结肠癌肝转移。淘汰赛IFNγ表达式消除miR-18a-mediated白介素感应,miR-18a疗法在小鼠T cell-deficient anti-metastatic效果,但没有对小鼠NK和NKT-deficient anti-metastatic影响。Co-delivery miR-18a和siRNA白介素培养的巨噬细胞不会导致激活NK和NKT细胞。
4讨论
目前,研究基于PDEVs药仍处于起步阶段,这是不同于研究动物细胞外囊泡,已经变得越来越成熟。然而,的优点PDEVs自然nanovector不容忽视。本文总结了当前PDEVs nano-delivery系统在肿瘤治疗中的作用在细节,凸显出重要的潜在的肿瘤治疗。本文提供了一些思路和研究方向的肿瘤治疗方案和nanovectors。
的药物输送系统PDEVs仍在发展。各种货物,如核酸、蛋白质和化疗药物已经被加载到PDEVs和测试在体外和在活的有机体内在动物抗肿瘤模型以及在癌症的临床治疗(图1)。
图1。PDEVs作为肿瘤治疗由figdraw nano-delivery系统。
然而,伟大的挑战留在PDEVs研究,PDEVs作为药物输送系统的应用仍受限于技术。首先,缺乏统一的标准方法的分离和净化植物的细胞外囊泡。目前,超速离心法、密度梯度离心、超滤和粒子尺寸排阻色谱法通常用于在实验室PDEVs的提取和纯化。然而,这些方法是费时和低收益的产业转换过程。其次,植物的细胞外囊泡的生物学特性和传输机制缺乏更全面、深入的研究。我们尚未确定的特征PDEVs,虽然PDEVs的表面蛋白没有进行足够的深度,这导致了缺乏明确性PDEVs的作用机制。全面了解PDEVs的构成和考虑一个完整的数据库将有助于阐明生物起源和PDEVs机制并提供可靠的数据支持PDEVs的后续应用。此外,大多数研究都是基于细胞和小鼠模型,留下了悬而未决的问题对他们的长期影响和生理后果。因此大规模广泛的临床前和临床研究需要确保大规模生产的安全使用。研究人员还需要继续调查进一步提高药物装载效率而言,澄清存储条件和增加循环时间在活的有机体内。
注意:由于缺乏关于生物起源的信息,科学家还没有统一的命名PDEVs,和使用不同的术语在不同的文学描述PDEVs如纳米颗粒(Zhang et al ., 2016 b),exosomes-like nanovesicles (陈et al ., 2022)和微泡(Alfieri et al ., 2021)。一些研究人员(福瑞et al ., 2021)呼吁建立一个标准化的方案名称植物细胞外囊泡,并没有被广泛认可。为方便写作和理解,在本文中,我们将使用术语“PDEV”指在文献中不同的名称。
作者的贡献
ZY是通讯作者,参与这项研究的概念和设计。XZ组织工作,回顾了文章。YZ写的手稿,画了图。所有作者同意的最终版本的手稿。
资金
这项工作得到了国家自然科学基金(81860812)和学院中药学和云南南部药用利用重点实验室,云南中医药大学:云南科技人才、平台计划(202105 ag070012)。
确认
我们要感谢这个手稿的编辑和评论员提供优秀的手稿的改善建议。
的利益冲突
作者声明,这项研究是在没有进行任何商业或财务关系可能被视为一个潜在的利益冲突。
出版商的注意
本文表达的所有索赔仅代表作者,不一定代表的附属组织,或出版商、编辑和审稿人。任何产品,可以评估在这篇文章中,或声称,可能是由其制造商,不保证或认可的出版商。
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关键词:细胞外囊泡,植物的细胞外囊泡,nano-delivery系统、肿瘤治疗、脑肿瘤、乳腺癌
引用:朱Y,周X和Z姚(2022)原子力:植物的细胞外囊泡的进步作为肿瘤治疗nano-delivery系统。前面。Bioeng。Biotechnol。10:1076348。doi: 10.3389 / fbioe.2022.1076348
收到:2022年10月21日;接受:2022年12月02;
发表:2022年12月15日。
编辑:
Reza Shahbazi美国印第安纳大学医学院的审核:
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