评论文章

前面。过敏,2023年1月30日
秒。过敏原
卷4 - 2023 | https://doi.org/10.3389/falgy.2023.1093800

除了过敏发展:从分子微生物屏障调节器的gut-lung轴功能

Jorge Parron-Ballesteros ^1,__,

鲁本加西亚中意 ^1,__,

胡安•卡洛斯Lopez-Rodriguez ^2、3,

Nieves Olmo ¹,

Mayte Villalba ¹,

伊娃Batanero¹和

哈维尔Turnay ^{1 *}

¹生物化学与分子生物学,化学学院,马德里大学、马德里,西班牙
²彼得格勒的免疫生物学,伦敦国王学院,伦敦,英国
³弗朗西斯·克里克学院,伦敦,英国

“上皮屏障假说”,屏障功能障碍会导致过敏发展由于公差崩溃。这一障碍改变可能来自于上皮细胞和免疫细胞的直接接触过敏原,并间接地通过工业化引发的环境变化造成的有害影响,污染,和生活方式的变化。除了他们的保护作用,上皮细胞可以应对外部因素分泌IL-25 IL-33, TSLP,引发ILC2细胞的激活和Th2-biased响应。几个环境因素影响上皮屏障功能,如过敏蛋白酶,综述了食品添加剂或某些外源性物质。此外,饮食因素,影响过敏反应积极或消极的方式也将这里描述。最后,我们将讨论如何肠道微生物群,其组成、microbe-derived代谢物,如短链脂肪酸,不仅改变肠道还遥远的上皮屏障的完整性,本文关注gut-lung轴。

过敏:21世纪的大流行

变应性疾病的特点是免疫学改变驱动对蛋白质高反应性主要组件称为过敏原。这些分子中存在大量的天然来源(尘螨、霉菌、花粉、蜜蜂和黄蜂毒液,植物和动物的食物,等等),并导致许多不同的炎症性疾病,如哮喘、过敏性鼻炎,食物过敏(FA)或特应性皮炎(AD) (1)。

全球过敏疾病的患病率大大增加在过去几十年(2- - - - - -5)。哮喘、食物过敏、过敏性皮肤炎被认为是最相关的过敏性疾病,以及相互之间的关系仍在研究中。哮喘是一种慢性疾病,避免过敏原通常是困难的。需要适当的诊断和随访,尤其是显示严重症状的患者,其主要治疗意味着管理的糖皮质激素,调节的最小有效剂量的和/或控制疾病急性加重(6)。

食物过敏影响大约5%的全球人口的-8%,每年增加,导致死亡,改变生活质量和健康成本(7,8)。如今,食物过敏发展主要是解释为“双重过敏原接触假说”,地址,食品过敏原暴露通过消化道发炎的皮肤在接触可能导致FA的发展(9)。因此,在怀孕期间避免引起过敏的食物,直到孩子的生命的第一年被广泛推荐从几十年(10)。然而,最近的研究表明,这种做法导致增加IgE敏化(11- - - - - -13)。相反,食物过敏原的引入在早期生活甚至可以诱导免疫耐受,PreventADALL研究得出的发现,暴露在过敏食物从3个月大的时候减少FA在一般人群(36个月14)。到目前为止,食物过敏的管理遵循两个主要策略:聚焦初始症状或长期治疗(15)。对FAs的主要策略之一是避免过敏原吸入或接触;然而,大约11%的过敏反应引起由于一整天联系人(7)。正确诊断的关键是避免过敏反应;如今,食物过敏的诊断的金标准是口服食物激发,但也使用其他方法,包括血液IgE水平测量,皮肤刺痛测试、体检、既往症(16,17)。最常见的过敏成分的饮食是牛奶,坚果,花生、贝类和蔬菜,由美国国家健康和营养调查(NHANES) (18)。

过敏性皮肤炎是主要的炎症性皮肤病,其患病率达到20%的儿童和3%的成年人(19)生产一些改变生活的质量。广告是由各种病理生理机制,包括遗传因素和其他相关疾病,如哮喘、过敏性鼻炎和食物过敏(20.- - - - - -22)。事实上,广告被认为是由几个作者作为第一个原因,随后可能引发过敏的过程。广告是多因素疾病的机制,涉及屏障功能障碍和Th2反应,与il - 4的主要作用和IL-13而且IL-31 IL-17, il - 22生成和TSLP (23)。描述了两种类型的广告:外在形式,与一个IgE-mediation;和内在的形式,而不是IgE介导的(19)。AD患者常常出现湿疹苛责和浆液性渗出物,和基于糖皮质激素治疗,环孢霉素为dupilumab病人不应对局部治疗(24)。

从力学上看,过敏反应发展始于识别过敏原的免疫系统。在某些情况下,这种识别触发的反应称为敏化阶段_,质数天真的B细胞分化浆细胞,最后产生特定的IgE过敏原。正如“3过敏性理论”所言,皮肤屏障损伤婴儿期和广告的发展作为主要推动力的进一步发展哮喘或FAs由于细胞因子释放和缺陷障碍函数(25)。即使不共享所有的过敏患者,一个共同特征是上皮屏障的破坏在过敏发展,主要来自皮肤、肠道、肺,匹配三个过敏疾病更为常见。上皮屏障构成的主要表面接触身体的内部和外部世界和强烈参与免疫反应的结果,在致敏阶段发挥积极作用在过敏发展。此外,其他组件在密切接触这些障碍,如微生物,已经被证明在上皮细胞内稳态而扮演关键角色失调可能触发宽容崩溃。

最常见的食物过敏反应的表现包括肠道,但越来越明显的是,胃肠道过敏摄取的食物通常先于或与呼吸道症状共存,鼻涕,打喷嚏、咳嗽和喘息。治哮喘和过敏性鼻炎患者往往受到胃肠道功能紊乱(26)。此外,它已经表明,暴露在高空过敏症(如花粉过敏原,如profilin)不仅对过敏性疾病的发展产生巨大影响的肺但也能导致敏化对特定的食物组件(27)。相反的方向也一直老鼠所示,作为实验性胃肠过敏鸡蛋卵白蛋白(OVA)增强肺反应卵子也一个不相关的屋尘螨过敏原(28)。作为一个相反的效果,来自老鼠的证据表明,膳食纤维,由“健康”人类肠道微生物群的代谢,产生非常有益的影响肺部免疫环境防止过敏和哮喘的发展(29日,30.)。肠道微生物群的特殊利益是生产商fiber-derived短链脂肪酸(SCFAs),目前的有利影响不仅在肠道,还在遥远的器官。此外,SCFAs有强大的抗炎作用,增强上皮功能(31日,32)。考虑到所有这些因素,针对高度有趣的肠道微生物群之间的串扰和肺上皮细胞过敏的上下文中,我们本文首先关注因素调节上皮屏障的完整性,最后关注的角色肠道派生SCFAs肺上皮细胞内稳态的调节。

上皮屏障在过敏发展起到关键作用

不同的人体上皮屏障构成对伤害的第一道防线,病原体,甚至过敏原。越来越多的证据支持“上皮屏障假说”,即上皮屏障的完整性和功能是维持生物体的体内平衡的关键,而一个功能失调的障碍可能是过敏和其他炎症性疾病和解释他们的患病率增加(33- - - - - -35)。

尽管每个上皮细胞有不同的作用和形态,他们分享许多生理和结构/机械特性。顶端连接复合体(ajc)的一个主要组件维护上皮屏障的完整性,因为他们调节信息粘附,细胞极性,paracellular外生元素的渗透。这些复合物是由两个主要结构、紧密连接(套)和adherens连接(能)(36- - - - - -38)。套形成跨膜蛋白的胞外领域(如occludin和claudin蛋白家族),它们之间的紧密联系,与肌动蛋白和微管蛋白细胞骨架通过脚手架蛋白等zonula occludens1 (ZO-1) (39)。TJ的表达和磷酸化的形成是由组件或破坏者的表达蛋白质(如Claudin 2) (40)。过敏原公差直接相关套完整性:IL-17和il - 22生成诱导ZO-1 claudin表达式;但在特应性个体,这条路线是受损,因为存在的Th2细胞因子促进过敏原的入口(41,42)(图1)。

图1

图1。耐受诱导的免疫调节和故障在健康和损坏的上皮细胞。紧密连接是必要的维护健康的肠道和肺上皮屏障。IL-17 il - 22生成诱导TJ蛋白的表达,但这种效应受损Th2细胞因子的存在。健康的上皮细胞释放的地震和TGF-β过敏原,加强生产IL-17和il - 22生成和刺激T_注册细胞释放il - 10和TGF-β,导致宽容感应。另一方面,上皮细胞受损壁垒分泌alarmins (IL-25 IL-33和TSLP)触发公差分解ILC2 Th2反应细胞的激活和释放IL4 IL-5和IL-13(创建BioRender.com)。

上皮细胞确实一个免疫功能:它们是第一传感器的外部损伤,生产和分泌alarmins IL-25, IL-33和胸腺基质淋巴细胞生成素(TSLP),引发2型先天淋巴细胞的激活(ILC2) Th2反应(33,43)。这激活是敏感的关键在过敏性疾病的生理病理学,触发上皮损伤和提高其渗透性。ILC2细胞和幼稚T细胞调节和相声,为特定的CD4细胞显示出一个重要的角色⁺T细胞通过分泌IL-5和IL-13生产。他们参与介导的il - 4 Th2细胞分化,促进感性肥大细胞脱粒,而且还抑制T_注册感应(44)。他们也有较高的细胞因子产量相比,Th2当激活抗原表达的能力通过MHCII (45)。

因此,这些上皮细胞来源的细胞因子可以视为过敏治疗新靶点46)。目前,一个anti-TSLP单克隆抗体已经批准在美国不受控制的严重哮喘的治疗(47),和一个anti-IL-33被证明在临床试验中对广告(48)和花生过敏(49)。此外,肠道上皮细胞(iec)表达MHCI / II,因此有可能诱导特异性抗原免疫反应对过敏的成分,而这些细胞分泌液包含这些MHCII-peptide复合物中介间接表示主要的过敏原的免疫原性而不是耐受性响应(50,51)。

健康的上皮细胞也监管功能:他们感觉环境和激活不同线路的稳态响应通过toll样受体(TLR) protease-activated受体(PAR)和nucleotide-binding富亮氨酸repeat-containing受体(NLR) (52- - - - - -54)。肠道上皮细胞还分泌抗菌肽(安培)发挥重要作用在维护肠道微生物群的宽容,防止肠道感染,从而保持健康的微生物。此外,一些安培目前的抗炎和免疫刺激性属性。例如,人类α/β-defensins和抗菌肽调节肠道菌群,限制入侵上皮细胞与革兰氏阳性共生的行动,限制肠出血性大肠杆菌感染;乳铁蛋白和hepticidin控制自由铁细菌生长和溶菌酶酶降解所需的革兰氏阳性细菌的肽聚糖诱导裂解(55,56)。

炎症反应也改变细胞内信号途径的内在联系维护屏障完整性(57)(图1)。经典的Th2细胞因子il - 4和IL-13有助于TJ在皮肤和肺部不稳定(58)。此外,il - 4、IL-5 IL-13信号级联后可引起细胞反应barrier-disrupting有害刺激(33)。此外,其他inflammation-derived分子,如il - 6 (57)或组胺(59已知),诱导上皮屏障通透性。

环境因素促进变应性疾病破坏上皮屏障

西方生活方式、饮食、和环境帐户中所描述的更常见的过敏性疾病的发展因素。人类每天都接触到大量不同的化学和生物制剂,总称为exposome (60)。人类exposome包括化合物与污染(61年,62年),hygiene-derived洗涤剂等产品(63年),屋尘螨(64年)、自然毒素(如真菌毒素deoxynivanelol) (65年),食品添加剂(例如,食品乳化剂)(66年),这主要是对高度暴露的身体有害细胞表面上皮屏障。几个在体外研究表明,当人类上皮屏障是暴露于这些化合物,细胞功能改变(67年,68年)和过敏反应可能增强(69年- - - - - -74年)。此外,不良结果通路(AOP)描述亲电子化学品角化细胞蛋白质的共价结合导致皮肤敏化被描述(https://aopwiki.org/aops/40)。这AOP是相当有趣的亲电试剂的共价结合可能会影响其他器官蛋白质从上皮细胞形式触发他们的激活,导致进一步激活树突状细胞和t细胞,对这些亲电子化合物敏化。

不同环境蛋白酶被描述为过敏性发起者触发进一步的免疫反应。其中,重要的是要提到的房子螨虫排泄物(其存在exposome西方生活方式)直接相关,比如Der p 1 (75年),和真菌蛋白酶,如Asp f 13 (76年)。这些蛋白酶的活性,破坏人类套和上皮屏障通透性增加,促进不同过敏原的根据在体外研究(74年,77年的刺激),先天免疫系统(78年,79年)。他们的效果是由氧化还原支气管腔内的微环境,因为它被描述Der p增强谷胱甘肽- 1活动年代-transferase-pi,排毒支气管上皮细胞分泌的酶,抗氧化剂谷胱甘肽的存在,两者都是高度丰富人类上皮肺液(80年)。这种效应更强受损或发炎上皮(如发生在哮喘病人),anti-protease和黏膜纤毛的清除受损(81年)。蛋白酶吸入还与足协有关,应对食品过敏原和一个相关的肠道上皮细胞功能紊乱被描述在小鼠鼻内接触尘螨提取物(82年)。

环境蛋白酶Der p 1不仅影响人类支气管上皮细胞,但也改变肠上皮的完整性,因为它们存在于食物一起饮食过敏原与蛋白酶活动(例如,d 1行动,从猕猴桃Cys-protease) (83年,84年)。Der对人类肠活检发现了1 p,它不仅破坏了上皮屏障的完整性,也减少了TJ蛋白的表达和粘液屏障,引起炎性反应与增加细胞因子释放(85年,86年)。除了屏障破坏,值得一提的是,敏替代机制可以在促进行动引发了机载蛋白酶。从这个意义上说,虽然少了很多探索,Der p 1乳沟描述的其他二级过敏原产生小透水allergen-derived肽,确实保护免疫球蛋白/ IgE反应和过敏患者嗜碱粒细胞激活(77年)。

城市环境的其他几个exposome组件生产或协同增强上皮损伤,已被证明在哮喘和过敏性鼻炎患者(87年)。在吸入的有毒代理人,提到很重要的交通和工业相关的污染(没有₂阿,₃,在悬浮粒子),其水平与较高的相关地理婴儿哮喘(88年)。产妇接触不₂导致一个障碍在新生鼠Th1 / Th2平衡,导致增强对过敏原的敏感性和增加(气道高反应89年)。增加Th2反应和积累ILC2细胞中观察到柴油exhaust-enhanced过敏小鼠模型(90年)。臭氧和没有₂有,促炎效应在支气管上皮细胞,促进细胞因子和趋化因子的释放,如IL-33 IL-25和TSLP在正常和哮喘病人(91年,92年)。

烟草烟雾暴露也会加剧哮喘和鼻炎症状和减少muco-ciliary间隙(93年)。此外,有一种强烈的pre -之间的流行病学联系或产后被动吸烟暴露与儿童哮喘的患病率(94年,95年)。最近的研究关注吸烟的肺上皮细胞的影响,直接扰乱套和调制TJ蛋白表达和加重OVA-induced炎症在哮喘小鼠模型(96年)。

香烟烟雾暴露也修改表观遗传标记参与免疫反应,例如增加GC群岛在il - 10基因的甲基化在人类样本(97年),促进Th2反应,例如,通过减少基因甲基化的il - 4, IL-13或增加FOXP3甲基化后屋尘螨的挑战(44)。

从exposome其他组件也可以改变肺上皮细胞的诱导和促进呼吸道过敏性疾病。这一想法,据报道,吸入空气的塑料微粒引起肺部炎症细胞浸润,支气管肺泡巨噬细胞聚集和水平的提高肿瘤坏死factor-α(TNF-α)在健康和哮喘小鼠(98年),病毒感染在婴儿期和儿童期使后哮喘发展(99年,One hundred.)。

饮食调节上皮完整性:保护和有害食品的因素

围产期和早期营养,积极引入膳食组件的正确时间是避免FAs和宽容的发展的关键。实际的趋势是加强开发通过引入益生菌和乳糖子公式(101年)。如上所述,受损的肠道上皮细胞相关的发展不仅对FAs也其他类型的过敏。事实上,越来越多的证据表明exposome摄入有毒物质的存在,造成这一损失。早期生活中引入不同的食物,尤其是当母乳喂养被退休(或没有),孩子缺乏保护化合物提供的母乳。在这种背景下,一些食物和膳食成分,特别是从鱼和蔬菜的食物,已被证明对肠道上皮细胞损伤具有保护作用,甚至在遥远的上皮细胞,如肺、肠道微生物处理后直接或102年- - - - - -104年)。

尽管一些饮食组件和污染物可能改变上皮屏障,还有其他几个饮食组件,目前对过敏性疾病的保护作用加强了上皮屏障(图2)。星期日2020年指南指向母乳喂养的有益作用,防止食物过敏的发展生命的头两年,甚至对哮喘和过敏性鼻炎(105年,106年)。母亲的牛奶含有有益的组件的环境;然而,不同个体间的水平,特别是当比较过敏性母亲non-atopic母亲。母体分泌IgA是直接能提高婴儿的免疫系统,因为它可以保护呼吸道和消化道感染,从而保持上皮完整性。低水平的IgA在牛奶与牛奶过敏的风险更高(107年)。可溶性CD14,这是由乳腺上皮细胞,是另一个强大的免疫调节分子;它调节分泌的先天免疫反应的分子,如引发TNF-α,上皮细胞中性粒细胞激活- 78 CD14-negative肠道上皮细胞暴露在脂多糖(LPS)或细菌(108年)。CD14作为受体TLR4和增强了细菌的免疫系统的有限合伙人的认可,特别是在LPS水平低(109年)。这种CD14-TLR4交互免疫耐受发展中扮演着重要角色在早期的生活,体现在母乳中CD14低水平之间的相关性与广告的风险更高(110年)和致敏蛋白(111年)。母乳还包含TGF-β,强大的抗炎细胞因子也参与肠道上皮的完整性,il - 10 T抗原诱导的耐受性_注册和B_注册细胞和炎性细胞因子il - 6,刺激th17反应的存在il - 10和TGF-β(112年,113年)。这些分子在母乳替代公式缺失或检测不到。

图2

图2。饮食的组件存在有益的或负面影响肠道上皮屏障。一个平衡饮食和孕产妇母乳包含各种各样的有益因素,增强肠上皮的完整性和修复。然而,西方生活方式和污染已经引入了新的代理我们的饮食,加上自然化合物面筋,capsinoids或自然毒素(如。,mycotoxins as deoxynivanelol (DON)], can be irritant or present negative effects on gut epithelial cells increasing barrier permeability and potentially triggering allergic responses (Created withBioRender.com)。

早期的致敏食物过敏原在母乳喂养期间,甚至在羊水中,解释对食物的反应之前一直没有联系。事实上,母乳的主要食物过敏原的存在和羊水已被证明在毫微克每毫升,卵子,所述β-lactoglobulin从牛和羊的奶、花生蛋白Ara h 1/2/6,等从水果、芥末、小麦或鱼(114年- - - - - -116年)。抗原脱落的动力学和间隙强烈依赖于母亲的饮食,但随个人的消费(即抗原。生的还是熟的),或与其他牛奶的交互组件(115年)。特定的免疫球蛋白g allergen-exposed non-atopic母亲发病相关抗原宽容的婴儿由于母乳IgG-antigen免疫复合物的形成,加强特定T_注册细胞发展(117年,118年)。

人类母乳还含有脂质部分,负责许多有益的属性。一直特别注意多不饱和脂肪酸(欧米伽),主要ω-3脂肪酸像eicosapentanoic (EPA)和docosahexanoic (DHA)酸,,直接取决于母亲的饮食(如鱼油补充剂),目前正在研究由于母乳脂肪的相关性和过敏性疾病的风险(119年,120年)。从母乳寡糖是额外的代理加强上皮屏障功能和防止病原体粘连。此外,他们有助于早期微生物群发展(将在本文后面讨论)(121年)。

除了他们的存在在母乳,ω-3长链欧(DHA和EPA)存在于各种食物来源,可以纳入日常饮食。如上所述,他们在免疫系统的发展起着关键的作用,建立公差通过抑制炎症(122年)。这两个欧米,加上ω-6花生四烯酸(AA),广泛存在于免疫细胞膜。自由AA是氧化通过环氧合酶(COX)和脂氧合酶(LOX)途径,释放前列腺素和白三烯等。AA-derived代谢物在变应性疾病中的作用仍存在争议。在一方面,他们增强炎症,抑制组织胺的产生,白色在上皮细胞和抑制Th1炎症细胞浸润;另一方面,前列腺素E2降低严重过敏患者的血清(123年)。DHA和EPA抑制AA-mediated炎症氧化产生抗炎分子。事实上,欧米伽从鱼油补充剂已报告改善过敏反应在儿童患过敏的风险(124年)。小说的角色也对这些酸中描述在体外猪和人类的模型,因为他们与PPAR-αPPAR-γ肠道上皮细胞,促进上皮细胞功能(125年),防止外源性损伤(126年)和减少cytokine-mediated渗透率(127年)。高DHA饮食al.so增强修复dust-exposed小鼠的肺上皮细胞(128年)。

缺维生素D是一种脂溶性甾醇的相关免疫缺陷,还参与调节肠道微生物群。人类可以合成后阳光照射(减少了西方生活方式)或获得它从动物和植物的食物。维生素D有助于肠道内稳态的诱导表达抗菌肽抗菌肽在iec (129年),是至关重要的维持肠道粘膜屏障的完整性,增强细胞间的连接,控制黏膜渗透性和减少促炎细胞因子如引发;因此,缺乏相关的肠道(130年,131年)。它也有一个强有力的耐受性对免疫系统的影响,诱导il - 10分泌,导致T_注册分化(132年)。

然而,有差异的潜在好处与维生素D补充饮食对预防过敏性疾病;不清楚这些有利影响FAs和广告(133年),只有一些研究发现哮喘和鼻炎的发病率下降(134年)。产前孕妇患有哮喘风险管理孩子引发轻微下降三年哮喘和鼻炎的发病率,但不影响6年发病率(135年)。维生素D的补充,结合免疫疗法,提高FoxP3表达在特定的治疗根据人类对广告在活的有机体内研究(136年);然而,患者未发现symptomatologic差异相比,免疫疗法。一群冰岛人的孩子接受(或不)补充维生素D,这届政府与六年降低变应性致敏的风险(137年)。但维生素D政府低效的哮喘病人血液中维生素水平已经很低(138年)。这可能与氧化应激增加肠道内由于污染物和增加腔的维生素D水平的氧化代谢产物不绑定到维生素D受体(139年)。血液中的维生素D水平低也可以由于维生素的吸收不良,据报道在一些情况下,食物过敏(140年)。因此,饮食补充维生素D在这些患者可能不会有效。总之,作者得出结论,足够的维生素D政府宽容的关键发展与有限的阳光)(特别在北欧国家,但有益的影响仍然是有争议的。

膳食抗氧化剂已经被关联到一个保护作用对过敏性疾病(141年)。多种维生素和vegetable-derived化合物已经被证明对人体健康起到有益的作用,鉴于氧化应激损害肠道代谢的维生素D (139年)。β-carotene脂溶的维生素(维他命原A)和生育酚(维生素E),仅仅获得了从新鲜蔬菜和坚果,也证明了他们保护作用对过敏由于其强大的抗氧化性能。维生素E损害Th2炎症小鼠模型,抑制嗜酸性粒细胞和嗜中性粒细胞激活和氧活性物种的生产(142年)。鼻内管理生育酚是一种当前的方法改善过敏性鼻炎患者的症状,但口服补充不是被证明是有效的在广告,足总或哮喘治疗(143年)。

植物山柰酚、槲皮素等黄酮类化合物也被称为炎症抑制随着相关领域的过敏。减少人类iec IgE-induced炎症(144年在哮喘模型)和山柰酚减轻炎症口头管理OVA-sensitized老鼠(145年)。在活的有机体内研究表明,槲皮素改善哮喘反应抑制小鼠上皮分泌il - 4, IL-25, IL-33 TSLP和导致降低肥大细胞浸润和内皮平滑肌厚度(146年)。

饮食也可以包含有害的成分或添加剂,可能损害肠上皮屏障功能,从而促进炎症性疾病,如炎症性肠病、肥胖和乳糜泻(33,147年),以及英足总,过敏原可以穿过漏水的上皮屏障,达到免疫细胞(148年)(图2)。随着生活方式的改变和污染增加,改变饮食结构发生特别在城市环境中,与新鲜食物摄入量减少,增加了处理和垃圾食品。

食品添加剂,主要是饮食表面活性剂,在关注由于其上皮屏障的破坏属性显示有毒和肠道permeabilizing效果(149年)。例如,食品乳化剂聚山梨醇酯- 80据报道增加渗透率食物过敏原在啮齿动物和人类iec (150年- - - - - -152年),以及提供对遥远的组织,能够改变系统代谢导致葡萄糖耐受不良和小鼠骨骼肌线粒体功能障碍(153年)。麦芽糊精、一个食物增稠剂广泛应用于婴儿配方奶粉,诱发炎症,网状应力和粘蛋白赤字在肠道上皮细胞(154年)。除了食品添加剂外,其他饮食组件还可以改变上皮屏障的地位。例如,醇溶蛋白之间的相互作用可以改变occludins和ZO-1人类(155年),或热香料组件(如capsianosides和萜苷)改变TJ完整性和paracellular通量影响肌动蛋白细胞骨架(156年,157年)。

因为环境污染,由于许多合成塑料的高不听话,结果在环境中的持久性长,小的塑料粒子(塑料微粒或议员)已经合并到我们的饮食。这些议员积聚在海洋生态系统,由无脊椎动物和鱼类摄取,也可以渗入土壤和植物中积累,因此进入营养链越来越关注人类健康的问题(158年,159年)。作为一个例子,已经被证明能够影响聚苯乙烯议员直接上皮通透性和改变老鼠的胆酸代谢(160年)。相关的其他研究这些议员的摄入与粘液分泌,葡萄糖和脂类代谢、微生物群的改变(161年)。此外,聚丙烯议员与免疫系统改变有关(162年),诱导促炎细胞因子的分泌增加(例如,il - 6和TNF-α),在人类和老鼠细胞组胺在体外(163年)。有趣的是,大多数国会议员在肠道屏障造成的损害似乎更直接依赖于粒子的大小和与其说组成(163年,164年)。总之,这些数据指向议员变应性疾病发展的潜在贡献由于有害影响肠道上皮细胞和炎性潜力(68年,165年);尽管如此,进一步的研究需要阐明议员影响人类健康。

肠道微生物组作为一个关键调节肠上皮屏障的地位和免疫反应

越来越明显的是,人类共生的肠道细菌的生态失调引发的西方生活方式可能导致食物过敏(166年- - - - - -169年)。体外/体外研究表明,肠道微生物组是由不仅由细菌,但也被其他微生物包括真菌、古生菌、病毒和原生动物(170年)。在健康个体中,微生物群成分非常相似,尽管微小的变化,基于自己的饮食和生活方式(图3)。主要的细菌类群存在于人类健康的肠道厚壁菌门(类梭状芽胞杆菌和乳酸菌),拟杆菌(类细菌性的),放线菌(类Bifidobacteriaceae),Pseudomonadota/变形菌门(类Enterobacterales)(图3)(171年)。然而,重要的微生物物种的差异被描述在炎症性肠病等疾病(37,170年)、乳糜泻(172年)或食物过敏(173年,174年),等等。

图3

图3。影响微生物群派生SCFAs肠上皮屏障的完整性。肠道菌群主要由细菌类群厚壁菌门/ Bacillota,放线菌,拟杆菌门,变形菌门/ Pseudomonadota其他小动物门。饮食纤维发酵的肠道微生物群的生成SCFAs可能进入上皮细胞通过被动扩散或通过monocarboxylate转运蛋白,或与GPCRs交互(例如,GPR43)出现在顶端膜。丁酸盐是主要的燃料和colonocytes碳源,但它可以通过基底外侧膜和导出与免疫细胞相互作用改变T细胞分化和细胞因子释放模式,促进上皮屏障的完整性。丁酸盐的生物效应主要是有关hdac抑制剂,其活动效果增强通过互动与GPR43诱发HDAC表达式(创建的下调BioRender.com)。

的开发和维护一个健康的肠道微生物是人类健康状况的关键,因为它导致许多生理功能:它会损害病原体殖民,促进肠道上皮和粘膜完整,生产必需的维生素B12和K,具有强大的免疫调节作用(175年)。即使健康的微生物是什么问题仍然没有解决,一些物种与人类微生物卫生有关,特别是与过敏性疾病。拟杆菌fragillis和拟杆菌stercosis特别相关的物种,即使他们只是适度丰富人类肠道,当他们调节关键代谢物的生产影响微生物群的组成(176年)。生物多样性假说认为,微生物群物种浓缩促进免疫耐受,而低微生物物种多样性与过敏性疾病(177年)。然而,某些细菌数量的增加,如梭状芽胞杆菌或厚壁菌门,敏与增强相关联的风险幼儿根据不同的队列研究(178年- - - - - -180年)。

共生的细菌的体内平衡和有益的属性是由小的代谢物,可以跨上皮屏障,发挥其影响本地或在遥远的上皮细胞肺或皮肤进入血液后,诱导细胞因子释放。短链脂肪酸(SCFAs),尤其是丁酸,丙酸和乙酸,是膳食纤维发酵的主要产品之一,在人类肠道流明总浓度从70减少到140毫米的近端结肠在遥远的冒号(20 - 70毫米181年)。这些SCFAs microbiome-immune系统串扰(关键球员图3)(182年)。他们目前的有利影响对FAs;其中,他们调节肠道上皮细胞功能和屏障完整性(31日,32)。

丁酸作为优惠由人类iec、碳和能源消耗的β-oxidative途径和能量代谢变化(183年)。丁酸盐代谢减少细胞内可用O₂,导致缺氧诱导因子(HIF)活化,增强肠道的完整性和butyrate-mediated肠道屏障修复是必要的(184年,185年)。SCFAs被具体G protein-coupled受体(GPCRs),如GPR109或GPR43,出现在肠道和免疫细胞的表面。这种交互生成anti-sensitization反应上皮屏障和诱导T_注册在结肠癌细胞分化(186年- - - - - -189年)。消耗这些受体引起的肠道上皮屏障的破坏小鼠模型,提高过敏原渗透率和诱导特定的IgE反应(190年)。GPR43表达在上皮细胞而不是高树突状细胞(dc),其主要受体是GPR109。GPR43激活iec诱发抗菌肽生产,负责监管加强微生物群组成拟杆菌门人口和减少变形菌门比例(191年)。GPR43^−−/老鼠这种效应逆转丁酸盐添加到饮用水时,伴随着增加梭状芽胞杆菌和变形菌门(190年,191年)。GPR43最大有效浓度阈值在人类上皮细胞约0.5毫米,及其激活下游信号触发,引起营地和胞质钙离子浓度增加(减少192年)。这种受体诱发另一种抗炎信号由β-arrestin-2, NF-κB通路的抑制、下调促炎细胞因子il - 6和IL-1β(193年)。

在活的有机体内实验表明,高纤维饮食,增加肠道产生丁酸,增强细胞粘附蛋白的表达,如occludin ZO-1,并且诱导il - 22生成表达式,从而导致肠道粘膜屏障的完整性,同时减少促炎IL-21的浓度(189年)。SCFAs,主要是丁酸,诱发地震的生产在iec (194年),一个额外的维护屏障内稳态的关键细胞因子(195年)。TSLP,极化树突状细胞(dc)采用CD103 - (+) Th2表型,在GPR43增强^−−/老鼠,但矛盾的是不改变当GPR109不在(190年)。此外,SCFAs恢复T_注册数字在小鼠肠道微生物群的缺乏和调节T_注册函数通过GPR43诱导减少组蛋白去乙酰酶抑制剂(hdac) 6和9的表达(196年)。

Bacterial-derived SFCAs,主要是丁酸盐,也调节人类上皮细胞的表观遗传状态HDAC抑制活动,特别是zinc-dependent类Ia和花絮HDAC (197年)。丁酸盐进入上皮细胞和免疫细胞通过被动扩散或通过不同的monocarboxylate运输车MCT1或丁酸盐/碳酸氢盐逆向转运(183年)。这导致HDAC抑制(连同上述一些HDAC表达的下调通过GPR43),导致开放的染色质和促进STAT3的绑定,NF-κB或Foxp3在免疫细胞的发展和监管的重要因素(193年)。在体外研究表明,这引起一个压抑TNFα炎性分子的生产,白介素,IL-1β,免疫细胞也没有,而移植抗炎il - 10生产单核细胞和中性粒细胞(193年)。丁酸盐进入细胞后,它也有激活PPAR-γ的能力(198年),促进上皮屏障完整性(199年)。

其他SCFAs乙酸和丙酸等也有一些对免疫反应的影响,增加肺部IFN-β的表达通过GPR43激活(200年嗜碱粒细胞)或诱导CD69的表达和IL-13生产(201年),但他们在过敏似乎不那么重要的角色比丁酸。

微生物,通过其代谢产物或直接与细胞相互作用,影响免疫反应,与上皮屏障转导的中心元素。SCFAs诱发不同的肠道上皮细胞分泌的细胞因子,我们之前的审查,调节免疫系统的反应。人类表面TLR2/4/9 iec表达,可以识别外源性元素出现在腔。激活TLR2增强人类iec ZO-1表达式通过激活PKC,而TLR4激活减少这个表达式(202年)。iec也可以产生和分泌多种细胞因子在不同的刺激。例如,丁酸诱导在活的有机体内地震-分泌被老鼠iec调制Th17细胞和T_注册细胞,控制他们的分化(203年)。在响应对过敏原,iec可以产生IL-25, IL-33 TSLP ILC2细胞信号,响应分泌Th2细胞因子(il - 4, IL5 IL-13),和IL-9 (204年- - - - - -206年)。这些细胞因子的能力,诱导分化的祖细胞分泌细胞,保持过敏炎症(207年)。加上IL-9, iec也可以分泌eotaxin-1招募时肠道嗜酸性粒细胞过敏原存在(208年)。否则,从免疫细胞分泌il - 22生成,如Th1/17,影响上皮屏障的状态,诱导细胞的生存通过抗菌肽的分泌Reg家庭(RegIIIβ和RegIIIγ)结肠上皮细胞(209年)。

免疫系统也机制直接意义上的微生物和抗原存在于腔。CX3CR1⁺DCs产生突起,到达腔,跨越上皮细胞接触,和捕获抗原直接上皮处理保护上皮屏障的完整性(210年,211年)。这些DCs表达CD11c CD103,通过TGF-β和视黄酸由iec,促进T_注册分化(212年),诱导整合素α₄β₇表达式是参与肠道T的归航_注册细胞(213年,214年)。

肺上皮细胞的微生物和饮食调节:gut-lung轴

尽管清单解剖距离,改变人类的肠道微生物组居民与炎症主要航空公司的情况而定通过SCFAs(乙酸、丙酸和丁酸)来自细菌发酵饮食纤维(215年),导致了小说在变应性疾病的定义:gut-lung轴(216年)。SCFAs和小细菌代谢物有积极的作用在沿着身体不同的上皮细胞,引起皮肤屏障功能(定义gut-skin轴)调制角化细胞新陈代谢fiber-fed小鼠模型(217年),甚至到食管屏障功能在体外(218年)。

越来越多的证据表明在维护肠道菌群代谢产物的影响肺上皮细胞内稳态和完整性。队列研究显示系统SCFA-producing下降双歧杆菌在长期的哮喘病人,凸显的相关性双歧杆菌adolescentis和双歧杆菌谕令炎症抑制(219年,220年)。以类似的方式,减少Akkermnansia和Faecalibacteria物种在人类肠道流明是相关的在活的有机体内哮喘和特异反应性的发展与改变纤维的发酵和SCFAs生产(221年)。这些结果也支持欧洲牧场/ EFRAIM研究小组,有报道称,高浓度的粪便丁酸和丙酸在孩子的年龄一年明显减少过敏性敏感,容易开发哮喘3至6年,连同食物过敏的风险减少和过敏性鼻炎(222年)。SCFAs肺部对敏有保护作用,因为它们能够表达下调造血作用在Th2过敏性气道炎症(30.加强巨噬细胞和直流祖细胞),后来CD11b渗透在肺部和成熟⁺DCs无法呈现过敏原(223年,224年)。在活的有机体内研究丁酸盐口服演示的衰减OVA-induced哮喘和肺嗜酸性粒细胞的浸润在小鼠肺(222年)。类似的结果与高纤维美联储观察老鼠的挑战与屋尘螨(29日)。

相反,一些属的细菌物种梭状芽胞杆菌通常与促炎作用相关联(如致病性吗梭状芽胞杆菌或neonatale梭状芽胞杆菌),增加粪便样本中哮喘儿童相关的控件(225年)。然而,butyricum梭状芽胞杆菌最近与宽容的开发(226年)。

尽管SCFAs扮演着一个关键角色,宽容高空过敏症和肺部炎症状态,肺部微生物不能产生,被一些专门分泌肠道微生物种群建立一个独特的饮食之间的关系,肠道微生物和呼吸道过敏。Microbiome-produced或diet-derived丁酸盐进入血液穿过肠上皮屏障通过顶端表面MCT1或SMCT1转运蛋白在上皮细胞(227年);尽管使用丁酸colonocytes为主要能源和碳源,它通过基底外侧膜仍然可以被导出通过MCT3-5 (228年)到达血液中(图4)。丙酸和丁酸在肝脏代谢,但他们仍然可以达到周边器官,如肺部或骨髓,这些SCFAs浓度与纤维消费直接相关(229年)。高纤维饮食是导致增加20倍丁酸浓度在门户血和猪动脉血液中倍增长模型(230年),100倍在小鼠模型(静脉血231年)。丁酸和丙酸在人血浆浓度大约是1 - 10μM (229年);然而,没有明确的研究饮食或微生物群SCFA浓度的影响在人类外周血由于有限的血液样本的可访问性和复杂的量化技术的要求,如质谱或重同位素标记。在任何情况下,新的和更简单的方法来确定SCFAs人类血液正在发展与潜在的应用在这个领域(232年)。

图4

图4。监管的影响胃肠道微生物群的免疫学肺:gut-lung轴。丁酸盐、丙酸和乙酸产生的肠道微生物群通过monocarboxylate穿过肠上皮屏障转运蛋白和到达遥远的器官通过血液和淋巴循环系统。肺,SCFAs影响bronchial-associated淋巴组织作为有效抑制过敏的免疫反应。除了其他影响,他们诱导Th2细胞激活的抑制和诱导T_注册细胞分化、抑制IL-3 IL-5 ILC2分泌的细胞和嗜酸性粒细胞(EO)航空公司的迁移,引起嗜酸性粒细胞凋亡,抑制肥大细胞脱颗粒。此外,SCFAs也可以通过诱导减少过敏性支气管收缩,肺纤维化胶原蛋白合成的下调肺成纤维细胞(创建BioRender.com)。

SCFAs、丁酸盐是最有效的抑制过敏免疫反应的肺。这种脂肪酸抑制Th2和Th9细胞激活(233年,234年)和诱发T_注册细胞分化(235年)。它还阻碍IgE类开关在B细胞(236年),肥大细胞脱粒后FcɛRI激活(237年),IL3和ILC2 IL-5分泌细胞(238年),嗜酸性迁移到航空公司及其趋化性和细胞凋亡嗜酸性粒细胞(239年)(图4)。

最近的研究使用哮喘小鼠模型关注饮食的影响在敏和哮喘发作。与高纤维饮食的老鼠相比显示出类似的影响过敏炎症抑制那些美联储与饮用水中丙酸(231年)。但不是乙酸和丙酸,丁酸能损害浸润的白细胞,尤其是嗜酸性粒细胞,FOXP3增加⁺在肺细胞百分比,而醋甲胆碱三SCFAs减少了反应后的挑战在OVA-sensitized小鼠哮喘模型(222年)。高纤维饮食和口头管理乙酸抑制气道炎症的尘埃mite-sensitized老鼠,诱导tolerance-related M2巨噬细胞极化(产生更少的il - 4, IL-5 IL-13后鼻内挑战)通过抑制HDAC9,促进乙酰化Foxp3启动子(240年)。丁酸盐也直接影响肺上皮细胞,减少气道remodeling-related胶原蛋白沉积在细支气管OVA-sensitized老鼠通过损害的矩阵metalloproteases 2和9的表达,并减少过敏性支气管狭窄和肺纤维化胶原合成减少肺成纤维细胞(241年,242年)。丁酸和丙酸可以修复人类的肺上皮损伤后蛋白酶损伤,il - 4,或IL-13刺激,但只有丁酸盐降低il - 6生产由上皮细胞(243年)。

尽管有大量报道的影响肠道microbiota-produced和饮食SCFAs肺上皮细胞,到达肺部的有效浓度,抑制炎症机制,以及小说的影响球员gut-lung轴仍然是一个问题的研究与治疗和预防的角度看,人类肠道微生物群的定义为一个潜在的新目标和补充治疗哮喘和过敏性鼻炎。

结束语句

过敏性疾病是加剧了免疫过程影响越来越多的人在世界范围内,使足够的治疗策略的发展越来越必要。其症状非常不同,取决于个人的特征,包括慢性过程,如哮喘,过敏性皮肤炎、鼻炎、和食物过敏。

尽管被广泛描述为一个加剧Th2过程,几个作者一致有关过敏的上皮屏障所扮演的角色的过程。上皮细胞形成一个防御屏障,以应对不同的环境刺激,有能力协调底层通过分泌细胞因子和趋化因子的免疫反应。肠上皮屏障,从航空公司或隔间,构成了细胞的第一道防线接触过敏原,而且各种有害环境的物质。这些物质包括污染物和机载蛋白酶(如在场在尘土中),或者在饮食、洗涤剂、乳化剂等食品添加剂,调节上皮屏障的完整性和正确的函数。几个体外/体内相关研究已经失去上皮屏障的完整性的慢性变应性疾病的发展,由于这些药物的作用或由于基因缺陷的交界蛋白质保持屏障的完整性。相反,各种组件的饮食,如欧、脂溶的维生素,以及黄酮类化合物,似乎补偿食品添加剂的有害作用,促进正确的上皮功能和有助于减少炎症的食物过敏反应特征。

肺和肠上皮屏障的完整性是强烈依赖于各自的微生物种群。改变微生物的组成可能强烈影响的正确功能这些障碍导致变应性疾病的出现。在这种背景下,我们有强调的作用高纤维饮食前体的肠道微生物组代SCFAs和它们的重要性不仅在肠道内稳态,而且在解剖学上遥远的环境中,特别提到gut-lung轴。

作者的贡献

MV制定大纲的审查。JPB RGG和JT写初始版本的手稿。JCLR, MV, EB和JT修订和促成了这篇文章。所有作者的文章和批准提交的版本。

资金

这项工作是pid2020赠款支持- 116692 - rb - i00 Ministerio de Ciencia y Educacion和得到菲德尔/欧盟(MV & EB),和合作研究中心:ARADyAL RD16/0006/0014 (MV)。JPB支持一个UCM-Santander博士前的合同。

的利益冲突

作者声明,这项研究是在没有进行任何商业或财务关系可能被视为一个潜在的利益冲突。

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引用

1。古德曼再保险,查普曼博士斯莱特我。过敏原:来源、提取和分子诊断过敏性疾病。J过敏Immunol Pract。(2020)8(8):2506 - 14所示。doi: 10.1016 / j.jaip.2020.06.043