超孔丙烯酸和甲芬那酸的HPMC水凝胶:配方、表征和中心复合设计优化gydF4y2B一个

简介gydF4y2B一个

安全有效的给药方式是患者需要考虑的一个非常关键的参数。在药物传递方面，聚合物在调节药物释放方面起着至关重要的作用(gydF4y2B一个Lv等，2021gydF4y2B一个)，其中多孔性极强(gydF4y2B一个Tang等，2022gydF4y2B一个)超交联聚合物(gydF4y2B一个Song等，2022gydF4y2B一个)已被发现对各种药物输送系统非常有用。聚合物的形态、孔隙度和生物反应性对维持或控制药物从给药系统中释放具有重要影响(gydF4y2B一个Tang等，2022gydF4y2B一个)．目前，静电纺丝技术在药物输送中得到了广泛的应用，首先采用静电纺丝纳米纤维装载或包覆药物成分，如静电纺丝装载抗病毒药物阿昔洛韦。聚丙烯腈作为成丝聚合物和三层纳米库，其中阿昔洛韦装载在高孔醋酸纤维素中(gydF4y2B一个王等，2020gydF4y2B一个)．gydF4y2B一个

超孔水凝胶(SPHs)是一种新型的高吸水性聚合物，主要表现为快速溶胀、高孔隙率和大溶胀比，具有三维亲水聚合物网络(gydF4y2B一个Polnok等人，2004年gydF4y2B一个)，但机械强度差。然而，通过添加交联聚合物来创建互穿聚合物网络，机械强度可能会得到改善。壳聚糖、几丁质、海藻酸盐、聚丙烯酸和聚乙烯吡咯烷酮等多种天然和合成聚合物由于其化学固定特性，有可能使输送系统在肠道内的停留时间至少延长1小时，并使这些系统安全使用(gydF4y2B一个Nagpal等人，2013gydF4y2B一个；gydF4y2B一个Zakerikhoob等人，2021gydF4y2B一个)．许多胶体递送系统，如脂质体、固体脂质纳米颗粒(SLNs)、纳米结构脂质载体(NLCs)和微乳液已经商业化，以恢复生物利用度和延长药物的停留时间(gydF4y2B一个沙斯特里等人，2010agydF4y2B一个；gydF4y2B一个Gan等，2013gydF4y2B一个)．gydF4y2B一个

超孔水凝胶可以通过亲水性单体以气体发泡剂的形式聚合而设计，从而降低聚合物的免疫原性，提高酶降解对抗(gydF4y2B一个Figueiro et al.， 2006gydF4y2B一个；gydF4y2B一个Zhang et al.， 2011gydF4y2B一个)．sph也可由亲水聚合物链的简单交联设计(gydF4y2B一个Md等人，2022gydF4y2B一个)．以壳聚糖、黄原胶、纤维素衍生物、聚丙烯酸、卡波波、泊洛沙姆等高分子聚合物为载体，对奥曲肽、卡维地洛、阿莫西林、去氨压素、马来酸罗格列酮等药物进行了超孔水凝胶的整合gydF4y2B一个通过gydF4y2B一个水凝胶给药系统的不同方法(gydF4y2B一个Gannu等人，2009年gydF4y2B一个；gydF4y2B一个Ghica et al.， 2011gydF4y2B一个；gydF4y2B一个冈萨雷斯-米拉等人，2012gydF4y2B一个；gydF4y2B一个Ramteke和Nath, 2012gydF4y2B一个；巴拉,Nagpal;gydF4y2B一个贾法里等人，2019年gydF4y2B一个；gydF4y2B一个Khorasani等人，2021年gydF4y2B一个)．羟丙基甲基纤维素(HPMC)是最重要的亲水性，可生物降解，生物相容性，无毒，低成本的载体材料，用于水凝胶的关节药物输送(gydF4y2B一个Sannino等人，2009年gydF4y2B一个)，使其水化形成胶状层，通过聚合物链随体积膨胀而松弛，调节系统中水的运输和药物的扩散(gydF4y2B一个加弗里安等人，2007年gydF4y2B一个)．gydF4y2B一个

丙烯酸(AC)是一种具有pH和电敏感性、生物黏附性、生物相容性和抗菌性的材料，由于其带有羧基，在溶液中产生轻微的抗原性反应gydF4y2B一个在活的有机体内gydF4y2B一个环境和显露出高耐受性。聚丙烯酸(PAA)及其共聚物由于其pH值依赖的溶胀行为，已被应用于药物释放系统和制药过程中，可在眼、鼻、颊、胃肠、表皮和透皮给药系统(gydF4y2B一个Dimitrov等人，2003年gydF4y2B一个；gydF4y2B一个Huang等，2007gydF4y2B一个；gydF4y2B一个雷等人，2008年gydF4y2B一个)．甲芬那酸是一种广泛的抗炎、镇痛和退热药物。它是一种水不溶性药物，其消除半衰期约为2小时。因此，它是一种合适的缓释生物粘合剂给药系统的候选设计，具有一致的长期治疗反应。gydF4y2B一个

本研究设计了载甲灭肟酸的超孔水凝胶给药系统，以改善其水溶性，延长其半衰期，并研究了配方变量对水凝胶不同性质(药物释放)的影响，通过统计程序-中心复合设计和超孔水凝胶的物理化学表征来优化配方。目前的研究重点是在交联剂甘油的辅助下，用气体吹发法制备丙烯酸/羟丙基甲基纤维素(AC/HPMC)超孔水凝胶。在这方面，通过改变聚合物、单体组成和交联程度，对大量超孔水凝胶样品进行了探索。在USP磷酸盐缓冲液和0.1N HCl中从AC/HPMC水凝胶中研究了模型药物甲芬那酸的释放。利用扫描电镜对超孔水凝胶的结构进行了观察和鉴别。的决心gydF4y2B一个在体外gydF4y2B一个胶凝能力，空隙率检查gydF4y2B一个在活的有机体内gydF4y2B一个对超孔水凝胶的镇痛效果进行了评价。gydF4y2B一个

材料与方法gydF4y2B一个

材料gydF4y2B一个

羟丙基甲基纤维素(HPMC K100M)、过氧化苯甲酰和黄原胶分别从巴基斯坦Wilshire制药公司、巴基斯坦Derma Techno制药公司和默克实验室获得作为礼品样品。丙烯酸(AC)，甘油(GLY)，吐温80和碳酸氢钠(NaHCOgydF4y2B一个_{3.gydF4y2B一个})是从Sigma Aldrich购买的。甲芬那酸(MF)是巴基斯坦萨戈达Qintar制药公司的礼品样品。所有用于制备SPHs的化学品均为分析级。gydF4y2B一个

超孔水凝胶的合成gydF4y2B一个

采用吹气法制备了SPHs。首先，将丙烯酸、HPMC和甘油的原液制备成SPHs配方(SPH 1-SPH 17)，其浓度对应于gydF4y2B一个表1gydF4y2B一个．然后，制备黄原胶和Tween 80原液，并将其浓度和体积用于SPHs配方(SPH 1-SPH 17)gydF4y2B一个表2gydF4y2B一个．引发剂(过氧化苯甲酰)的浓度和用量以及碳酸氢钠(NaHCO)的用量gydF4y2B一个_{3.gydF4y2B一个})、水和甲芬那酸用于十七种SPHs配方的制备gydF4y2B一个表2gydF4y2B一个．在烧杯中分别加入和溶解丙烯酸、HPMC、甲灭肟酸和黄原胶、交联剂(甘油)、tween 80和蒸馏水，用温和加热设计了17种SPHs配方。加入NaOH (2M)溶液，调整pH值为5。然后,NaHCOgydF4y2B一个_{3.gydF4y2B一个}快速搅拌10s，用热搅拌持续搅拌10min;用磁力搅拌器搅拌，直至sph的形成完成。为配方设计的sph (SPH1-SPH17)允许在50°C的热风炉中干燥72小时。进行研磨和筛分，以获得均匀大小的颗粒，并与干燥器(硅胶)一起储存在密封容器中，直到进一步使用(gydF4y2B一个Chavda等，2013gydF4y2B一个)．gydF4y2B一个

揭示了所制凝胶的可能结构和机理gydF4y2B一个方案1gydF4y2B一个．HPMC由于其厚度和保水能力，是一种常用于药物输送系统的聚合物。这两种性质都可能因氢键的存在而受到危害。氢键中氢氧根数目越高，溶液粘度越高。游离羟基也作为亲核试剂与其他单体连接。丙烯酸在室温下是液体。它含有一个羧基和一个不饱和C=C，这两个基团在性质上都是活泼的。羧基有助于溶解在水中。丙烯酸在光、热和过氧化物的存在下容易聚合。C=C可以发生自由基自发加成。 On the other hand, nucleophile addition or elimination at carboxyl functional also occurs designating it appropriate for task. Glycerol is a triol. It contains 2-primary and one-secondary hydroxyl group. The primary OH groups are chemically equal and react simultaneously under same conditions. The free rotation of C-C bonds makes special arrangement of attached moieties as far as possible to reduce stearic hindrance.

实验设计gydF4y2B一个

传统上，药物制备是通过一次改变一个变量来进行的，但这是一个耗时耗力的过程，需要进行大量的创造性尝试，并且确定理想配方是复杂的。由于不涉及该技术的组合效应，故不考虑该经典技术的使用。因此，有必要利用成熟的统计工具如中心复合设计来确定药物制剂的并发症。gydF4y2B一个

本研究采用五水平、三因素中心复合旋转设计(CCRD)，共17个实验，包括8个析因点、6个轴向点和3个中心点。该设计具有足够的自由度，能够有效地解决各因素与主要效应之间的相互作用。丙烯酸的用量(2%-3%)为XgydF4y2B一个_{1gydF4y2B一个}， HPMC用量(1%-2%)为XgydF4y2B一个_{2gydF4y2B一个}甘油(0.3%-3%)为XgydF4y2B一个_{3.gydF4y2B一个}在初步研究中被指定为独立变量。孔隙度等响应为YgydF4y2B一个_{1gydF4y2B一个}，粘度为YgydF4y2B一个_{2gydF4y2B一个}，药物含量为YgydF4y2B一个_{3.gydF4y2B一个}，水中膨胀比为YgydF4y2B一个_{4gydF4y2B一个}，磷酸盐缓冲液(pH 6.8)中的溶胀比为YgydF4y2B一个_{5gydF4y2B一个}0.1N HCl (pH 1.2)中的溶胀率为YgydF4y2B一个_{6gydF4y2B一个}被指定为因变量。利用状态简化设计专家软件(11.0版)进行响应面建模、计算和统计评价的实验设计。对相关变量(响应变量)的数据采用二次多项式方程的二阶模型进行裁剪;gydF4y2B一个

式中，Y为要建模的每个因素水平的实测响应变量;βko,βkgydF4y2B一个_{我,gydF4y2B一个}βkgydF4y2B一个_{2gydF4y2B一个}和βkgydF4y2B一个_{ijgydF4y2B一个}为常数回归系数，分别表示截距项、线性项、二次项和相互作用项，xi和xj表示编码形式的自变量。采用最小二乘法确定响应函数系数的统计显著性。对应用模型的拟合优度进行了评价gydF4y2B一个RgydF4y2B一个^{2gydF4y2B一个}利用Design expert (version 11.0)绘制响应面和等高线图。gydF4y2B一个

超孔水凝胶的表征gydF4y2B一个

SPH颗粒孔隙度的测量gydF4y2B一个

将一定数量的SPH颗粒浸泡在无水乙醇中一定时间，以测定SPH颗粒的孔隙度。去除剩余溶剂后重新称量SPH颗粒，孔隙率由下式计算(gydF4y2B一个Chavda等，2013gydF4y2B一个）;gydF4y2B一个

其中，SPHs在溶剂中浸泡前后的质量分别用“Wo”和“W”表示，为溶剂的密度(0.789)，“V”为SPHs的体积。gydF4y2B一个

粘度gydF4y2B一个

为了记录SPHs的粘度，使用Brookfield粘度计(DV-E粘度计)，在室温下以100转/分的速度旋转配方(gydF4y2B一个Sabale和Vora, 2012gydF4y2B一个)．gydF4y2B一个

药物含量测定gydF4y2B一个

将特定质量的SPH (6 mg)溶解在无水乙醇(10 ml)中，搅拌30 min，然后通过膜过滤器(0.45µm)过滤。从滤液中提取样品，稀释后用紫外可见分光光度计测定样品中的药物含量gydF4y2B一个λgydF4y2B一个最大(353 nm) (gydF4y2B一个Sabale和Vora, 2012gydF4y2B一个)．gydF4y2B一个

SPH微粒膨胀gydF4y2B一个

将制备好的SPH样品(0.10 g)放置在包含蒸馏水或磷酸盐缓冲液(pH 6.8) (25 ml)或0.1 N HCl (pH 1.2) (25 ml)的一系列刻度圆柱体(25 ml)中，混合并放置在37°C，同时在平衡20分钟后评估膨胀样品的体积，并使用以下公式计算膨胀值(gydF4y2B一个El-Said等人，2016gydF4y2B一个)：gydF4y2B一个

SPH颗粒的密度测量gydF4y2B一个

采用溶剂置换法将预定体积的无水乙醇吸附在刻度圆筒上，对SPH颗粒的表观密度测量有一定的影响。将确定质量的SPH颗粒吸附在其中，测量SPH颗粒对无水乙醇的置换体积。gydF4y2B一个

表观密度按下式计算(gydF4y2B一个易卜拉欣等，2013gydF4y2B一个；gydF4y2B一个El-Said等人，2016gydF4y2B一个）;gydF4y2B一个

其中V为SPH颗粒置换乙醇的体积，M为SPH的质量。gydF4y2B一个

pH值测量gydF4y2B一个

为了测定SPH样品的pH值，使用数字pH计(美国Cole-parmer仪器公司)，将pH计的探头浸入样品中，测量SPH的pH值(gydF4y2B一个易卜拉欣等，2013gydF4y2B一个；gydF4y2B一个Fard等人，2022年gydF4y2B一个)．gydF4y2B一个

空隙率的测定gydF4y2B一个

将超孔水凝胶样品溶解于pH为1.2的盐酸中，直至达到平衡溶胀点(gydF4y2B一个Desu等人，2020年gydF4y2B一个)，空隙率由下式计算;gydF4y2B一个

其中，膨胀超孔水凝胶样品的尺寸定义了水凝胶的尺寸体积，孔隙的总体积由膨胀水凝胶的重量减去干燥水凝胶的重量来计算(Bhalla, Nagpal)。gydF4y2B一个

在体外gydF4y2B一个胶凝能力研究gydF4y2B一个

为了确定胶凝能力，将SPH样品保留在烧杯中，烧杯中含有新鲜制备的磷酸盐缓冲液(pH 6.8)和0.1 N HCl (pH 1.2)，在37°C平衡100 ml。凝胶形成是由视觉评估来控制的，而时间则是凝胶形成和凝胶溶解所必需的评估参数(gydF4y2B一个Khorasani等人，2021年gydF4y2B一个)．gydF4y2B一个

在体外gydF4y2B一个药物释放研究gydF4y2B一个

在体外gydF4y2B一个通过USP溶出仪，II型在500 ml 0.1 N HCl中，37±0.5°C，以50转/分钟的速度旋转桨，完成了制备的甲芬那酸sph的药物释放研究。取5ml分液，更换，过滤，用紫外可见分光光度计测定gydF4y2B一个λgydF4y2B一个max (353 nm)，在磷酸盐缓冲液(pH 6.8)介质(gydF4y2B一个科斯迈耶等人，1983年gydF4y2B一个)．gydF4y2B一个

药物释放动力学gydF4y2B一个

通过下列动力学模型检验药物释放动力学(gydF4y2B一个科斯迈耶等人，1983年gydF4y2B一个；gydF4y2B一个粉红,1985gydF4y2B一个)，并利用Sigma Plot软件，计算结果见(gydF4y2B一个表3gydF4y2B一个）;gydF4y2B一个

(一)零订单模式gydF4y2B一个

一阶模型gydF4y2B一个

(六)Higuchi模式gydF4y2B一个

(一)Korsmeyer Peppas车型gydF4y2B一个

(一)Hixon、Crowell模式gydF4y2B一个

的价值gydF4y2B一个ngydF4y2B一个描述了药物释放的机理gydF4y2B一个表3gydF4y2B一个．gydF4y2B一个

加速稳定性研究gydF4y2B一个

将配制好的配方置于琥珀色小瓶中，用铝盖密封。根据ICH指南进行短期加速稳定性研究，分析样品的药物含量、密度、pH值和胶凝能力，每月进行一次(gydF4y2B一个沙斯特里等人，2010bgydF4y2B一个；gydF4y2B一个Khorasani等人，2021年gydF4y2B一个)．gydF4y2B一个

红外光谱gydF4y2B一个

在FTIR分光光度计(IR Prestage 21, Shimadzu)上记录纯药物、HPMC、丙烯酸和甘油的FTIR光谱，研究药物与辅料在4000 ~ 400 cm范围内的相互作用gydF4y2B一个^{−1gydF4y2B一个}采用KBr混合法，分辨率为4厘米gydF4y2B一个^{−1gydF4y2B一个}20次扫描(gydF4y2B一个Chavda等，2013gydF4y2B一个)．gydF4y2B一个

差示扫描量热法(DSC)gydF4y2B一个

差示扫描量热仪(SDT Q-600)通过记录DSC热图来表征药物和释放阻燃聚合物的热行为，其中氮流量和线性加热速率分别保持在40 ml/min和10 C/min，样品加热温度为30 ~ 300℃(gydF4y2B一个Chavda等，2013gydF4y2B一个)．gydF4y2B一个

扫描电子显微镜gydF4y2B一个

使用扫描电子显微镜(Quanta 250 Maker Fei)研究SPH的表面形貌，将干燥的SPH样品横切面放在铝存根的双面锥上，并用离子溅射(JEOL) (Bhalla, Nagpal)在其上涂金。gydF4y2B一个

超孔水凝胶(SPH-17)的镇痛活性gydF4y2B一个

采用甩尾法对超孔水凝胶SPH-17的镇痛活性进行了分析。所有涉及动物的实验方法均根据英国《1986年动物(科学程序)法》的指导方针进行，并得到巴基斯坦拉合尔教育大学伦理委员会(UE/S&T/2020/75)的批准。为此，我们创造了两组平均体重为35克的白化雄性和雌性小鼠。组i给予甲芬那酸悬浮液，组ii给予选定配方的水凝胶。在开始研究前12小时，食物被撤下，同时将动物保持在室温。两组在开始研究前30分钟口服计算剂量的药物。将动物固定在镇痛仪的甩尾仪上，评价镇痛活性。尾部插入光传感器上方的传感槽中。在尾巴远端聚焦辐射热刺激产生的光束，计算动物收回尾巴所需的时间作为镇痛效果的反应时间。每次试验均以10 s为截止时间，以避免组织损伤。 The time of reaction for analgesic effect was measured after every hour for 10 h and any change in mice behaviour in both groups was detected (易卜拉欣等，2010gydF4y2B一个；gydF4y2B一个萨利姆等人，2011gydF4y2B一个)．gydF4y2B一个

结果与讨论gydF4y2B一个

孔隙度、粘度、药量、溶胀比gydF4y2B一个

计算了17种配方的孔隙度、粘度和药物含量，分别为36.70% ~ 51.75%、210 cps ~ 548 cps、61.96% ~ 91.36% (gydF4y2B一个表4gydF4y2B一个)．配方的孔隙度和粘度对控制药物从配方中释放起着至关重要的作用，观察到配方SPH-17表现出最大的孔隙度(51.75%)和粘度(548 cps)。参数药物含量表示通过吹气法在水凝胶中包裹的药物量。用2.5%丙烯酸配制的SPH-17的药物含量为83%，而用3%丙烯酸配制的SPH-10的药物包封率略高，为85%。另一个控制药物从制剂中释放的关键参数是在水、磷酸盐缓冲液(pH 6.8)和0.1 N HCl (pH 1.2)中计算的溶胀率。在水、磷酸盐缓冲液和0.1 N HCl中，溶胀率分别为2.31% ~ 5.58%、1.40% ~ 2.60%和0.25% ~ 1.15%。超孔水凝胶在所有研究介质中都具有良好的溶胀行为，这清楚地表明了SPHs从配方中控制药物可用性的最佳能力，并且交联剂丙烯酸的作用被观察到在诱导SPHs的孔隙和溶胀方面具有重要意义。gydF4y2Ba

实验变量优化gydF4y2B一个

对于响应面方法，一个三因素，五层中心复合旋转设计需要17个实验。用Design Expert软件对所制备的配方进行了二次模型的拟合。正值表示有利于优化的问题，而负值表示公式变量与研究响应之间的相反关系。的方程式gydF4y2B一个6gydF4y2B一个- - - - - -gydF4y2B一个11gydF4y2B一个描述了过程变量的定量影响;XgydF4y2B一个_{1gydF4y2B一个}(丙烯酸)，XgydF4y2B一个_{2gydF4y2B一个}(HPMC)和XgydF4y2B一个_{3.gydF4y2B一个}(甘油)及其相互作用对反应的影响gydF4y2B一个_{1gydF4y2B一个}(孔隙度),YgydF4y2B一个_{2gydF4y2B一个}(粘度),YgydF4y2B一个_{3.gydF4y2B一个}(药物含量)，YgydF4y2B一个_{4gydF4y2B一个}[膨胀比(水)]，YgydF4y2B一个_{5gydF4y2B一个}[溶胀比(磷酸盐缓冲液(pH 6.8)]， YgydF4y2B一个_{6gydF4y2B一个}[溶胀比(0.1 N HCl (pH 1.2)]。gydF4y2B一个

具有单一因子的系数值说明了该因子对响应的影响强度，具有多因子和二阶项的系数值说明了所研究的因子之间相互作用的强度，它们表现出该响应响应现象的二次性质。gydF4y2B一个

自变量X的方程中的系数值gydF4y2B一个_{1gydF4y2B一个}(丙烯酸)对孔隙率、粘度、药物含量、水和0.1 N HCl中的溶胀率(pH 1.2)有积极影响，对磷酸盐缓冲液中的溶胀率(pH 6.8)有消极影响。自变量X的方程中的系数值gydF4y2B一个_{2gydF4y2B一个}(HPMC)对磷酸盐缓冲液(pH 6.8)和0.1 N HCl (pH 1.2)中的孔隙率、粘度、溶胀率有正向影响，对水中药物含量和溶胀率有负向影响。类似地，自变量X的方程中系数的值gydF4y2B一个_{3.gydF4y2B一个}(甘油)对磷酸盐缓冲液粘度、溶胀率(pH 6.8)有正向影响，对孔隙率、药物含量、水溶胀率(pH 1.2)和0.1 N HCl有负向影响。交互项(XgydF4y2B一个_{1gydF4y2B一个}XgydF4y2B一个_{2gydF4y2B一个}, XgydF4y2B一个_{1gydF4y2B一个}XgydF4y2B一个_{3.gydF4y2B一个}和XgydF4y2B一个_{2gydF4y2B一个}XgydF4y2B一个_{3.gydF4y2B一个})对磷酸盐缓冲液(pH 6.8)的溶胀率(pH 6.8)有显著的影响，对溶胀率(pH 6.8)有显著的影响。相互作用项(XgydF4y2B一个_{1gydF4y2B一个}XgydF4y2B一个_{2gydF4y2B一个})对0.1 N HCl (pH 1.2)下的药物含量和溶胀率均有负面影响。相互作用项(XgydF4y2B一个_{1gydF4y2B一个}XgydF4y2B一个_{3.gydF4y2B一个})对0.1 N HCl (pH 1.2)下的药物含量和溶胀率均有负向影响，而相互作用期(XgydF4y2B一个_{2gydF4y2B一个}XgydF4y2B一个_{3.gydF4y2B一个})对0.1 N HCl (pH 1.2)中药物含量和溶胀率均有正向影响。交互项(XgydF4y2B一个_{1gydF4y2B一个}XgydF4y2B一个_{3.gydF4y2B一个}和XgydF4y2B一个_{2gydF4y2B一个}XgydF4y2B一个_{3.gydF4y2B一个})对水中溶胀率有负影响，而相互作用项(XgydF4y2B一个_{1gydF4y2B一个}XgydF4y2B一个_{2gydF4y2B一个})对溶胀率有正影响，由方程中的响应系数值表示。gydF4y2B一个

关于二次项(XgydF4y2B一个_{1gydF4y2B一个}^{2gydF4y2B一个}, XgydF4y2B一个_{2gydF4y2B一个}^{2gydF4y2B一个}，和XgydF4y2B一个_{3.gydF4y2B一个}^{2gydF4y2B一个})，表明随着自变量浓度的增加，SPHs的孔隙度、粘度和药物含量增加最大，但之后这些参数下降。类似地，二次项(XgydF4y2B一个_{1gydF4y2B一个}^{2gydF4y2B一个}, XgydF4y2B一个_{3.gydF4y2B一个}^{2gydF4y2B一个})表明，其浓度的增加(引起水中溶胀率增加，在此之后达到最大值)降低，而二次项(XgydF4y2B一个_{2gydF4y2B一个}^{2gydF4y2B一个})表示在水中膨胀比值减小，增大后达到最小值。二次项(XgydF4y2B一个_{2gydF4y2B一个}^{2gydF4y2B一个})导致磷酸盐缓冲液中SPHs的溶胀率(pH 6.8)上升至最大值，之后下降，二次项(XgydF4y2B一个_{1gydF4y2B一个}^{2gydF4y2B一个})，其浓度的增加使SPHs在0.1 N HCl (pH 1.2)中的溶胀率增加，达到最大值，之后降低(gydF4y2B一个帕帕里和拉姆图拉，2012年gydF4y2B一个)．gydF4y2B一个

三维曲面图显示X浓度增加gydF4y2B一个_{1gydF4y2B一个}(丙烯酸)浓度从2.2% ~ 2.5%增加孔隙率(42% ~ 50%)，粘度(365.07 ~ 508.155 cps)增加gydF4y2B一个_{1gydF4y2B一个}(丙烯酸)浓度从2.5 ~ 2.8%增加药物含量(68.8% ~ 89.6%)，水中溶胀率(2.7% ~ 2.92%)，0.1 N HCl溶胀率(0.82% ~ 1.2%)。它使SPH配方的磷酸盐缓冲液溶胀率从2.6%下降到1.8%)。他们还确定了X浓度的增加gydF4y2B一个_{2gydF4y2B一个}(HPMC)在1.2% ~ 1.5%范围内增加了配方的粘度(386.585 cps - 449.205 cps)、孔隙率(45% ~ 52%)和磷酸盐缓冲液溶胀率(1.6% ~ 1.9%)，降低了药物含量(87.3% ~ 70.2%)和水中溶胀率(2.85% ~ 2.69%)，但对0.1 N HCl溶胀率(0.96% ~ 1.1%)影响不显著。他们还表明，X浓度的增加gydF4y2B一个_{3.gydF4y2B一个}(甘油)从0.8%增加到1.65%导致粘度从392.886 cps增加到483.333 cps，在0.1 N HCl中的溶胀率(pH 1.2)和药物含量从85.5%下降到67.9%，而对所制制剂在磷酸盐缓冲液中的溶胀率(pH 6.8)(2.1%-2.3%)和在水中的溶胀率(2.7%-2.89%)和孔隙率(43.6%-45.8%)没有显著影响，如图所示gydF4y2B一个图1gydF4y2B一个- - - - - -gydF4y2B一个3.gydF4y2B一个．变量的系数值和三维图已经确定了XgydF4y2B一个_{2gydF4y2B一个}(HPMC)对配方在磷酸盐缓冲液(pH 6.8)中的孔隙率和溶胀率影响较大。XgydF4y2B一个_{1gydF4y2B一个}(丙烯酸)对药物含量、粘度和水中溶胀率的影响较大，而XgydF4y2B一个_{2gydF4y2B一个}(HPMC)对制剂的药物含量和水中溶胀率影响不显著。XgydF4y2B一个_{1gydF4y2B一个}(丙烯酸)和XgydF4y2B一个_{2gydF4y2B一个}(HPMC)对0.1 N HCl (pH 1.2)的溶胀率和粘度有显著影响，而XgydF4y2B一个_{1gydF4y2B一个}(丙烯酸)比X更有说服力gydF4y2B一个_{2gydF4y2B一个}(HPMC)在0.1 N HCl中的溶胀率(pH 1.2)和配方的粘度(gydF4y2B一个Gannu等人，2009年gydF4y2B一个)．gydF4y2B一个

密度，pH值和空隙率gydF4y2B一个

超孔水凝胶(SPHs)密度低于0.75 g/cc，密度较低。配方的密度可能受到聚合物- hpmc浓度的影响，因为配方的密度随着配方中聚合物浓度的增加而增加(Bhalla, Nagpal)。SPH-1至SPH-3的密度值较低，而SPH-4至SPH-17的密度值较高，详见(gydF4y2B一个表5gydF4y2B一个)．HPMC浓度从1.2增加到1.80%。丙烯酸从2.20增加到2.80%，甘油从0.80增加到2.50%，对17种SPH配方的密度增加贡献很大。在Minitab软件的帮助下，应用方差分析对结果进行统计评估gydF4y2B一个pgydF4y2B一个密度的-值(gydF4y2B一个pgydF4y2B一个= 0.569)，均大于0.05，结果不显著。统计评估告诉我们，聚合物浓度的增加有助于SPH配方(SPH 1到SPH 17)的更高密度值。gydF4y2B一个

对于交联配方，观察到的空隙率值不显著。较高的孔隙率有助于减少SPH颗粒的膨胀，最终导致水吸收到SPH结构的减少。导致SPH颗粒溶胀率降低(gydF4y2B一个Gupta和Shivakumar, 2012gydF4y2B一个)．在含有最高浓度HPMC(1.80%)、丙烯酸(2.8%)和甘油(2.50%)时，SPH-3、SPH-6和SPH-7的孔隙率值最低gydF4y2B一个表5gydF4y2B一个．SPH-1、SPH-2、SPH-4、SPH-5、SPH-8至SPH-17在含有最低浓度HPMC(1.2% ~ 1.5%)、丙烯酸(2.2% ~ 2.5%)和甘油(0.8% ~ 1.65%)时，其空隙率值最高gydF4y2B一个表5gydF4y2B一个．在Minitab软件的帮助下，应用方差分析对结果进行统计评估gydF4y2B一个pgydF4y2B一个空隙率的-值(gydF4y2B一个pgydF4y2B一个= 0.202)，均大于0.05，结果不显著。统计评估告诉我们，聚合物和交联剂浓度的降低有助于增加SPH配方的空隙率。超孔水凝胶的pH值被确定在4-6.5的范围内，接近于胃的pH值，提供了配方的胃潴留应用，如表中所示gydF4y2B一个表5gydF4y2B一个（gydF4y2B一个Khorasani等人，2021年gydF4y2B一个)．gydF4y2B一个

在体外gydF4y2B一个胶凝能力研究gydF4y2B一个

的gydF4y2B一个在体外gydF4y2B一个在0.1 N HCl (pH 1.2)和磷酸盐缓冲液(pH 6.8)中测试了17种配方的凝胶能力。所有配方在接触0.1 N HCl (pH 1.2)和磷酸盐缓冲液(pH 6.8)时立即发生凝胶化(gydF4y2B一个Khorasani等人，2021年gydF4y2B一个)．的gydF4y2B一个在体外gydF4y2B一个在0.1 N HCl (pH 1.2)中，观察到所有SPH配方的胶凝能力最大gydF4y2B一个表5gydF4y2B一个．的gydF4y2B一个在体外gydF4y2B一个磷酸盐缓冲液(pH 6.8)中SPH 4对SPH 13的胶凝能力最大，而磷酸盐缓冲液中SPH 4对SPH 13的胶凝能力最小gydF4y2B一个在体外gydF4y2B一个在磷酸盐缓冲液(pH 6.8)中，SPH 1对SPH 3和SPH 14对SPH 17的胶凝能力最小gydF4y2B一个表5gydF4y2B一个．gydF4y2B一个

在体外gydF4y2B一个药物释放研究gydF4y2B一个

从17种超孔水凝胶配方(SPH 1到SPH 17)中观察到无明显的药物释放。在0.1 N HCl中，药物最初从配方(SPH 1, SPH 4-SPH 8和SPH 10-SPH 16)中快速释放60分钟。在磷酸盐缓冲液(pH 6.8)中，药物最初从配方(SPH 2, SPH 3, SPH 6, SPH 9, SPH 10和SPH 14)中快速释放60分钟gydF4y2B一个图4gydF4y2B一个，gydF4y2B一个5gydF4y2B一个．在0.1 N HCl中，药物也有最初的快速释放(SPH 2, SPH 3, SPH 9, SPH 15和SPH 17) 90分钟gydF4y2B一个图6gydF4y2B一个．在磷酸盐缓冲液(pH 6.8)中，药物从配方(SPH 1、SPH 4、SPH 5、SPH 7、SPH 8和SPH 11-SPH 13和SPH 15-SPH 17)中最初快速释放90分钟，如(gydF4y2B一个图4gydF4y2B一个，gydF4y2B一个5gydF4y2B一个)．然后，药物在两种介质中缓慢释放10小时，如图所示(gydF4y2B一个图4gydF4y2B一个- - - - - -gydF4y2B一个6gydF4y2B一个)．在两种介质[0.1 N HCl和磷酸盐缓冲液(pH 6.8)]中，药物最初从SPH配方中快速释放，可归因于药物存在于SPH网络结构的外表面，然后药物通过水凝胶结构中所含聚合物的扩散和松弛缓慢释放(Bhalla, Nagpal)。gydF4y2B一个

在0.1 N HCl中，药物从SPH配方(SPH 1, SPH 3-SPH 8, SPH 10-SPH 12, SPH 14和SPH 15)中释放的减少可能是由于这些SPH配方的膨胀率增加，阻碍了药物从膨胀结构中扩散。在磷酸盐缓冲液(pH 6.8)中，从SPH配方(SPH 1-SPH 3, SPH 5, SPH 6, SPH 8-SPH 11, SPH 13, SPH 15和SPH 16)中药物释放的减少也可能是由于这些SPH配方的溶胀率增加，阻碍了药物从溶胀水凝胶中扩散。gydF4y2B一个

HPMC、丙烯酸和甘油的浓度分别从1.5%-1.8%、2.5%-2.8%和0.80%-1.65%的增加，导致这些SPH配方在两种介质中的溶胀率更高。SPH 2、SPH 9、SPH 13、SPH 16和SPH 17在0.1 N HCl溶液中释药率分别为67.5、58.5、51.3、56.7和99.8%，而SPH 4、SPH 7、SPH 12、SPH 14和SPH 17在磷酸盐缓冲液(pH 6.8)中释药率分别为55.8、60.3、53.1、51.3和66.6%。与磷酸盐缓冲液相比，0.1 N HCl中SPH配方中药物的显著释放可能是由于SPH在HCl介质中具有更好的机械强度，从而防止相互连接的通道崩溃，并允许药物更好地从配方中扩散(gydF4y2B一个Khorasani等人，2021年gydF4y2B一个)．HPMC浓度从1.2增加到1.5%，丙烯酸浓度从2.2-2.5%增加，甘油浓度从1.65-2.50%增加，形成更多纠缠类型的聚合物网络，导致药物从SPH配方中持续释放。水不能渗透到聚合物网络中导致溶解和侵蚀速率的降低。高聚合物网络浓度也增加了配方的密度，并阻碍了药物从配方中释放(Bhalla, Nagpal)。当SPH-17含有优化浓度的聚合物(HPMC, 1.5%)、单体(丙烯酸，2.50%)和交联剂(甘油，1.65%)时，SPH-17在0.1 N HCl(99.8%)和磷酸盐缓冲液(pH 6.8)(66.6%)介质中均能显著释放药物。gydF4y2B一个

的gydF4y2B一个在体外gydF4y2B一个17种SPH制剂(SPH-1至SPH-17)的药物释放动力学模型分别为零级、korsemeyer peppas、一阶、higuchi和hixson - crowell模型。gydF4y2B一个表6gydF4y2B一个，gydF4y2B一个7gydF4y2B一个)．17种SPH配方(SPH-1 - SPH-17)在含0.1N HCl和磷酸盐缓冲液(pH 6.8)的两种介质中均符合korsemeer - peppas动力学模型gydF4y2B一个RgydF4y2B一个^{2gydF4y2B一个}用SPH公式计算Korsemeyer-Peppas动力学模型的值。k值随着聚合物浓度的增加而增大。当HPMC和丙烯酸的浓度分别从1.2 - 1.50%和2.2%-2.80%增加时，所有SPH配方(SPH1-SPH17)的k值都有所增加gydF4y2B一个表6gydF4y2B一个，gydF4y2B一个7gydF4y2B一个（gydF4y2B一个Khorasani等人，2021年gydF4y2B一个)．两种类型的药物释放机制，如fickian和非fickian之后，两种类型的释放介质中的17种SPH制剂(SPH1-SPH17)的值表明gydF4y2B一个ngydF4y2B一个（gydF4y2B一个表6gydF4y2B一个，gydF4y2B一个7gydF4y2B一个)．药物的非菲克释放揭示了扩散和聚合物松弛机制的耦合，表明药物从配方中释放的不同机制(gydF4y2B一个萨利姆等人，2011gydF4y2B一个)．gydF4y2B一个

加速稳定性研究gydF4y2B一个

选取SPH14、SPH16和SPH17三个优化配方，分别在40±2℃和75±5%的温度和湿度下进行加速稳定性研究。然后，对优化后的配方进行密度、pH、药物含量和凝胶能力等各种评价参数的测试。三种研究的配方对所有这些评价参数都没有表现出任何显著变化。gydF4y2B一个

统计分析gydF4y2B一个

使用设计专家软件(11.0版)对不同响应收到的数据进行单因素方差分析。所获得的值被认为是重要的和不重要的gydF4y2B一个pgydF4y2B一个-value小于或大于0.05。结果表明，孔隙率和粘度的结果显著，说明配方变量对粘度和孔隙率的影响较大，而药物含量和水、磷酸盐缓冲液(pH 6.8)和0.1 N HCl (pH 1.2)中的溶胀率的结果不显著。的gydF4y2B一个RgydF4y2B一个^{2gydF4y2B一个}所有被研究的响应值也由设计专家软件(版本11.0)计算，并显示在gydF4y2B一个表8gydF4y2B一个表明二次模型对所有响应的拟合良好。所得到的孔隙率结果具有统计学意义gydF4y2B一个pgydF4y2B一个值(gydF4y2B一个pgydF4y2B一个= 0.0038)。这样的孔隙度值允许水通过形成SPH配方的毛细血管适当流动。孔隙率的值也会影响SPH配方的溶胀率，从而维持SPH配方的机械强度，并有助于从SPH配方中提供药物的持续作用。所得到的粘度结果具有统计学意义gydF4y2B一个pgydF4y2B一个值(gydF4y2B一个pgydF4y2B一个= 0.033)。HPMC和甘油在提高SPH配方的粘度方面起着重要作用。在配方制备和干燥过程中应用的加热显著影响HPMC的粘度，从而降低了SPH配方的粘度值。所获得的药物含量的结果在统计学上是不显著的gydF4y2B一个pgydF4y2B一个值(gydF4y2B一个pgydF4y2B一个= 0.186)。SPH配方的孔隙度影响SPH配方的药物含量。孔隙度值越高，SPH配方中的药物装载量越小。同样，在水、磷酸盐缓冲液(pH 6.8)和0.1 N HCl (pH 1.2)中所获得的膨胀率的结果在统计学上无显著性gydF4y2B一个pgydF4y2B一个值(gydF4y2B一个pgydF4y2B一个= 0.233, 0.099, 0.425)。由于孔隙率较低，SPH配方没有明显膨胀。这种膨胀有助于水通过SPH配方的较小扩散，并保持SPH配方的机械强度。进入0.1 N HCl (pH 1.2)，然后进入磷酸盐缓冲液(pH 6.8)，最后进入水中，溶胀率更不显著。这种膨胀比的层次结构允许在各自的介质中更好地维持SPH配方的机械强度，从而允许药物更好地从SPH配方中扩散，并维持较长一段时间的药物作用。gydF4y2B一个

红外光谱研究gydF4y2B一个

记录并比较了甲灭肟酸(MF)、丙烯酸(AC)、HPMC、甘油(GLY)、超孔水凝胶(SHPs)的FTIR光谱，以确定配方中各组分之间的相互作用模式gydF4y2B一个图7gydF4y2B一个．HPMC的FTIR光谱在3422 cm处出现特征峰gydF4y2B一个^{−1gydF4y2B一个}相关的O-H拉伸频率和在1370厘米处gydF4y2B一个^{−1gydF4y2B一个}由于oh的弯曲振动。其他山峰海拔2929厘米gydF4y2B一个^{−1gydF4y2B一个}在1055厘米处gydF4y2B一个^{−1gydF4y2B一个}分别表示C-H和O-C键的存在(gydF4y2B一个伊克巴尔等，2017年gydF4y2B一个；gydF4y2B一个伊法特等人，2020年gydF4y2B一个)．MF的FTIR光谱在3240 cm处出现特征峰gydF4y2B一个^{−1gydF4y2B一个}， 1,120/1,188厘米gydF4y2B一个^{−1gydF4y2B一个}， 1678厘米gydF4y2B一个^{−1gydF4y2B一个}分别与NH-H键、C-N键和COOH基团的存在有关(gydF4y2B一个Mudalip等人，2013gydF4y2B一个)．在没有化学反应的情况下，MF和HPMC的红外光谱没有出现新的峰，证实了它们的存在。甘油的FTIR光谱在2900 ~ 3400 cm处有特征峰gydF4y2B一个^{−1gydF4y2B一个}表明在1081 cm处存在H键gydF4y2B一个^{−1gydF4y2B一个}表明C-O功能的存在。丙烯酸的FTIR光谱在1770 cm处出现特征峰gydF4y2B一个^{−1gydF4y2B一个}， 1663厘米gydF4y2B一个^{−1gydF4y2B一个}与α-β不饱和基团和羧基(COOH)的存在有关(gydF4y2B一个斯里瓦斯塔瓦和库马尔，2013年gydF4y2B一个)．对应官能团的存在对于各自的材料对于这些材料的个别光谱以及对于各自材料的光谱进入配方SPHs，证实了水凝胶中存在丙烯酸，HPMC，甲灭肟酸和甘油。gydF4y2B一个

DSC研究gydF4y2B一个

介绍了聚合物(HPMC)、药物(甲灭肟酸)、丙烯酸、聚合物和药物的物理混合物以及SPH配方的DSC热谱图gydF4y2B一个图7 bgydF4y2B一个．纯HPMC和甲灭酸分别在230°C和232°C的熔点处出现峰值。同样，丙烯酸的DSC在其熔点120°C处出现了一个尖锐的吸热峰。（gydF4y2B一个马利克等，2017年gydF4y2B一个)．在聚合物和药物的混合物(MF@HPMC)以及配方(SPH)的相应熔点上也出现了相同的峰，表明聚合物和药物之间没有相互作用。聚合物和药物的物理混合物以及SPH配方中相应的熔解峰向高温的轻微移动和轻微扩散表明聚合物和药物保持了它们的纯晶体形式，并且加工条件没有对最终SPH中的药物产生有害影响(gydF4y2B一个Li和Castillo, 2020年gydF4y2B一个；gydF4y2B一个Anwar等，2021年gydF4y2B一个；gydF4y2B一个Zahra等，2021年gydF4y2B一个)．gydF4y2B一个

扫描电子显微镜gydF4y2B一个

SEM显微图描述了sph表面气孔的存在gydF4y2B一个图8模拟gydF4y2B一个．压缩在一定程度上减少了sph的孔隙，但对其毛细结构没有影响。SEM显微照片还显示，SPHs (8A)的光滑基质结构中嵌有簇状药物聚集体和孔洞。超孔水凝胶的干燥影响了SPHs多孔网络的塌缩和聚集。水凝胶的快速膨胀是由于结构中存在的小孔的规则连通性(gydF4y2B一个图8 bgydF4y2B一个)，使水和其他液体通过对流通过结构。纤维网络的存在使孔隙相互连接，但不影响SPHs颗粒的孔隙率。gydF4y2B一个

超孔水凝胶(SPH-17)的镇痛活性gydF4y2B一个

以小鼠抽尾时间为终点，以10 s为防止尾损伤的截止时间。i组给药悬浮液在2 h内产生镇痛效果(4.2±0.17 s)，在4 h内达到最大镇痛效果(7.1±0.13 s)， i组镇痛效果维持6 h。i组镇痛效果差、缓慢、延迟可能与甲灭那酸悬浮液吸收差、生物利用度差有关。口头的镇痛效果管理superporous水凝胶在第二组诱导显著影响1 h(4.9±0.18)的成就最大镇痛的影响5 h(8.3±0.12)。superporous水凝胶保持镇痛效果大约10 h。这项研究清楚地描述,水凝胶不仅释放药物延长一段时间,但也指出水凝胶也贡献更好的吸收从胃粘膜的药物(gydF4y2B一个科斯迈耶等人，1983年gydF4y2B一个；gydF4y2B一个Desu等人，2020年gydF4y2B一个)．它不仅表现为药物起效快，而且表现为镇痛效果长时间持续。实验结果表明，水凝胶的镇痛作用显著(gydF4y2B一个pgydF4y2B一个< 0.05)高于单纯悬浮液，水凝胶的镇痛总持续时间也较药物悬浮液的镇痛总持续时间增加了一倍。gydF4y2B一个

结论gydF4y2B一个

采用不同浓度的聚合物和交联剂制备了持久给药的超孔水凝胶体系。应用中心复合设计优化制备参数，以获得具有优良力学性能的SPH释放药物的延长效果，并发现所推导的多项式方程也有助于预测所选自变量的值，以制备具有理想性能的最佳SPH配方。SPHs具有低多孔性和良好的溶胀能力。SPHs的密度较低，高空隙率的SPHs与聚合物和交联剂浓度的降低有关。用HPMC作为胶凝剂，通过提高药物溶解度和赋予SPHs粘度来维持甲芬那酸的作用，成功地配制了SPHs。延长药物的作用是通过增加药物在胃中的停留时间和增强SPHs的机械性能而实现的，这是通过丙烯酸与HPMC的互穿聚合网络，以甘油作为交联剂实现的。与单纯悬浮液相比，所制SPHs具有快速、高效、持久的镇痛活性，这可能与SPHs释放的MA缓释和增强吸收有关。这些特点增加了MA负载的SPHs作为口服缓释系统的可行性，有助于提高患者的依从性。然而，建议进一步的研究来证明gydF4y2Ba在活的有机体内gydF4y2B一个通过在健康人体中进行详细的药代动力学和药效学研究，研究了MA负载SPHs的治疗效果。gydF4y2B一个

数据可用性声明gydF4y2B一个

本研究中提出的原始贡献已包含在文章/补充材料中，进一步查询可向相应作者咨询。gydF4y2B一个

道德声明gydF4y2B一个

这项动物研究得到了巴基斯坦拉合尔教育大学伦理委员会的审查和批准。本研究获得了动物主人的书面知情同意。gydF4y2B一个

作者的贡献gydF4y2B一个

HK, SA和SM设计并撰写了这项研究。SA和HY进行了实验工作。IK和MA解释生物学研究。SSS解释了理化表征结果。SH，验证，调查，资金获取写作-评审，编辑，AH和MSA参与了稿件的修改。所有作者都对这篇文章做出了贡献，并批准了提交的版本。gydF4y2B一个

资金gydF4y2B一个

作者衷心感谢沙特阿拉伯利雅得沙特国王大学研究人员支持项目号(RSP-2021/399)的资助。gydF4y2B一个

利益冲突gydF4y2B一个

作者声明，这项研究是在没有任何商业或财务关系的情况下进行的，这些关系可能被解释为潜在的利益冲突。gydF4y2B一个

出版商的注意gydF4y2B一个

本文中所表达的所有主张仅代表作者，并不代表他们的附属组织，也不代表出版商、编辑和审稿人。任何可能在本文中评估的产品，或可能由其制造商提出的声明，都不得到出版商的保证或认可。gydF4y2B一个

参考文献gydF4y2B一个