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前面。达成。数学。统计,2022年12月16日
秒。数学生物学
卷8 - 2022 | https://doi.org/10.3389/fams.2022.1060489

机械模型α-synuclein体内平衡帕金森病:治疗干预的蓝图

埃琳娜Righetti ^1、2,

爱丽丝Antonello³,

卢卡。马 ^1、2,

恩里科多梅尼西 ^1、2和

费德里科•Reali ¹ ^*

¹基金会特兰托的微软研究型大学计算中心和系统生物学(COSBI) Rovereto,意大利
²生物细胞,计算与综合(CIBIO)特兰托大学特兰托,意大利
³的里雅斯特大学数学系和地质,意大利的里雅斯特

帕金森病(PD)是第二个最常见的神经退行性疾病在世界范围内,但没有疾病修饰治疗这个日期。潜在的生物复杂性PD妨碍调查的主要贡献者其发病机理。在这种背景下,机械的模型建立在分子水平上的知识提供虚拟实验室发现的主要事件触发PD发病和进展,建议有前途的治疗靶点。多个建模工作在PD的研究都集中在α-synuclein的病理作用(αsyn),突触前蛋白,摆脱复杂的分子网络作为神经退化的重要推动力。在这里,我们收集αsyn内稳态的数学建模的发展,专注于聚合和降解途径,讨论潜在的建模在PD治疗策略设计改进和可能的影响。

1。介绍

帕金森病(PD)是一种使人衰弱的神经退行性疾病,目前没有疾病修饰治疗或治愈1]。PD的高患病率在全球范围内,其指数增长在过去的几十年里建议即将爆发的非传染性流行病推动衰老和产业化作为快速增长的神经紊乱的非传统的向量(2]。给予的巨大压力大流行将医疗体系和由此产生的人类和经济损失,也就不足为奇了,调查PD发病机制已迅速成为一个严重的公共卫生问题。自1817年第一次描述了“摇麻痹”(3),在理解PD已取得相当大的进展,从临床症状的分子机制。这样的进步尚未转化为有效的治疗方法,可以阻碍甚至扭转PD进展。目前的标准治疗(左旋多巴或左旋多巴治疗)管理运动症状但不能阻止神经退化4]。配重平衡多巴胺(DA)缺乏症在基底神经节依靠DA前体左旋多巴的药物输入。事实上,多巴胺能通路中的障碍和随后的神经元死亡的黑质致密部突出作为主要疾病的标志(1]。

人类和分子遗传学的研究很快就发现了PD的多因子的性质,因此推出一个复杂分子网络(1,5]。除了在DA代谢障碍,很多流程,比如蛋白质聚合,有缺陷的退化、神经炎症,氧化应激导致疾病发生和发展通过各种反馈机制(见Fujita et al。6一个全面的疾病地图)。突触前amyloidogenic蛋白质α-synuclein(αsyn)摆脱复杂的分子景观作为PD发病机制的关键驱动因素(1]。在这里,我们专注于两种机制管理它的体内平衡,即。、聚合和降解途径。图1一个,2显示这些途径所涉及的生物机制。他们的链接PD神经退化是由多个实验和全基因组关联研究5,7,8]。尽管多项研究凸显了这些过程的重大贡献PD神经退化(9- - - - - -11)之间的相互作用控制αsyn积累总量和损伤退化的机制仍不清楚12]。

图1

图1。化学αsyn聚合的动力学模型。(一)PD分子景观的底层模型的一个概念性的方案在第二节。αsyn聚合的动力学可以表示为一个nucleation-polymerization (NP)过程或nucleation-conversion-polymerization (NCP)的过程。的途径包括齐次初级成核单体、异构初级成核催化脂质膜,由单体总伸长,结构低聚物的物种之间的转换(a和b型低聚物)和纤维种类(如果我们考虑NCP模型),原纤维碎片,异构原纤维表面二次成核。反向过程,如单体解离和反向转换,因为他们没有显示早期聚合步骤可以忽略不计。(B)表收集αsyn聚合的化学动力学模型考虑第二节提供机械的见解PD退化。研究基于主方程方法,要么关注NP或NCP模型。

图2

图2。模型αsyn聚合和退化。(一)PD分子景观的底层模型的一个概念性的方案在第三节。的高层表示αsyn聚合(淡蓝色框)是集成到一个更复杂的网络涉及ubiquitin-proteasome通路(UPP)和自噬溶酶体途径(高山)(分别为绿色和紫色框)、活性氧(ROS)生产,和相应的反馈循环。聚合过程包括αsyn错误折叠,a类和b低聚物之间的构象变化,纤维寡聚物的转换,αsyn物种的退化。因素触发αsyn错误折叠可以转录后修饰(天车)αsyn突变,ROS水平高。UPP退化,包括泛素化和proteasome-mediated退化,是由纤维受损隔绝蛋白酶体和低聚物抑制蛋白酶体活性的蛋白酶体过载或直接由于其固有的毒性。致病性αsyn也干扰高山组件(69年]。原纤维和低聚物可以阻止CMA妨碍LAMP2A受体和降解抑制他们的组装67年,85年,125年]。Macroautophagyαsyn总量的主要降解途径。作为回报,错误折叠αsyn及其聚合可以产生一个总体macroautophagy抑制性影响和阻碍其活动通过干扰自噬小体的形成,成熟,和贩卖,除了溶酶体融合和传输(126年,127年]。(B)表收集的模型被认为是在第三节。这个词一般表示一个通用的降解机制,蛋白酶体或lysosome-mediated。模型用符号(^*)将退化机制或酶反应符合一级反应;其余的模型的特点是更详细的表示降解途径。

考虑到复杂的生物图片描述到目前为止,识别的特定角色αsyn聚合和降解途径将支持治疗策略目前正在调查(13),如小分子抑制,αsyn抗体,和自噬的刺激,甚至为新的药理方法铺平道路。为此,实验分析要求定量系统药理学(QSP)方法在接口之间的药理研究和系统生物学(14]。最近在geert et al。15),艾布拉姆斯等。16),布卢明et al。17,布卢明et al。18],QSP模型确实蕴含着巨大的潜力在神经科学提供了一个系统性的理解复杂的生物过程,洞察他们对药物的反应。具体来说,建模工作在PD的研究正朝着多尺度QSP模型描述分子,细胞,整个大脑和机体水平评估分子扰动的影响如何扩大影响临床结果(19]。

从分子水平上,各种机械的模型在系统生物学框架内解决PD的复杂性。根据以往的研究强调对神经退行性疾病系统生物学模型(20.,21),他们主要集中在蛋白质聚合、突触传递、细胞凋亡,氧化应激和基因组件而不是蛋白质降解。相对较少的模型,包括退化过程可能会上升随着越来越多的证据表明,支持蛋白质的重要作用清除机械在PD (10,22]。记住这一点,我们收集的进步在数学建模αsyn ubiquitin-proteasome聚合和退化的通路,macroautophagy,即使伴娘自噬。所示图1,2我们将机械模型分为两组:(i)单通路αsyn聚合模型代表的化学动力学过程(例如,化学动力学模型);(2)Multiple-pathwayαsyn内稳态模型关注αsyn聚合和退化机制之间的相互作用(例如,退化模型)。我们讨论他们潜在的改进和PD治疗发展可能带来的影响。

2。机械模型αsyn聚合动力学

蛋白质聚合和错误折叠特性在神经退行性病变的分子网络至关重要(23]。因此不足为奇了很大一部分的建模工作针对PD研究微观事件链αsyn聚合。这些研究属于更广泛的研究致力于揭示淀粉样蛋白形成的普遍性通过关注这种现象的化学和物理方面(24,25]。在这里,我们分析的机械模型,延长化学动力学的形式聚合过程;我们因此将他们称为化学动力学模型(见图1 b)。这些模型采用主方程方法基础上的开创性工作Oosawa和开赛26)提供一个数学公式的每个分子步骤过程,推导出相应的速率常数。获得新型生物见解和制定新的科学查询,在网上模型发展以及越来越多的先进的实验过程的良性循环模型校准和验证在体外定量测量(23]。

2.1。αsyn错误折叠和聚集和PD神经退化

可溶性αsyn本质上是一种aggregation-prone蛋白质构象无序,防止其自发的自组装(27]。许多因素可以触发αsyn错误折叠和积累,αsyn浓度高,基因突变,增加活性氧(ROS)水平,并与脂质膜(28]。流程启动结构性变化,蛋白质的高度amyloidogenic地区暴露在细胞溶质。错误折叠单体慢慢聚集成低聚物的物种,从而创建成核种子。作为回报,seeding-competent寡聚物可以通过单体快速积累和伸长形成原纤丝和不溶性纤维(图1一个)。多个αsyn物种最终聚集成淀粉样夹杂物称为路易小体(磅)和路易探明(LNs),这表示一个PD的主要分子特征(29日]。

一个相当大的研究机构的有害影响αsyn聚合和PD神经退化的重要贡献。例如,SNCAαsyn基因,编码,是第一个与帕金森病相关基因(30.]。不过,没有协议的具体机制毒性。播种和传播能力和固有的毒性是功能性和结构性因素决定的总体毒性总量(27,31日]。根据在体外和在活的有机体内实验证据,大多数物种细胞毒性低聚物的部分折叠结构类似成熟纤维(28,31日,32]。由于其构象,一些低聚物的物种可以创建毛孔内的细胞膜,从而提高其渗透性,就是说,钙稳态33]。他们还可以损害线粒体功能和蛋白水解机械。另一方面,小原纤维碎片被确认为major-spreading代理在PD,因为它们播种效率高和内化能力(28]。根据αsyn传播的主要假设之一,病原物种被认为prion-like方式传播(34];他们在细胞外空间,然后释放内源性邻近的神经元,他们招募非为进一步聚合单体作为种子。因此,蛋白质聚合传播在相互关联的大脑区域在几十年,最终导致PD神经退化1]。

已取得相当大的进展在理解αsyn动能的错误折叠和聚集,然而,在许多方面还没有达成一致的机制。化学动力学模型可以提供宝贵的见解认识,例如,不同的相对贡献微小的事件过程,αsyn总物种的结构和功能特性(32],αsyn聚合和磅形成和成熟之间的关系(35,36]。

2.2。主方程的方法

通用amyloidogenic蛋白质的聚合途径可以表示为一组最小的基本反应,调节从溶性单体纤维通过各种中间过渡状态。所示图1一个,我们可以区分主要反应,即。,homogeneous primary nucleation and elongation, and secondary reactions, i.e., heterogeneous secondary nucleation and fibril fragmentation [37,38]。均匀成核启动聚合过程通过合并到新形成的聚合单体,反过来,由单体除了拉长。通过整合这些反应,原纤维碎片和异相成核总表面乘以总数量与伸长积极的反馈回路,从而确保自我复制。他们的相对贡献聚合过程取决于特定的蛋白质被认为是(25]。初级和二级反应可以包含更复杂的事件,如交互与脂质膜和多步成核。主方程方法(26,39)将反应网络转换为无限系统的耦合非线性微分方程描述,从概率的角度来看,课程涉及到的物种,从单体到丝单体数确定。

这种方法的主要目的是找到一个系统的解析解来描述其反应时间。结果,解析解可以安装实验数据确定动力学速率常数和提供机械的见解聚合过程。由于主方程公式是经常分析和数值棘手的,可以使用特定的近似方法来减少系统两个微分方程描述总数量和质量浓度的时间演化,即。现成的被观察对象。多个努力引导到一个正式的分析,这个最小的封闭系统。诺尔斯和他的同事们(25,37,40]提出定点方法得到明确的解决方案,整个时间的总量。所有确定的参数有明确的物理意义与底层的分子事件有关。此外,分析解决方案表现出缩放法用于模型拟合来确定初级和二级反应的重要性(41]。例如,对于易碎的原纤维(25),作者发现反应时间主要取决于一个参数结合伸长和分化速率常数。通过分析该参数之间的关系,可见,半场和最大增长率等,作者显示,就连小扰动的分裂反应显著影响聚合过程。这个过程是实现在全球的化学动力学模型拟合工具在体外蛋白质聚合(AmyloFit) [38]。

模型吝啬和数据精度要求拟合协议至关重要。吝啬的模型可以安装到一个广泛的实验数据获得的不同初始单体浓度和存在和缺乏预制总种子。技术测量总物种不同荧光染料(如thioflavin T)质谱的总质量浓度和单分子荧光为低聚物浓度(38,42,43]。与改进实验方法最新研究进展的数学框架,包括随机聚合动力学的调查(44),蛋白质聚集的空间相关性45),和低聚物的物种的本质32,46]。

2.3。化学αsyn聚合的动力学模型

大量的化学动力学模型解决PDαsyn聚合及其影响。

2.3.1。Nucleation-polymerization模型

NP模型描述原纤维形成的聚合单体,它遵循二级反应成核事件和升级。这个过程是由s型生长曲线特点,代表了滞后阶段,成长阶段,和高原25]。依靠聚合的动力学理论,围绕着主方程方法,多种研究与这些机械模型结合实验分析,调查潜在的微观事件和不同实验条件的影响。

过活et al。47)关注的pH值对αsyn聚合的影响存在和缺乏预先形成原纤维的种子。均匀和非均匀成核和碎片被忽略在纯粹中性ph单体的解决方案将既存的骨料添加到解决方案提高了聚合速率和缩短了s型生长曲线的滞后阶段。获取伸长速率常数,作者用一个最小的模型只涉及一个饱和高伸长反应单体浓度(即。两步伸长)。另一方面,一个温和的酸性pH值发现了一个更快的聚合,也就是说,迟滞期更长和更快速增长阶段,由于surface-catalyzed成核或原纤维碎片。建立在过活et al。47和加斯帕等。48)确定的pH-dependent作用这两个事件依靠模型的理论分析,包括初级和二级反应。根据实验分析支持全球拟合过程38),聚合的催化性质主要是由单体在纤维表面的二次成核。这些研究在生理机制提供了洞察力的信息;例如,他们表明,即使很小的pH值变化与不同的细胞内环境可能会加强生产有毒的总量。

尽可能多的小脂质囊泡可以改变αsyn聚合pH值(49]。与脂质膜,蛋白质采用α-helical稳定构象(50]。Galvagnion et al。49]表明,自由之间的不平衡和膜结合αsyn状态可以通过提高异构引发淀粉样蛋白的形成主要的脂质表面成核。确认和量化这些结果,作者使用一个NP模型包括成核的反应,两步的伸长,以及中间物种之间的转换(42]。依靠过活et al。47)和Galvagnion et al。49),Flagmeier et al。51]调查αsyn变异如何影响淀粉样纤维性颤动的命运。作者进行了三个实验,分别分析开始,伸长,乘法运算步骤αsyn变体。每个实验都关联到一个机械模型:NP模型从Galvagnion et al。49]lipid-induced聚合;和线性聚合模型强和弱的聚合过程在中性和弱酸性博士的实验和理论结果一致认为surface-catalyzed脂质膜和纤维表面成核可能由几个数量级的变化在不同的突变。

2.3.2。Nucleation-conversion-polymerization模型

NP模型粗粒度在某种程度上,他们并没有明确地占αsyn中间物种。建模主要选择与缺乏准确的测量低聚物聚合过程中浓度。寡聚物确实是短暂的和高度异构的物种。开发新的方法来报告他们的动机水平过渡到NCP模型(46,52]。这些模型包括从无序集群结构互变现象和部分低聚物形成的纤维结构,最终成长为纤维。

多个研究αsyn聚合提供了实验和理论支持这更新动力学理论53- - - - - -56]。单分子福斯特共振能量转移(FRET)实验可以区分两个低聚物的数量与低和高焦虑水平相关。a类低聚物early-formed,无序,高度可降解,和温和的有毒物种,而b later-forming寡聚物,更紧凑,degradation-resistant, ROS-promoting物种42,55]。两个寡聚物种出现聚合过程中的后续步骤的要求(57]。是显示在图1一个,NCP模型针对αsyn聚合包括初级成核,从单体生成a类型的寡聚物,和结构转换从a到b低聚物,然后原纤维(42,55]。纤维和低聚物的物种的大小增加monomer-dependent伸长。在这个反应网络中,低聚物的物种之间的构象变化出现作为启动αsyn聚合的关键一步。在对实验数据的拟合模型,Cremades et al。42]表明,相应的动力学速度很慢,因此提供一个足够的蛋白质质量控制机械滞后时间阻碍病理过程。一种很有潜力的治疗策略可能采用分子监护人或小分子调节这个反应。一个后续研究[55)使用全国大会党模型量化播种能力和条件b寡聚物和纤维,与影响prion-like蔓延。模型预测表明,纤维更容易种子聚合,而寡聚物主要导致氧化应激的增加。

上述研究报道关注的早期阶段αsyn聚合;因此,他们不需要全职的解析解。将分析扩展到整个时间进程,亲爱的et al。46)提供一个通用的数学NCP的框架模型。作者提出了一种反应网络与一个单一的低聚物的状态。这样一个粗粒度模型适用于避免过度拟合实验数据的分析对总低聚物的浓度,因此,不占寡聚数量之间的差异,例如,看到Zurlo et al。56]。此外,该模型有助于分类寡聚物理论上根据定义的指标:持久性或半衰期,丰度和生产率,即。,倾向于形成原纤维,而不是分离。作者证明了低聚物比颤动更容易离解作为普遍的特性。结果关注αsyn寡聚物表明,他们非常活动稳定,比单体更持久,相对丰富,高效而其他蛋白质。

总的来说,化学动力学模型有助于详细的机械理解αsyn聚合理论结果和结合在体外数据通过先进的技术。通过广泛的探索在网上实验条件,这些模型返回一致的预测,可以用于研究PD。进一步调查这个方向应该关注是否和如何将这些结果适用于在活的有机体内设置提供洞察神经退化的机制,可能通知治疗策略设计(58]。

3所示。机械模型αsyn聚合和降解途径

鉴于退化的核心作用在调节αsyn体内平衡,多个模型对此进行了研究与PD神经退化过程,包括模型仅仅专注于αsyn聚合和退化杂项模型,包括其他致病过程(例如,ROS生产和有缺陷的多巴胺代谢)。这些退化模型提供一个异构图片具体机制而言,他们认为,粒度和建模方法21)(见图2 b)。生物过程可以表示为不同程度的细节,和常微分方程建模的形式可以从常微分方程和代数方程随机模拟,偏微分方程,或通量平衡分析20.,21]。

3.1。有缺陷的蛋白质降解机械和PD退化

蛋白水解机械结合的分子伴侣系统确保更新功能组件和调节的命运改变蛋白质以避免细胞内的累积损伤。在PD和其他神经退行性疾病,降解效率会随着年龄的增长而减少,氧化应激(59),从而增加错误折叠αsyn和总体水平。另一方面,αsyn聚合可以阻碍蛋白水解机械造成其它细胞成分的积累(60]。αsyn聚合和损伤退化的相互作用在多个负面反馈构成因果关系困境(61年]:哪些病理过程为先?仍然没有明确的答案。降解的缺陷和αsyn聚合可以是神经退化的主要或次要的事件(12,62年]。调查他们在PD是更具挑战性的角色由于干扰因素,如增加氧化应激和线粒体功能障碍的影响1,59]。系统生物学模型可以通过提供帮助阐明这些贡献在网上基准来评估这些假设。

3.1.1。ubiquitin-proteasome通路

UPP主导位置的间隙路线,错误折叠,损坏,短暂的蛋白质。目标底物选择性标记通过多个polyubiquitin链酶反应,然后转移到蛋白酶体。Ubiquitinating和deubiquitinating酶如帕金和UCH-L1 PD调节蛋白质降解中发挥核心作用,所表示的UPP-related家族情况下(8,60]。例如,UCH-L1维护一个稳定的单体的泛素;这个池的不平衡会导致贫穷与顺向受损的蛋白酶体降解底物标记。此外,伦敦商学院的存在作为一个PD分子标志证实蛋白酶体障碍和PD发病之间的关系。事实上,伦敦商学院主要由ubiquitin-taggedαsyn聚合,ubiquitinated蛋白质和UPP组件(60,63年,64年]。根据多个研究[11,65年),他们的成分显示一个潜在的cytoprotective角色磅,这可能作为差的水槽降解蛋白质减少毒性作用的蛋白质积累和减缓神经退化。不过,目前尚不清楚这些细胞质内含物代表神经元的有害或防御的分子机制。UPP障碍和αsyn聚合创建一个负面反馈循环。基因和与年龄相关的障碍在UPP可能会妨碍适当的错误折叠退化aggregate-proneαsyn。另一方面,蛋白酶体降解αsyn物种耐火材料,如突变αsyn形式,低聚物,隔离和纤维,可以抑制蛋白酶体活性的蛋白酶体。此外,与低聚物和氧化破坏αsyn可以直接改变蛋白酶体单元,如绿色框所示图2一个。

3.1.2。的自噬溶酶体途径

高山删除长寿蛋白质、脂质、老化和功能失调的细胞器,如线粒体(即。mitophagy),从而维持神经元内稳态。它包括三个退化机制:macroautophagy,即使伴娘自噬(CMA)和microautophagy。实验结果表明,UPP和高山αsyn退化可能发生(66年]。自噬机制参与生理αsyn营业额和αsyn聚合物降解(见中的紫色框图2一个)。具体来说,野生型αsyn单体退化主要是由CMA (67年],它依赖于分子伴侣’来识别一个特定的主题目标底物。伴侣蛋白绑定后,货物与膜受体LAMP2A交互,组装成multimeric易位复合物。衬底然后进入溶酶体腔,它正在迅速退化。CMA也清除了高山和UPP-related蛋白质,体内基因LRRK2如,UCH-L1, DJ-1, GCase [68年]。此外,macroautophagy代表的主要间隙路线αsyn骨料由于CMA降解难接近的图案62年]。这种退化机制在于自噬小体的形成,即。,double-membrane vesicles surrounding the cargo and fusing with lysosomes to allow hydrolase-mediated degradation in the lysosomal lumen. In selective macroautophagy, specific autophagosome membrane receptors target protein aggregates. The link between impaired autophagy and PD neurodegeneration conceals a complex interaction network between αsyn aggregates and the lysosomal proteolytic machinery. Growing evidence supports the negative effect of αsyn aggregation on autophagy acting on multiple levels [62年,69年),如显示在图2一个。同时,有缺陷的高山不能处理有害αsyn物种,从而导致他们的积累。这种缺陷可以来自各种来源,如氧化应激增加,衰老,和功能失调的蛋白质与基因PD的形式,也就是说,LRRK2, DJ-1, GBA [5),在高山和生理的作用。

3.2。退化模型

3.2.1之上。UPP模型

依靠实验证据指向的基本贡献UPP神经退化(70年,71年),Sneppen et al。72年)之间的相互作用提供了一个最小的理论模型损伤在蛋白酶体降解和αsyn颤动。蛋白酶体保证蛋白质体内平衡保持低αsyn聚集的数量。另一方面,不溶性αsyn纤维隔离这蛋白水解形成机械和slowly-degraded复杂,从而减少蛋白酶体功能。计算模拟支持的颂歌系统稳定性分析显示分岔行为。当原纤维水平超过特定阈值与蛋白酶体生产能力有关,双重否定反馈了αsyn体内平衡的悸动的振荡机制特点是峰值和长时间的蛋白酶体浓度低。结果,系统假设的复苏之间的交替蛋白水解活性和有害的聚集和纤维的不受控制的积累。最后几个振荡建立毒性几十年来,从而解释PD神经退化的缓慢进展。作者因此相关蛋白酶体过载和随后的振荡与零星的PD的发病表型政权。在后续研究中(73年),随机分析的核心负面反馈确认和广义间隙机械上面的现象对整个蛋白质。分岔行为的特征健康的稳态状态和一个振荡疾病国家的确出现UPP和高山退化。此外,随机模拟了动力差异两种降解系统,建模为酶促反应缓慢减少总浓度。溶酶体被认为是更高效的丰富但低于水解酶。Fibril-mediated封存的蛋白酶体几乎因此导致常规和确定性的振荡,而溶酶体过载导致不规则波动。

与高层表示Sneppen UPP的et al。72年),Pigolotti et al。73年,天天p et al。74年,75年)提出了一个详细描述的这个途径包括mono polyubiquitination,蛋白酶体绑定,ATP-dependent退化,蛋白酶体抑制蛋白质聚集。这些研究都致力于衰老过程的数学建模,导致蛋白水解活性的下降和积聚的由于有缺陷的线粒体氧化应激(76年,77年]。两种模型事实上调查蛋白酶体降解途径的作用与年龄有关的神经退化。在普罗克特et al。74年),普洛克特和他的同事们首先提出一个随机模型聚合和蛋白酶体降解的一个通用的蛋白质在正常的体内平衡和老化。作者然后定制系统评估UPP角色αsyn聚合在PD神经退化(75年]。最终的模型包括额外的模块代表αsyn新陈代谢和UCH-L1 deubiquitination活动在蛋白酶体降解。这个分段的方法依赖于分子的神经退化景观可以被安排在积木,因为大多数生物过程是假定为模块化的(20.,78年]。通用和特定的模型被证明是功能为研究蛋白质聚合形成的负面反馈和UPP障碍。采用更一般的模型(74年),作者各种实验过程的影响进行了探讨,例如,关闭ubiquitin-protein连接酶或蛋白酶体活动。结果表明,贫泛素池proteostasis障碍。此外,依赖于模型为PD (75年),作者分析了影响突变和氧化UCH-L1受损。随机模拟表明,蛋白酶体抑制可能不是神经退化的触发事件,而是一个加剧因素加速αsyn聚合和夹杂物的形成。两者都是对收集的数据进行验证特别的设计实验,在模型改进和良性循环在体外实验。

3.2.2。UPP和ROS模型

由于氧化应激和损伤UPP恶化相互连接,多个研究分析他们对αsyn体内平衡的协同效应。克劳蒂尔在et al。79年)提供了一个数学模型占αsyn聚合之间的相互作用,ROS生产,proteasome-mediated退化。考虑到各种各样的分子过程,作者能够评估αsyn代谢上的多个风险因素的影响。例如,扰动与氧化应激相关的系统参数和蛋白质清除能力复制PD形式的高可变性的磅浓度(79年,80年]。此外,由实验验证(81年),确定性模型的模拟发现了一个双稳态系统不可逆过程从一个健康的一种疾病状态,被高错误折叠αsyn和活性氧水平,以应对毒素暴露,基因突变和老化。另一方面,模型不能概括振荡政权由于减少水平获得可用的间隙机械Sneppen et al。72年)和Pigolotti et al。73年]。识别的主要机制确定分岔行为,减少了系统只关注作者double-positiveαsyn之间反馈错误折叠和活性氧的生产(82年]。这个最小版本保留了双稳态行为,从而将PD发病与开关类过渡响应增强的ROS浓度。符合(72年,73年),中心思想仍然神经退化结果从两个动力学行为之间的过渡。

Raichur et al。83年)提出了一个模型针对氧化应激之间的相互作用,αsyn聚合和UPP障碍。而克劳蒂尔在et al。(79年),该系统显示的更细粒度的描述UPP通路,从泛素化和蛋白酶体识别退化。ROS的密切分子细节提供的生产和UPP退化模型不可避免地阻碍了理论分析。另一方面,proteasome-mediated退化的显式表示启用UPP-related遗传倾向的作家探索不同的场景:突变UCH-L1,帕金,DJ-1基因,结合与年龄相关的氧化应激。这些家族PD形式确定ubiquitinated蛋白质的积累,导致快速αsyn聚合比零星的形式。此外,ROS的协同组合生产和UPP-related基因突变引发αsyn聚合。这些结果指出治疗策略涉及UPP功能恢复或增强的高山活动结合抗氧化治疗。

3.2.3。UPP和高山模型

建模图概述目前侧重于ubiquitin-proteasome通路,在自噬溶酶体途径不足尽管αsyn营业额的关键作用;考虑时,自噬清除经常被合并为一个符合一级反应。这不是Ouzounoglou et al。(84年),提供了详细的选择性macroautophagy表示,CMA,之间的抑制性反馈和proteasome-mediated退化,关注αsyn寡聚物和CMA受体LAMP2A。在模型校准和验证对αsyn超表达人类神经母细胞瘤细胞的数据,作者进行了随机模拟探索与神经保护电位不同的干预措施,如关闭DA生产、增加LAMP2A水平,并减少αsyn合成。结果预测增加细胞的生存能力是在协议与实验证据和文献[85年,86年]。

提供有价值的见解αsyn退化的作用在神经退化,机械模型应该整合高山和UPP退化机制,理想情况下占这些通路之间的串扰。在这个方向,Sass et al。87年)提出了一个针对asyn聚合模型,UPP和高山退化,DA的新陈代谢和基于生化系统理论。这些机制的细粒度的表示及其交互促进特定系统扰动的分析在两种疾病和治疗状态(例如,增强αsyn颤和聚合速率)。包括DA新陈代谢模型也使作者模拟DA泡包装和可用的障碍治疗相关的短缺,如左旋多巴治疗与单胺氧化酶抑制剂相结合。进一步增加模型的复杂性,Buchel et al。88年]提出了一个扩展的多巴胺能神经元模型,包括最多的分子组件中可用的PD模型αsyn体内平衡(20.]。11生物过程描述的模型,包括DA代谢和运输,αsyn聚合、氧化应激,UPP和高山间隙机制,具体细节帕金和DJ-1蛋白质。这里,采用的建模方法解决模型复杂性至关重要。作者采用通量平衡分析研究模型的稳态行为而不是确定性或随机分析基于质量作用动力学。定性预测的多在网上实验指出,ROS增加,注射神经毒素MPTP药物,和αsyn水平作为PD神经退化的关键因素。

3.2.4。αsyn退化和轴突运输模型

退化模型分析到目前为止不占的空间依赖αsyn聚合和退化机制。然而,αsyn体内平衡和疾病进展可能强烈依赖intraneuronal蛋白质传播。沿着这条线,“库兹涅佐夫”和“库兹涅佐夫”(89年,90年]调查αsyn轴突运输和其微扰体和突触之间的隔间是如何影响聚合和退化过程。依靠两舱制ODE模型(90年],作者预测轴突死亡由于αsyn积累突触终端,指着缺陷蛋白清除机械作为αsyn聚合相比,发病的主要原因减少αsyn生产和运输(90年]。退化的差异αsyn单体和聚合是由假设不同的半衰期。此外,基于最近的发现在磅没有αsyn纤维夹杂物(36],作者提出了一个数学模型,αsyn聚合、退化、和运输测试的假设的催化性质磅的形成及其对蛋白质积累的影响(91年]。在这里,作者认为spatial-dependent蛋白酶体和自噬降解机制。研究指出,自噬清除途径的核心作用在磅形成和PD进展;自噬缺陷可能忙的聚合膜结合细胞器催化αsyn总量,因此,磅的形成。大多数退化模型并不区分αsyn颤和磅的形成,而化学动力学模型甚至不包括这些细胞质内含物。磅的形成和成熟的详细实现将允许调查磅的神经保护作用[65年,91年]。

各种退化模型反映了PD的多因子的性质。这样的建模工作提供了多种见解αsyn聚合之间的相互作用和蛋白质降解生成各种水平的分子细节,从粗粒度非常细粒度的表示(见图2 b)。最小的模型已经被用来揭示疾病进展的动态特性(例如,Sneppen et al。72年),Pigolotti et al。73年),和克劳蒂尔在et al。82年])。更详细的模型(例如,普氏et al。75年)和Ouzounoglou et al。84年)已被证明是适合测试潜在的治疗方法的影响。总的来说,退化模型走向PD发病机理的综合表示。未来的工作可能会关注UPP和高山通路之间的串扰,自噬与凋亡之间的相互作用在PD神经退化92年),和其他控制系统的集成等蛋白质体内平衡的分子伴侣蛋白系统[93年]。

4所示。讨论

机械建模建立在分子水平上的知识是一种强大的工具,解决PD生物复杂性。通过探索神经退化的错综复杂的相互作用网络在网上实验中,数学模型可以调查PD发病机制的关键因素,发现承诺目标,甚至模拟潜在的单一或联合疗法的效果。鉴于PDαsyn内稳态的关键作用,本文提供了一组可用的数学模型αsyn聚合和降解途径。

化学动力学模型专注于单个分子通路和依赖于一个统一的动力学理论,转化为建模形式主义(即的一致性。,主方程近似颂歌系统)。相比之下,退化模型描述多个生物过程和采用多种方法分析系统的动力学特性。后者被建模为确定性根据质量作用动力学和随机模拟;然而,有一些例外,比如通量平衡分析,主要与反应网络的复杂性。随机方法(94年,95年)与低分子用来分析生物过程方面,抓住他们的内在波动。未来的调查可能探索内在的噪音在PD发病和进展的作用因为它可以不可预知的影响系统行为,例如,通过触发从健康到疾病状态的转变导致PD发病(21,79年]。

4.1。整合化学动力学和退化模型

化学动力学和降解的模型包含一个表示αsyn聚合。所示图1一个,2(淡蓝色框),化学动力学模型分别占每个分子步骤,而退化模型采用宏观变量对不同αsyn总物种根据它们的大小和功能特性。身体的主方程方法返回参数与微观宏观可见的事件。另一方面,高级的过程使额外的途径和调查的目标相互作用的分子网络。建模的机会位于十字路口的两组:退化模型可以结合的化学动力学表示聚合过程。通过这种方式,他们可以受益于动力学速率常数来源于各种各样的拟合在体外可用的数据。同时,化学动力学模型可以扩展到包括UPP和高山通路,汇聚成一个在活的有机体内表示。这些集成模型可以用来确定每个微观事件的相对重要性与退化机制(例如,a类和b型低聚物)之间的结构互变现象,因此建议特定的目标物种和反应。最近的研究已经几步向模型集成(73年,96年]。在这里,间隙符合一级反应机制是近似的,便于理论分析。进一步研究应该关注的显式表示退化过程,尤其是高山途径,考虑到越来越感兴趣的角色自噬在神经退化7,22,97年]。然而,这个选择转化为增加系统本身的复杂性。未来的工作应该支持的综合表示病理机制,平衡高粒度和分析或计算温顺98年]。

4.2。在体外/在活的有机体内翻译

整合化学动力学和降解模型的建模工作目前追逐的机械表示αsyn聚合在活的有机体内。为此,两组的模型将受益于校准和验证测量生命系统的总水平。然而,这种量化的可用性是有限的信息技术监测聚合的时间演化的困难和解决异构和难以捉摸的寡聚物的性质58]。因此,化学动力学模型训练的重点在体外数据。在使用这种类型的数据的局限性是不清楚结果的相关性疾病的时间尺度,从试管实验的几个小时或几天PD的几十年发展(21]。此外,在体外聚合分析通常依赖于初始蛋白质浓度远远超过αsyn水平检测到细胞和死后大脑提取物PD患者和控制(99年- - - - - -101年]。另一方面,使用浓度在体外估计相媲美在活的有机体内在突触前终端(102年- - - - - -105年]。这样一个潜在的差异αsyn浓度可能会妨碍可译性由于强烈的聚合初始利率依赖蛋白质含量(58,106年]。然而,研究聚合机制在网上可以弥合在体外和在活的有机体内设置。例如,在体外研究与化学动力学模型表明,加速脂质囊泡添加到解决方案在体外聚合,这发生在低体积浓度(47,48]。这个结果可能在生命系统建议类似的机制,在突触前αsyn细胞内定位终端和水泡贩卖的生理作用。此外,根据最近的角度来看文献[58),发病后期可能会出现偶发性帕金森氏病淀粉样蛋白形成的内在属性的聚合动力学,特别是结合主导的二级流程和prion-like蔓延。与年龄相关的蛋白质降解缺陷也可能与二次音乐会事件在聚合过程中淀粉样蛋白的形成。定性相似之处在体外和在活的有机体内聚合机制支持这一场景。事实上,生物物理特性在试管实验中发现的淀粉样蛋白的形成似乎是保存在生命系统(58,107年]。另一方面,一个聚合动力学的定量分析在活的有机体内是缺乏的。目前研究关注的适用性在体外分子水平的研究生命系统和相关的建模的局限性和机会,为广泛讨论Meisl et al。108年]。分子结合αsyn聚合的动力学模型和多个底层PD神经退化可以帮助生物学途径在体外来在活的有机体内翻译(109年]。

4.3。调节蛋白质聚合途径

PD研究试图提供一个坚实的基础在PD治疗策略设计。机械αsyn体内平衡的模型不仅可以识别候选目标机制,但他们也可以支持各种anti-aggregation治疗目前正在研究的发展。在这种背景下,化学动力学模型为分析提供一个理论框架上的多个化合物聚合过程的抑制作用。雇佣一个nucleation-polymerization模型,占新通用组件交互,麦克斯et al。110年)确定不同政权的抑制相关动力学速率常数和绑定特定的结合亲和力,从而优化抑制剂疗效的化合物。此外,后续研究模拟治疗干预措施的影响关键的低聚物的特性,优化特定速率常数(111年]。这一分析表明,抑制初级成核事件主导lipid-inducedαsyn聚合强烈会降低峰值和总体人口低聚物的浓度。所示(112年),这种机制的行动特征自然aminosterol化合物称为trodusquemine,干扰αsyn聚合通过阻断其与脂质膜,从而抑制lipid-induced初级成核和fibril-mediated二次成核。此外,它可以抑制aggregation-related通过阻碍细胞毒性低聚物与细胞膜相互作用[113年]。除了小分子,潜在的治疗策略针对不同αsyn物种和反应包括肽和peptidomimetics、抗体、分子伴侣’(13]。在这方面,化学动力学研究最近调查的特定分子伴侣的作用机制114年,115年和抗体116年)β淀粉样蛋白聚集在阿尔茨海默氏症(分别如Brichos和Aducanumab);结果是在良好的协议与临床结果。这些研究应该扩展到帕金森病,例如,支持临床试验涉及anti-αsyn抗体prasinezumab和cinpanemab等。

4.4。针对蛋白质降解途径

聚合途径的抑制特定分子步骤并不是唯一可能的干预目标受损αsyn体内平衡。会联想策略减少蛋白质合成提出了避免聚合首先,如使用反义寡核苷酸、RNA干扰,β2-adrenoreceptor受体激动剂(13]。然而,副作用可能由于αsyn差别源于蛋白质对这些生理作用在突触前囊泡贩运。机械模型应该用来确定临界范围αsyn表达水平,促进从临床前过渡到临床试验。然而,目前可用的模型不包括基因水平表达;因此,转录和翻译压抑只能通过改变模拟αsyn生产相关的速率常数。另一个策略在于调制UPP和高山退化机制阻碍αsyn聚合和PD退化。自噬可以增强选择性或作为一个整体。整个高山增强由化合物如雷帕霉素和海藻糖在PD有限的适用性,因为它可能会干扰以外的基本生理过程和蛋白质的体内平衡αsyn [62年]。同样的限制适用治疗策略专注于整体UPP退化(117年]。相比之下,有选择性的针对特定分子的步骤在蛋白酶体降解,CMA, macroautophagy可能是一个有前途的战略(62年]。UPP-related候选人治疗方法包括刺激泛素化和调节女伴的活动系统。此外,选择性高山活化剂可能通过调节LAMP2A组装和易位,增强自吞噬泡融合,针对溶酶体的功能。理想情况下,机械的模型能够支持当前和未来的发展这种类型的干预措施。然而,需要进一步的研究来达到这一目标。大多数退化模型分析缺乏自噬途径的细粒度的表示,将允许这些选择性的仿真策略。不过,他们可以提供洞察力的信息UPP和高山退化的作用途径在神经退化的第一步在网上降落凡间的对PD治疗策略。

4.5。对多尺度QSP PD模型

上面讨论的点突出需要多尺度QSP模型,可以将分子机制,细胞和组织水平的事件,最后,临床表现。这些模型将利用大量的可用数据与神经成像技术和相关疾病评定尺度运动症状(MDS-UPDRS)和认知障碍(MoCa (MMSE) [1,118年]。这种类型的数据已经受雇于定量模型,解决异构性PD的临床征象,会计只对身体症状(119年]。除了定量工具支持PD的诊断,分子过程的机械理解底层PD发病机理以及它们如何连接到临床端点通知药物发现和发展至关重要。模型综述在这个意义上代表一个起点。被局限在分子水平上,他们必须接受替代终点如ROS、αsyn骨料,磅水平来确定疾病表型。搬到细胞、组织和器官水平通过基于网络的流行病学和PK / PD)区划的方法(120年- - - - - -123年),这些模型可以占αsyn prion-like神经元之间的传播和跨多个脑区,使用αsyn等潜在的PD生物标志物浓度在血浆和CSF (124年)和磁共振想象测量。

总的来说,本文使用机械的模型使得αsyn体内平衡的有价值的工具,发现PD发病机理,表明自己融入QSP框架提供蓝图治疗干预措施。

作者的贡献

ER和FR设计、写和编辑了手稿。AA提供部分的初步版本。LM和ED讨论结果和编辑的手稿。所有作者回顾了手稿。

确认

作者要感谢蒋禄卡Selvaggio博士对他有帮助的建议,评论,和支持在准备这个手稿。

的利益冲突

作者声明,这项研究是在没有进行任何商业或财务关系可能被视为一个潜在的利益冲突。

出版商的注意

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引用

1。韩礼德Poewe W, Seppi K,坦纳厘米,通用,Brundin P,福J, et al .帕金森病。Nat牧师说引物。(2017)3:17013。doi: 10.1038 / nrdp.2017.13