肥胖和过敏性皮肤炎的微生物:对PPAR-γ受体激动剂治疗的影响
杰里米·p·McAleer- 制药科学系的,马歇尔大学制药、美国西弗吉尼亚州亨廷顿
特应性皮炎(AD)是一种炎症性皮肤病,其特征是表皮屏障破坏,Th2免疫反应在影响病变皮肤过敏原和微生物生态失调。研究在过去的十年中揭示了遗传和环境因素在儿童广告。肥胖是一种代谢紊乱,常常体现在生命的早期,与细菌多样性降低,导致皮肤殖民与亲脂性的细菌和肠道殖民促炎的物种。这些变化影响上皮屏障,促进Th17反应,这可能加剧广告症状的严重程度。很少有研究微生物群的贡献在obesity-induced过敏,有新兴的证据表明PPAR-γ可能是一个有效的治疗目标。本文论述了微生物在儿童广告,益生菌治疗,疾病是由肥胖和改变PPAR-γ受体激动剂的潜在疗效。而健康的皮肤包含不同物种适应特定的利基市场,lesional皮肤高度殖民金黄色葡萄球菌这使得炎症反应。治疗广告应有助于恢复皮肤和肠道微生物多样性,以及上皮屏障功能。临床前模型表明,PPAR-γ受体激动剂可以抑制Th17反应,IgE生产和肥大细胞的功能,同时提高表皮屏障和微生物体内平衡。总的来说,PPAR-γ受体激动剂可能有效的广告,患者的一个子集,未来的研究应该区分它们的代谢和抗炎作用,以告知最好的治疗方法。
介绍
过敏性3月描述变应性疾病的连续发展从婴儿期开始,包括特应性皮炎(AD)、过敏性鼻炎、哮喘、食物过敏(1)。第一个表现通常是广告,发生在受影响的儿童在5岁之前的85% (2)。在美国孩子,广告的患病率为17%,与生活质量下降,由于焦虑和睡眠障碍。广告通常是由Th2免疫反应对皮肤过敏导致IgE生产。他们再次暴露在这些过敏原结果skin-resident肥大细胞脱粒的敏化过的IgE,导致过敏症状包括皮疹,炎症和瘙痒。纵向研究表明,在生命的早期严重的广告增加了患过敏性鼻炎或哮喘儿童或成年期(2)。这些发现强调的重要性确定因素调节的发展广告作为治疗目标可能被利用。
身体的上皮表面与微生物殖民,统称为微生物。许多研究细菌和真菌物种特征存在于胃肠道(GI)呼吸道、皮肤和肺健康和患病的个体,揭示一些免疫调节功能。然而,分子了解微生物的殖民影响免疫系统是不完整的。对微生物有益的和有害的角色已确定在儿科过敏,与保护与母乳喂养,阴道分娩,宠物和避免抗生素(3)。总的来说,这些研究表明,生态失调,或失衡的患病率和微生物物种多样性,导致特异反应性。
肥胖是一种代谢紊乱,常常体现在生命的早期,与减少消化道中细菌多样性(4- - - - - -6)。一些证据显示,肥胖会增加过敏疾病的严重程度(7),包括食物过敏(8)。很少有研究微生物群的贡献在obesity-induced过敏,有新兴的证据表明PPAR-γ可能是一个有效的治疗目标。PPAR-γlipid-sensing转录因子是调节基因参与脂类代谢,胰岛素敏感性,脂肪形成和炎症(9)。由于这些功能,药物刺激PPAR-γ批准用于治疗糖尿病和炎性肠道疾病,强调其多功能的角色。本文论述了微生物在儿童广告,益生菌治疗,疾病是由肥胖和改变PPAR-γ受体激动剂的潜在疗效。
特应性皮炎
病理生理学
特应性皮炎(AD),或湿疹,是一种慢性、复发性炎症性皮肤病的发病率高达25%的儿童和7%的成年人(10)。5月从童年开始出现症状消退在青春期或持续多年,涉及时间的恶化和缓解。影响个人干,皮肤裂开,强烈的瘙痒,红斑的皮疹由于Th2免疫反应对过敏原(图1)。皮肤屏障受损内陈年的红斑的地区,与表皮增生、缩放和苔藓样硬化(10)。中间丝相关蛋白或抗菌肽,一些人有缺陷增加皮肤的渗透性和对机会性感染的易感性,分别。皮肤损伤往往沉淀广告,导致角质细胞产生细胞因子,促进炎症和免疫激活(TSLP、il - 1、il - 6、IL-25 IL-33, TGF-b) (10)。Th2细胞在开车的发病机理中发挥核心作用,导致有浓度过敏原特异性IgE影响生产和嗜酸性粒细胞内病变(图1)。Th17细胞也有一定的作用,因为lesional地区增加了炎症基因的表达等使用IL13、IL17A IL17F、IL22 CCL17和S100s (11)。在幼儿时期,孩子过敏性敏感也是相关联的IL9,IL33和IL33R表达式。抓影响地区导致表皮屏障的进一步损伤,增加易感性机会致病菌包括金黄色葡萄球菌。
图1。过敏性皮肤炎的免疫系统和微生物之间的相互作用。在健康个体,表皮屏障是丝相关蛋白表达的完整和维护,抗菌肽和其他因素。这是殖民与不同微生物在皮肤表面截然不同的细分市场。特应性皮炎(AD)患者有皮肤屏障受损导致增加角化细胞层内渗透率。这是与减少微生物多样性,包括增加殖民与金黄色葡萄球菌。这些人在炎症性皮肤损伤的风险增加,导致细胞因子的产生,促进Th2细胞分化。有浓度过敏原特异性Th2细胞产生细胞因子,促进嗜酸性粒细胞招募皮肤B细胞和IgE生产。肥大细胞与IgE敏化释放组胺和其他炎症介质后随后暴露皮肤过敏原,而嗜酸性粒细胞调解皮肤损伤通过释放细胞内的颗粒。肥胖与增加脂质成分在皮肤上促进生态失调,包括与亲脂性的殖民棒状杆菌属的物种。 The chronic inflammatory milieu in obesity promotes Th17 responses on epithelial surfaces including the skin. Cytokines produced by Th17 cells, including IL-17 and IL-22, impact keratinocyte differentiation, epithelial permeability and antimicrobial peptide production. In addition, diet-induced obesity is associated with increased production of IgE and mast cell accumulation in the skin. These effects of obesity are thought to increase the severity of AD in affected patients. PPAR-γ is a transcription factor with anti-inflammatory properties that also regulates lipid metabolism. Medications that target PPAR-γ may treat AD through multiple mechanisms including suppression of Th17 differentiation, mast cell accumulation, IgE production or pro-inflammatory cytokines. PPAR-γ agonists also improve insulin sensitivity, lipid metabolism, epidermal barrier function and microbial diversity, while pro-inflammatory effects include Th2 differentiation and IL-9 production. It is important to ascertain if the efficacy of PPAR-γ agonists in microbiota-dependent allergic diseases is influenced by body mass index, comorbidities or potential pro-inflammatory effects on the immune system in certain patient endotypes.
肥胖患者免疫疾病,包括特异反应性和哮喘严重疾病比精益同行(7,12)。研究婴儿和儿童肥胖的患病率也发现积极的协会广告(13,14)。性别差异已确定,只有女性广告腹部肥胖率高于健康对照组(15)。瘦素缺乏通常与肥胖联系在一起;然而,冲突的研究表明它可能不是直接参与广告发病机理(16)。小鼠模型研究obesity-driven广告确定了作用机制Th17细胞(17)。虽然中和Th2细胞因子(il - 4, IL-13)保护瘦老鼠从广告,这种治疗加剧了疾病肥胖老鼠由于缺少PPAR-γ表达CD4 T细胞(17)。此外,PPAR-γ受体激动剂罗格列酮减少广告严重肥胖的老鼠,展示一种保护性的抗炎功能(17)。很少有研究微生物群的作用在obesity-induced广告,它可能导致持续的低品位系统性炎症发生在肥胖儿童(18)。
皮肤微生物群
健康的皮肤微生物群包含不同物种适应特定的利基市场,包括Cutibacterium,细胞死亡,葡萄球菌和棒状杆菌属(图2)(19)。最普遍的细菌包括健康的皮肤Cutibacterium曼秀雷敦,葡萄球菌epidermidis,肺炎链球菌oralis / /杂志(20.)。此外,儿童增加了殖民链球菌、Granulicatella Gemella,罗氏菌属,Haemophilius和念珠菌。,而Finegoldia Cutibacterium、棒状杆菌、葡萄球菌、乳杆菌和Anaerococcus更丰富的成年人。超过100个真菌物种已确定在健康的皮肤,与大多数属于门子囊菌类(21)。增加皮脂生产和结构变化后青春期可能促进与亲脂性的微生物包括的殖民Cutibacterium,棒状杆菌和细胞死亡,替换链球菌和假丝酵母(20.,22)。因此,皮肤微生物在青少年更类似于成人比孩子。整个儿童皮肤微生物的多样性是由于特定的生存环境促进殖民与某些物种,这可能改变后青春期。
图2。微生物的变化肥胖和过敏性皮炎。皮肤微生物群在健康个体已经研究的很透彻,但需要更多的研究来阐明发展一生中发生变化。结构变化与特应性皮炎与金黄色葡萄球菌减少细菌多样性和增加殖民。潜在的益生菌(红色字体)有助于恢复多样性和抗炎作用。此外,他们可能会抑制金黄色葡萄球菌的生长。肥胖会导致增加与亲脂性的物种包括殖民棒状杆菌属。而肠道菌群已被证明有助于广告严重肥胖(没有显示),皮肤微生物群在病理生理学的作用需要进一步研究。识别皮肤过敏性皮肤炎特有物种的存在与否肥胖(问号)可能有助于指导治疗策略,以促进健康的微环境殖民与共生微生物群。
很少有研究分析了肥胖对皮肤微生物的影响。有一个较低的身体质量指数(BMI)与香农多样性指数比正常体重增加或肥胖个体(23)。10属浓缩在减持的人,包括Gordina Lupinus普氏菌,而七在肥胖包括Anaerococcus丰富,Finegoldia和Peptoniphilus (图2)。此外,棒状杆菌属殖民与体重指数相关(23)。老鼠的一项研究发现,皮肤棒状杆菌物种和游离脂肪酸增加以应对高脂肪饮食(24)。作者推测,增加脂肪生成创建了一个微环境,支持殖民与亲脂性的棒状杆菌等细菌。饮食因素也可以影响人类皮肤细菌(25)。这些数据表明,BMI和饮食影响皮肤微生物群的构成。还需要进一步的研究来分析在肥胖、皮肤真菌细胞死亡。亲脂性的,可以诱导Th17响应(26),这可能导致obesity-driven广告(17)。
广告的特点是皮肤,减少脂质含量高pH值和增加表皮水分损失,这可能形状的复合微生物群。虽然广告有更多样的微生物组患儿在non-lesional皮肤与成年人相比,生态失调发生在皮肤损伤由于受损障碍(20.)。失调与减少有关链球菌,Cutibacterium和细胞死亡,伴随着增加金黄色葡萄球菌,皮肤共生体(建议在敌对的关系20.,21)。链球菌可以抑制金黄色葡萄球菌增长产生过氧化氢(27),而Cutibacterium和棒状杆菌属参与卟啉代谢可能进一步压制金黄色葡萄球菌殖民(20.,28)。失调也可能引起的故障在抗菌肽生产导致增加殖民金黄色葡萄球菌(29日),超级抗原免疫激活反应(30.),和广告的发展(31日)。病人也致敏真菌抗原,包括那些来自细胞死亡。由于影响表皮屏障(21)。几行包含的证据金黄色葡萄球菌在保持广告。例如,皮肤殖民在3 - 6个月的年龄增加的风险开发广告(32,33),这两个金黄色葡萄球菌和美国epidermidis增加在耀斑和减少post-flare (34)。治疗金黄色葡萄球菌来华的病变与抗生素减少炎症,证明微生物群的一个关键的角色在推动广告(35,36)。局部治疗包括糖皮质激素、抗生素和钙调磷酸酶抑制剂增加多样性,包括殖民链球菌,Cutibacterium和棒状杆菌属spp(34)。因此,广告耀斑期间炎症破坏微生物通过生成一个支持的环境殖民葡萄球菌spp。一个成年人的研究发现,广告严重程度呈正相关美国capitis和美国lugdunesislesional皮肤,负相关美国hominis(37)。总的来说,这些观察结果表明,微生物殖民影响因素可能会影响个体的易感性。
栏目(FLG)不足导致失调通过增加皮肤pH值,促进殖民金黄色葡萄球菌(38)。毒性产生的因素金黄色葡萄球菌可能会引起皮肤屏障的进一步分解和刺激免疫对皮肤过敏原(19)。皮肤微生物群与FLG-deficiency相关的炎症的关键。例如,焦距−−/老鼠有自发的皮炎和殖民葡萄球菌。(39)。在这个模型中,皮炎是依赖IL-1β,但独立于Th2细胞因子。当提高无菌,焦距−−/小鼠显示出作为新生儿皮炎;然而,这种炎症解决在成年期(39),这表明失调维护基因易感个体的慢性炎症。包括其他基因与童年有关广告GRP1,CCL22,TTC27(40),尽管它们对皮肤殖民的影响尚不清楚。
研究探索如果局部应用益生菌可以减轻炎症,恢复体内平衡。伊藤等人证明了皮肤接种美国cohnii保护自然和chemical-induced广告通过抑制炎症(41)。保护归因于glucocorticoid-inducible基因的表达在皮肤,虽然美国cohnii毒株特异性差异观察。Roseomonas和Cutibacterium spp。可能抑制殖民金黄色葡萄球菌和对广告的皮肤适合益生菌(19);然而,一些Cutibacterium spp。(c·曼秀雷敦)也方便金黄色葡萄球菌生物膜的形成。益生菌配方包含Roseomonas粘膜聚(乙烯基pyrrolidione),聚(乙烯醇)和海藻酸钠证明抗菌活性金黄色葡萄球菌(42)。其他局部皮肤使用的益生菌研究包括芽孢杆菌,双歧杆菌,Paenibacillus乳酸杆菌,假单胞菌、葡萄球菌、链球菌和别人(43)。这些研究证明对治疗的关注生态失调,以减少皮肤炎症。
肠道微生物群在过敏性皮肤炎
婴儿肠道微生物组之间比较有和没有广告。兼性厌氧菌占主导地位在生命的前6 - 12个月前殖民与专性厌氧菌(44)。值得注意的是,厌氧菌Akkermansia muciniphila只有在健康的婴儿,他们的母亲发现,表明它可能与保护广告(45)。母乳喂养可能占微生物群的一些广告和non-AD婴儿之间的差异(44)。生活的第二年,中度到重度的广告与更高的兼性厌氧生物丰度与健康对照组相比。这与降低生产的短链脂肪酸丁酸盐,和丁酸盐受体的表达下降Gpr109a和PpargAD-induced小鼠的结肠(44)。作者推测丁酸含量低扰乱微生物通过减少耗氧量,促进兼性厌氧菌的生长。在支持,代谢途径对氧化应激调节微生物的AD患者(46)。这是与殖民增加有关Faecalibacterium prausnitzii和丁酸和丙酸的水平下降。除了Faecalibacterium,拟杆菌和瘤胃球菌属lactaris然而,增加广告婴儿吗双歧杆菌属,paraputrificum梭状芽胞杆菌和Lachnospiraceae减少(45)。综上所述,这些数据表明,广告与胃肠道微生物概要文件的改变。
一些种类的细菌被测试的治疗效果的广告。口服的答:muciniphila或f . prausnitzii改善AD小鼠的症状,包括皮炎得分,抓挠行为,血清IgE和TSLP (47)。治疗这些菌株并增加皮肤和肠道ZO-1表达式,证明改进上皮屏障。的机制答:muciniphila防止广告可能是单一性,monocolonization无菌鼠调节基因参与上皮内稳态,抗原,免疫激活和PPAR-α-dependent代谢(48)。口服治疗片球菌属acidilactici减少广告严重程度在老鼠身上,包括红斑,出血,水肿,表皮脱落,干燥和抓挠行为(49)。此外,p . acidilactici防止AD-induced减少Lactobacillales, Butyricicoccus,瘤胃球菌属,这表明它可能有助于恢复肠道内稳态。口服的乳酸菌paracaseiAD-associated皮肤病变,减少表皮增厚,血清免疫球蛋白和免疫细胞渗透进皮肤损伤的小鼠模型的广告(50)。这是与减少效应T细胞细胞因子相关,il - 10和TGF-β增加。也发现了类似的结果l .杆菌,包括增加殖民与butyrate-producing细菌(51)。在轻度或中度疾病患儿,l .杆菌补充导致更大的减少广告分数相比安慰剂(52)。小鼠模型使用这种Limosilactobacillus发现结合产前及产后治疗是提高广告和降低血清IgE比产后治疗单(53)。这表明母体因素可能会影响广告发展的风险在子宫内。补充与这种l .增加对胃肠道微生物多样性,包括殖民Faecalibacterium,双歧杆菌和Akkermansia(53)。的抗炎作用这种l .可能是由于PPAR-α信号和视黄醇的新陈代谢。这些数据表明复杂的角色的微生物群和益生菌保护广告,包括抑制炎症,改善微生物多样性,增加上皮屏障功能。
肠道微生物群和肥胖
很少有研究肠道微生物群在obesity-induced过敏的作用。改变抗生素的微生物组在第一年导致肥胖症增加(54),表明细菌的作用在调节新陈代谢。在人类微生物群的支持,从肥胖捐助者增加体重和肥胖当转移到无菌鼠(55)。目前,临床试验分析与肥胖相关的微生物签名和广告(56)。老鼠的一项研究表明,食源性肥胖加剧IL-17-dependent地接触过敏(57)。这与殖民的胃肠道炎性物种包括分段丝状细菌,IV型梭状芽胞杆菌,肠球菌。另一项研究发现,高脂肪的饮食增加IgE,小肠肥大细胞和肠道通透性食物过敏原(58)。这些数据表明obesity-induced改变微生物与广告严重程度,与瘦相关,表明益生菌可能防止广告。几个物种在人类表皮角化细胞表明有降脂的作用在体外,包括嗜酸乳杆菌,双歧杆菌bifidum l . delbrueckii l .干酪乳杆菌,l . gasseri(59),尽管它们对肥胖和特异反应性的影响仍然未知。体内,双歧杆菌谕令政府持续至少90天之后,而唾液乳杆菌殖民瞬态(60),证明一些益生菌可能需要比其他人更频繁的政府。
PPAR-γ和儿童肥胖
PPAR-γ主调节器的脂肪形成和功能作为一个转录因子,提高胰岛素敏感性(61年)。此外,PPAR-γ抗炎功能通过其抑制NF-κB和环氧酶2在上皮细胞,粒细胞和T细胞。脂肪组织中表达水平高,肠道和免疫细胞有助于PPAR-γ受体激动剂治疗效果的2型糖尿病和炎症性肠病(ibd)。天然配体PPAR-γ包括前列腺素、长链脂肪酸中,食品和环境污染物(62年)。基因组研究已经确定了PPARG作为一个与儿童肥胖的基因(63年,64年)。显性负突变时伴有严重的胰岛素抵抗、2型糖尿病和高血压(65年),获得相关的函数是极端肥胖(66年)。在老鼠中,占主导地位的负突变加剧胰岛素抵抗在瘦素缺乏的背景下,展示敌对角色的瘦素和PPAR-γ脂肪生成(67年)。PPAR-γ浓度肥胖儿童积极与出生体重,但消极与腰围(68年)。此外,PPARG表达在免疫细胞和脂肪组织与肥胖(负相关69年,70年),展示复杂功能的转录因子在调节体重。TMEM18诱发的表达PPARG在脂肪组织和脂肪细胞的分化是至关重要的(69年)。炎性细胞因子TNF抑制TMEM18和PPARG1,导致增加脂肪细胞大小,减少脂联素,降低胰岛素敏感性和脂肪组织巨噬细胞浸润。的一些影响PPAR-γ活动是由脂联素和ANGPTL4 (71年,72年胃肠道中标识),组织功能,皮肤、脂肪组织和免疫细胞(17,73年- - - - - -79年)。值得注意的是,发现了微生物群调节肠道PPAR-γ信号(75年),尽管微生物群的作用对消化系统功能的PPAR-γ不太清楚。
PPAR-γ特应性皮炎的治疗目标
由于其表达谱和抗炎作用,PPAR-γmicrobiota-dependent疾病可能是一个潜在的治疗目标。thiazolidinedione (TZD)罗格列酮减轻广告为了应对高脂肪饮食,展示一个关键PPAR-γ函数(17)。在这个模型中,食源性肥胖的严重性增加广告IL-17-depedendent地。这是归因于膳食脂肪表达下调PpargTh2细胞内,允许扩大Th17细胞(17)。过敏性的模型3月发现罗格列酮和地塞米松抑制过敏皮肤炎症比单独用药,建议服用tzd可能协同糖皮质激素(76年)。局部治疗也减少了后续的肺部炎症后鼻内的挑战。虽然它仍有待决定如果PPAR-γ改变了微生物在广告,Pparg表达与广告减少小鼠的结肠中,关联与失调(44)。此外,PPAR-γ受体激动剂调节肠道微生物与西方饮食或结肠炎(80年- - - - - -83年)。PPAR-γ调节胃肠道微生物群的机制包括抑制乳酸发酵,促进氧化(84年与厌氧菌),促进殖民。尽管PPAR-γ刺激影响微生物群,受体激动剂治疗的影响很可能来自Th17细胞的抑制(17)、表皮角质细胞生长(85年),肥大细胞发育和分化(86年,87年),IgE生产(88年),展示一些抗炎功能,可能受益AD患者(图1)。
银屑病的病因和病理生理学与广告有一些相似处,包括肥胖、微生物生态失调和Th17-mediated炎症(89年)。临床研究发现anti-psoriatic服用tzd的影响(90年),这表明这些药物可能有助于广告。然而,皮肤微生物是牛皮癣和特点是截然不同的棒状杆菌。而不是金黄色葡萄球菌(91年)。此外,只有AD患者转录组签名与上皮屏障功能和免疫激活有关,建议服用tzd之前必须进一步研究他们在儿童广告的病人使用。服用tzd有黑框警告充血性心力衰竭,一个罕见但严重的副作用(92年)。其他不良反应包括水肿、体重、贫血和骨折。使用mesalamine IBD与肾功能损害有关,过敏和光敏性。此外,PPAR-γ可以起到促炎作用通过IL-9加重皮炎(93年,94年)。虽然很少有研究评估儿童PPAR-γ受体激动剂的临床应用,在实验中没有严重副作用报告IBD和自闭症(95年,96年),提出一个可接受的安全配置文件。总的来说,临床前研究表明,PPAR-γ受体激动剂可能有效的广告,患者的一个子集和试验比较当地的和系统性的管理有助于降低不良反应的发生率。
结论
从过去十年的研究有助于定义儿童广告的共生的微生物和生态失调导致慢性疾病。最新发现的病理生理学obesity-driven广告显示PPAR-γ是一个潜在的治疗目标。未来研究的功效PPAR-γ调节器应区分他们的肠道代谢与抗炎作用,皮肤、脂肪组织和免疫系统,以告知最好的治疗方法。广告的严重程度及其作用三月启动特异反应性强调的意义利用有效的治疗方法,可能有助于降低哮喘的风险。
作者的贡献
这个手稿的作者是摩根大通。
资金
出版的手稿是马歇尔大学提供的药店。
的利益冲突
作者说,这项研究是在没有进行任何商业或金融关系可能被视为一个潜在的利益冲突。
出版商的注意
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收到:2023年2月16日;接受:2023年3月13日;
发表:2023年3月27日。
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大卫。Leardini意大利博洛尼亚大学审核:
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*通信:杰里米·p·McAleermcaleer@marshall.edu
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