现实世界的哮喘患者的临床结果从reslizumab mepolizumab或benralizumab
劳拉·j·沃尔什
黛博拉·凯西1,- 1呼吸医学系,科克大学医院,软木,爱尔兰
- 2临床研究机构、软木、爱尔兰科克大学
作品简介:大约3% -10%的哮喘患者仍将控制尽管最大,最优的常规治疗。严重难治性哮喘的治疗通常包括有针对性的生物疗法的使用。临床随机对照试验显示改善参数与这些疗法,但缺乏实际数据。
方法:发作的临床参数,频率,住院,哮喘控制问卷得分(ACQ),在一秒用力呼气量(FEV1口服皮质类固醇)和维护(OCS)剂量20哮喘病人从reslizumab benralizumab或者mepolizumab 1年和6个月后切换比较之前,调整时间。
结果:急性加重的平均频率(0.35 v 0.3)及平均ACQ基本持平(1.6 v 1.5)后,开关。住院的数量是在6个月后开关相比,一个在1年之前开关。25%的病人在维护OCS切换前后不过一个病人需要增加剂量后开关导致的增加意味着维护OCS剂量(1.6毫克到2.4毫克)。平均FEV1持平(80% vs 77.9%) 6个月后切换。关于哮喘控制(n= 19),47.4%是前后控制开关(ACQ < 1.5), 36.8%仍然不受控制尽管切换、10.5%改善控制而disimproved 5.3%。
结论:我们现在真实的哮喘患者的临床结果从reslizumab benralizumab或mepolizumab没有损失大部分的临床疗效。
介绍
哮喘是一种常见的慢性、异构疾病的特点是气道炎症、支气管高反应性和气流可逆性(1)。爱尔兰在全球第四的哮喘患病率最高,超过470000人被诊断为哮喘(2)。哮喘可以细分为不同的endotypes根据其病理生理学包括炎症或2型(T2) endotype以及非T2 endotype (3)。T2 endotype是所谓的,因为角色2型辅助T细胞的激活炎症级联的释放促炎介质如interleukin-5 (IL-5), il - 4和IL-13 (3)。先天淋巴细胞(ILC)是另一个源促炎细胞和T2哮喘也激活(3)。
大约3% -10%的哮喘患者仍将控制尽管最大,最优传统疗法(4)。这组,即严重的难治性哮喘患者,临床效益来自药物针对白细胞介素受体激活在T2炎症通路。当前可用的治疗严重的难治性哮喘患者包括单克隆抗体(mAb)目标IL-5 (reslizumab和mepolizumab), IL-5受体(benralizumab) IL-4/13受体(dupilumab)或免疫球蛋白E (IgE) (omalizumab) (5)。
Reslizumab 4是一个免疫球蛋白的子类κ马伯,静脉注射,目标IL-5严重患者嗜酸性哮喘(海)(6)。它已被证明在临床试验和实际研究减少恶化频率和口服皮质类固醇(OCS)在严重哮喘患者使用(7- - - - - -9)。
Mepolizumab马伯,模块之间的交互α子单元和IL-5受体表面的嗜酸性粒细胞从而防止嗜酸性粒细胞成熟和激活(5,10)。临床试验证明mepolizumab降低频率的能力的恶化和减少口服避孕药使用那些海(11- - - - - -13)。这些结果也观察到在许多现实世界的研究mepolizumab (14- - - - - -17确实)和扩展研究的原始轨迹证实mepolizumab良好的长期安全性(18- - - - - -20.)。此外,小现实世界的研究也强调mepolizumab潜在用途的严重哮喘患者支气管扩张(共存21)。Benralizumab目标IL-5受体因此有不同的行动前马伯的模式。试验如CALIMA和热风已经证明benralizumab治疗可能导致减少恶化频率,改进在一秒用力呼气量(FEV1)和减少严重哮喘患者口服避孕药的使用,与类似的结果在现实世界的研究(22- - - - - -27)。
我们学院曾报道真实的临床结果的十个病人从omalizumab转向anti-IL-5疗法(n= 6 benralizumabn= 4 mepolizumab)由于次优控制omalizumab社区恶化率和FEV显著减少1和非重大的改进在口服避孕药使用后一年切换到anti-IL-5疗法(28)。本研究与其他研究评估一个开关omalizumab mepolizumab在海上患者没有充分控制与降低恶化omalizumab频率和口服避孕药在FEV使用和改进1和哮喘控制分数(29日)。
代理之间切换发生的原因包括临床无效,病人选择和易于管理。虽然有些病人做好后开关和改善哮喘控制,真实世界的数据也强调,患者也可以部分的反应或恶化后改变他们的生物治疗(30.)。
研究已经确定了各种因素影响一个代理的有效性与一些显示需要每日口服避孕药,成人哮喘和哮喘持续时间短,鼻息肉病似乎带来贫穷回应生物治疗(30.),鼻息肉病的存在有利的回应是可以预见的其他研究(31日,32)。现实世界数据因此非常有价值和艾滋病临床医生做出更明智的选择开始或切换时患者生物治疗。
我们现在真实的临床结果20海患者以前建立在reslizumab至少一年,然后转向benralizumab或mepolizumab。真实世界的数据从reslizumab不是在文献中广泛使用,因此,我们希望这个当前报告将临床上有用的。
方法
回顾、观察、单中心临床结果的回顾20例年龄≥18岁参加科克大学很难控制哮喘临床医院,爱尔兰、区域、学术、三级转诊中心。所有患者诊断为哮喘严重嗜酸性(海)和符合要求的标准规定相关的生物制剂。所有病人都建立在reslizumab至少1年之前切换到mepolizumab或benralizumab 2021年10月至2022年2月。切换的指示是更容易管理作为mepolizumab和benralizumab皮下注射而reslizumab需要一天都可以自行实施的情况下进入医院静脉管理。本文的目的是建立如果切换后临床疗效是维持生物疗法。患者开始reslizumab作为初始治疗,因为它是第一个可以我们研究所通过早期访问计划。
一个恶化被定义为需要类固醇和/或抗生素或维护类固醇的一倍。病人特点如急性加重的数量和根据患者住院次数1年之前切换和交换记录后6个月。不同时期的调整结果。哮喘控制问卷得分(ACQ-7) (33),FEV1记录切换前1年又6个月后交换和比较。商务使用维护也记录在1年之前,6个月后切换。病人的疾病和其他标记的特异反应性IgE和分级等呼出一氧化氮的浓度(FeNO)没有记录,作为这项研究的一部分。所有的病人继续参加哮喘的临床监测。
伦理批准这项研究被授予由软木研究伦理委员会,软木,爱尔兰。
统计分析
统计分析了使用GraphPad棱镜软件9.1.0(美国加州拉霍亚)。使用描述性统计分析病人的特点。正态分布连续数据描述了使用方法,标准偏差(SD),中位数和四分位范围(差)。分类变量被报道的事件数量和频率。病人特点比较使用独立样本t测试连续变量。一个p值≤0.05被认为是显著的。
结果
20例包含在这一分析的平均年龄61.5岁。75%的人是女性。患者的平均时间处理reslizumab之前切换到另一个是47.1个月(范围17-56个月)。商务在25%的病人需要维护基线前后开关和一个病人需要增加剂量的口服避孕药后开关虽然所有人保持不变剂量。表1显示五个临床参数的结果记录在本研究前后从reslizumab转向benralizumab或者mepolizumab,调整为频率的恶化和住院由于时间上的差异。入院记录的数量是前一年交换(0.5调整),另一个在六个月后切换,尽管在不同的患者。急性加重的数量保持不变(0.35 v 0.3,p= 0.78)。维护口服剂量增加,但这是由于一个病人需要从15毫克剂量的增加到25 mg在研究期间。没有病人减少或完全消除需要口服避孕药由于切换生物疗法。
表1。比较五个临床参数测量的平均值在这项研究之前1年从reslizumab转向benralizumab或者mepolizumab相同参数的平均值转换后6个月。
ACQ < 1.5显示良好的哮喘症状控制。ACQ得分的一个病人在所需的时间内失踪,因此结果是基于19例。关于哮喘控制、基于ACQ分数47.4%是前后开关控制,36.8%仍然不受控制尽管切换、10.5%改善控制而disimproved 5.3%。接下来,我们看着改善恶化频率被定义为至少减少急性加重50%后,切换到mepolizumab或者benralizumab,调整时间。这里我们发现50%没有发作前后开关,10%持平,25%减少了恶化后,开关频率而15%的增加他们的哮喘发作在6个月后从reslizumab切换。
百分之六十的病人转向benralizumab (n= 12),而剩下的40%改为mepolizumab。接下来,我们比较之前和之后的临床参数切换专门为每个单克隆药物。九名女性和三个男性改用benralizumab,平均年龄为62.4岁,六个女性和两个男性转向mepolizumab平均年龄60岁。表2显示了临床参数测量的转向benralizumab之前和切换后6个月和1年表3为这些转向mepolizumab显示相同的结果。住院和频率的数据恶化再次调整后的不同时期。对于那些转向benralizumab值得注意的是,有一个住院后开关和病人需要额外的类固醇也包含在这一组。mepolizumab集团有一个减少恶化频率从0.44到0.13 (p= 0.24)而OCS维持剂量ACQ分数保持不变前后开关。有但是FEV的显著减少1从78.8%到67.6% (p= 0.02)后切换。
表2。比较五个临床参数测量的平均值在这项研究之前1年的平均值从reslizumab转向benralizumab相同的参数切换后6个月。
表3。比较五个临床参数测量的平均值在这项研究之前1年的平均值从reslizumab转向mepolizumab相同的参数切换后6个月。
关于哮喘控制按ACQ得分(ACQ < 1.5), 45.4%的benralizumab组控制前后开关mepolizumab组的比例为50%和36.4%的benralizumab和37.5%的mepolizumab组控制尽管切换。然而,18.2% benralizumab集团提高了ACQ分数在6个月后无人disimproving开关,而1病人转向mepolizumab disimproved无人提高ACQ分数在6个月后开关。发作,41.7%的人转向benralizumab没有恶化前或后开关和8.3%有一个不变的频率。62.5% mepolizumab组没有恶化之前或post开关频率没有变化为12.5%。25%改善恶化频率的开关reslizumab benralizumab以及改进后改用mepolizumab 25%。没有恶化,恶化mepolizumab组频率但benralizumab有25%的人更频繁的切换后加重。
讨论
这项研究的结果表明,急性加重的平均频率,ACQ FEV1持平6个月后从reslizumab转向mepolizumab或benralizumab。维护口服避孕药的剂量增加由于一个病人需要增加剂量。ACQ的改善和恶化的频率,而84.2%的患者的ACQ保持不变并改善2例和恶化的频率提高25%。当我们分析了组根据个体的生物制剂,我们发现FEV1在那些收到mepolizumab显著减少了12.2%,尽管该集团25%的股权减少恶化后开关频率。FEV下降的原因1是未知的。然而,它指出,没有病人提高了ACQ得分后切换到mepolizumab但12.5% disimprove所做的那样。mepolizumab和benralizumab有不同的作用方式,此外,因素似乎预测差结果在那些接受anti-IL-5疗法似乎在那些接受benralizumab带来更好的结果,有可能是潜在的并发症如鼻症状可能是一个因素在这个响应(34)。
总体而言,我们的研究是符合其他现实世界研究的一小部分病人不做开关后但绝大多数维持临床益处。一项研究的60名患者从reslizumab或mepolizumab benralizumab发现肺功能测试和哮喘控制改善,而口服避孕药使用减少切换(35)。然而,16.67%没有回应后切换到benralizumab从另一个代理(35)。进一步研究发现,在那些转向benralizumab,包括三位病人从reslizumab,没有显著差异在肺功能前后切换商务使用,但是有显著减少急性加重,60%有显著改善行为评分(26)。大多数病人数据转换从omalizumab mepolizumab包括一个开关与临床参数的改善也在大多数情况下(15,28,29日)。
有些病人很好应对生物疗法,用一些真实的研究表明超过80%的病人会积极回应,而其他部分或没有回应(34,36)。我们的研究似乎符合现有的数据在这方面。对于那些症状没有改善开关在这项研究中另一个代理后,再切换可能是必要的。对于我们的群体,作为交换的主要标志是将从通过静脉注射到皮下管理,很重要,临床疗效是维护开关。虽然一些患者恶化后开关绝大多数仍然是临床稳定或改善。
本研究受限于小样本量的只有20个病人。此外,有一些缺失的数据点,减少了可用数据19病人在某个点。进一步的限制是,我们没有考虑其他并发症如身体质量指数和鼻症状在我们的分析可能影响生物剂在一些患者的有效性。
然而,这项研究有很多好处。这是现实世界中数据涉及从reslizumab benralizumab或mepolizumab。缺乏数据开关从文学和另外一个开关reslizumab mepolizumab omalizumab以外的一个代理。此外,这个群是一个定义良好的组人定期随访。
总之,从reslizumab转向benralizumab或mepolizumab临床有利的在大多数情况下。切换为患者提供了一种更方便的政府reslizumab只能静脉注射。进一步分析,将被批准评估响应开关后12个月。
数据可用性声明
最初的贡献提出了研究中都包含在本文进一步调查可以直接到通讯作者/ s。
道德声明
涉及人类受试者的研究回顾和软木研究伦理委员会批准,科克大学、软木、爱尔兰。患者/参与者提供了他们的书面知情同意参与这项研究。
作者的贡献
LW:分析数据,起草报告。直流、PV和FA:收集数据,导致报告的编辑。DM和英国石油公司:参与本研究的概念,导致报告的编辑。所有作者的文章和批准提交的版本。
确认
我们愿意承认大肠杜松的使用ACQ分数在这项研究。
的利益冲突
德斯蒙德·迈克尔·墨菲已经收到了两个扬声器的费用和费用从阿斯特拉捷利康顾问团,葛兰素史克,Teva和诺华。他前往人2022年阿斯特拉捷利康的客人。其他作者的报告没有利益冲突。
出版商的注意
本文表达的所有索赔仅代表作者,不一定代表的附属组织,或出版商、编辑和审稿人。任何产品,可以评估在这篇文章中,或声称,可能是由其制造商,不保证或认可的出版商。
引用
1。全球倡议为哮喘。全球战略管理和预防哮喘(2020)。可以在www.ginasthma.org
2。2021年哮喘date-What在商店?医院专业的新闻。可以在:https://hospitalprofessionalnews.ie/2021/01/15/asthma-update-whats-in-store-for-2021/(2022年9月1日通过)。
3所示。Kuruvilla我,李FE,李GB。了解哮喘的表型、endotypes和疾病的机制。中国过敏Immunol牧师。(2019)56(2):219 - 33所示。doi: 10.1007 / s12016 - 018 - 8712 - 1
4所示。温家宝RR, Hekking PPW Amelink M, Zwinderman啊,Bouvy ML,贝尔呃。严重的难治性哮喘的患病率。J过敏Immunol。(2015)135 (4):896 - 902。doi: 10.1016 / j.jaci.2014.08.042
5。Fildan美联社,Rajnoveanu RM, Cirjaliu R, Pohrib我Tudorache E式AC, et al。生物疗法针对2型炎症通路严重哮喘(审查)。Exp其他地中海。(2021)22:1263。doi: 10.3892 / etm.2021.10698
7所示。桥本年代,克罗斯杰,埃格尔KA,茂Asam PF, Hofstee HB, Bendien SA et al . RAPSODI团队。现实世界的有效性reslizumab患者严重嗜酸性asthma-first启动器和转换器。J过敏Immunol Pract。(2022)10 (8):2099 - 2108. - e6。doi: 10.1016 / j.jaip.2022.04.014
8。卡斯特罗M, Zangrilli J,韦氏我,贝特曼,Brusselle GG, Bardin P, et al。Reslizumab不足与高血嗜酸性粒细胞计数控制哮喘:结果从两个多中心平行,双盲,随机,安慰剂对照,第三阶段试验。柳叶刀和地中海。(2015)3:355 - 66。doi: 10.1016 / s2213 - 2600 (15) 00042 - 9
9。Nair P, Bardin P,亨伯特M,墨菲KR,希L,尹浩然,加林。静脉在口腔corticosteroid-dependent reslizumab哮喘的效果。J过敏Immunol Pract。(2020)8:555 - 64。doi: 10.1016 / j.jaip.2019.09.036
10。Mavissakalian M,布雷迪美国当前状态的生物疗法治疗难治性哮喘。中国。启过敏Immunol。(2020)59:195 - 207。doi: 10.1007 / s12016 - 020 - 08776 - 8
11。Pavord ID, Korn年代,霍沃斯P,布,Buhl R,基恩,et al . Mepolizumab严重嗜酸性哮喘(梦):多中心,双盲,安慰剂对照试验。《柳叶刀》。(2012)380:651-9。doi: 10.1016 / s0140 - 6736 (12) 60988 - x
12。贝尔呃,文策尔,汤普森PJ, Prazma厘米,基恩,燕西SW, et al .口服糖皮质激素爱惜的mepolizumab嗜酸性哮喘。N拉米夫地中海。(2014)371:1189 - 97。doi: 10.1056 / NEJMoa1403291
13。奥尔特加HG,刘MC, Pavord ID, Brusselle GG,菲茨杰拉德JM, Chetta, et al . Mepolizumab治疗嗜酸性哮喘患者严重。N拉米夫地中海。(2014)371:1198 - 207。doi: 10.1056 / NEJMoa1403290
14。Bagnasco D, Caminati M, Menzella F,米兰M,罗拉G, Lombardi C, et al。mepolizumab的一年。意大利在现实生活中的疗效和安全性。Pulm杂志。(2019)58:101836。doi: 10.1016 / j.pupt.2019.101836
15。Bagnasco D, F Menzella Caminati M,卡鲁索C, Guida G, Bonavia M, et al .疗效mepolizumab前omalizumab患者治疗失败:现实生活中的观察。过敏欧元。J过敏Immunol。(2019)74:2539-41。doi: 10.1111 / all.13937
16。Pelaia C, Busceti MT, Solinas年代,泰拉恰诺R, g Pelaia真实评价的临床、功能,和血液的影响mepolizumab严重患者嗜酸性哮喘:一个只有观察研究的结果。Pulm杂志。(2018)53:1-5。doi: 10.1016 / j.pupt.2018.09.006
17所示。布鲁诺,Gianna C, Elena B,马可年代,Elisiana CG, Corrado P, et al . Mepolizumab有效性在小气道阻塞,皮质类固醇在现实生活中保留和维护降压治疗。Pulm杂志。(2020)61:101899。doi: 10.1016 / j.pupt.2020.101899
18岁。Lugogo N,多明戈C, Chanez P,利R, Gilson MJ,价格RG,等。患者的长期疗效和安全性mepolizumab严重嗜酸性哮喘:多中心、非盲、希望研究阶段。中国其他。(2016)38:2058 - 2070. - e1。doi: 10.1016 / j.clinthera.2016.07.010
19所示。Khatri年代,摩尔W,吉布森PG,利R,布尔,Maspero J, et al . mepolizumab的长期安全性和耐久性评估严重嗜酸性哮喘患者的临床反应。J过敏Immunol。(2019)143:1742 - 1751. e7。doi: 10.1016 / j.jaci.2018.09.033
20.Khurana年代,Brusselle GG,贝尔呃,菲茨杰拉德JM, Masoli M, Korn年代,等。长期的安全性和临床效益mepolizumab最严重的患者嗜酸性哮喘:COSMEX研究。中国其他。(2019)41:2041 e5——2056.。doi: 10.1016 / j.clinthera.2019.07.007
21。Carpagnano通用电气,Scioscia G, Lacedonia D, Curradi G, Foschino巴巴罗议员。严重控制哮喘和支气管扩张:一个试点研究的一个新兴的表现型mepolizumab产生反应。J哮喘过敏。(2019)12:83 - 90。doi: 10.2147 / JAA.S196200
22。菲茨杰拉德JM,布Nair P, Korn年代,太K, Lommatzsch M, et al . Benralizumab, anti-interleukin-5受体α单克隆抗体,附加治疗患者严重,不受控制的,嗜酸性哮喘(CALIMA):一个随机,双盲,安慰剂对照3期临床试验。《柳叶刀》。(2016)388:2128-41。doi: 10.1016 / s0140 - 6736 (16) 31322 - 8
23。布,菲茨杰拉德JM, Chanez P,爸爸,温斯坦科幻,巴克P, et al . benralizumab为严重哮喘患者的临床疗效和安全性控制的高剂量吸入糖皮质激素和长效B2-agonists(热风):一个随机、多中心、安慰剂对照第三阶段试验。《柳叶刀》。(2016)388:2115-27。doi: 10.1016 / s0140 - 6736 (16) 31324 - 1
24。杰克逊DJ, Burhan H, Menzies-Gow,菲P, Nanzer,加西亚吉尔E, et al . Benralizumab严重哮喘是独立于以前的生物有效性使用。J过敏Immunol Pract。(2022)10 (6):1534 - 1544. - e4。doi: 10.1016 / j.jaip.2022.02.014
25。Gomez-Bastero费尔南德斯,麦地那Gallardo摩根富林明,Delgado罗梅罗J,罗梅罗猎鹰,贝尼托·Bernaldez C,加利西亚的博雷戈J, et al .切换到的有效性benralizumab严重耐火嗜酸性哮喘。J哮喘过敏。(2022)15:727-35。doi: 10.2147 / JAA.S358705
26岁。Martinez-Moragon E, g . ORBE Garcia-Moguel我,新J, Resler研究调查。现实世界的研究严重嗜酸性哮喘病人耐火anti-IL5生物制剂处理benralizumab在西班牙(ORBE研究)。BMC Pulm地中海。(2021)21 (1):417。doi: 10.1186 / s12890 - 021 - 01785 - z
27。Scioscia G, Carpagnano通用电气、Quarato CMI Lacedonia D, Santamaria年代,Soccio P, et al . benralizumab的有效性提高的生活质量严重哮喘病人嗜酸性:我们的现实生活中的经验。前药物杂志。(2021)12:631660。doi: 10.3389 / fphar.2021.631660
28。O ' reilly E,凯西D,易卜拉欣H,麦格拉思,麦克休T, Vairamani P, et al。真实的临床结果在哮喘病人从omalizumab转向anti-interleukin-5疗法。J哮喘过敏。(2022)15:935-7。doi: 10.2147 / JAA.S358321
29。Carpagnano通用电气、Pelaia C, D’amato M, Crimi N, Scichilone N, Scioscia G, et al。从omalizumab转向mepolizumab:从意大利南部现实经验。其他副词和说。(2020)14:1753466620929231。doi: 10.1177 / 1753466620929231
30.慕克吉M, Forero DF, Tran年代,布雷,伯特兰T,巴拉,et al。最优应对anti-IL-5单克隆抗体治疗严重与气道嗜酸性哮喘病患者自身免疫现象。欧元和J。(2020)56 (4):2000117。doi: 10.1183/13993003.00117 -2020年13.32444405
31日。卡文纳我,d 'Ancona G, Elstad M,绿色L,费尔南德斯M,汤姆森L, et al。现实有效性和“super-responder”的特征mepolizumab严重嗜酸性哮喘。胸部。(2020)158 (2):491 - 500。doi: 10.1016 / j.chest.2020.03.042
32。布,韦氏我,菲茨杰拉德JM, Menzies-Gow,吴Y,赫希我,等。患者基线因素影响benralizumab严重哮喘的临床疗效。欧元和J。(2018)52 (4):1800936。doi: 10.1183/13993003.00936 -2018
33。Juniper EF,报道点,Guyatt GH,弗利PJ,王博士开发和验证问卷测量哮喘控制。欧元和J。(1999)14 (4):902 - 7。doi: 10.1034 / j.1399-3003.1999.14d29.x
34。Nolasco年代Crimi C, Pelaia C, Benfante, Caiafa MF,花茎甘蓝C, et al . Benralizumab效果严重嗜酸性哮喘有无慢性鼻窦炎鼻息肉:一个真实的多中心研究。J过敏Immunol Pract。(2021)9 (12):4371 - 80. - e4。doi: 10.1016 / j.jaip.2021.08.004
35。细腻圆润N, Milger K, Seeliger B, Fuge J, Korn年代,Buhl R, et al。从IL-5 IL-5-receptorα抗体治疗严重嗜酸性哮喘。J哮喘过敏。(2020)13:605-14。doi: 10.2147 / JAA.S270298
关键词:哮喘、生物治疗、恶化、ACQ、单词
引用:沃尔什LJ,凯西D, Vairamani P,阿诺特F,植物BJ和墨菲DM(2023)真实的哮喘患者的临床结果从reslizumab mepolizumab或benralizumab。前面。过敏3:1052339。doi: 10.3389 / falgy.2022.1052339
收到:2022年9月23日;接受:2022年11月22日;
发表:2023年1月4日。
编辑:
布雷达Cushen,博蒙特医院,爱尔兰Vairamani©2023沃尔什,凯西,阿诺特,植物和墨菲。这是一个开放分布式根据文章知识共享归属许可(CC)。使用、分发或复制在其他论坛是允许的,提供了原始作者(年代)和著作权人(s)认为,最初发表在这个期刊引用,按照公认的学术实践。没有使用、分发或复制是不符合这些条件的允许。
*函授:德斯蒙德·墨菲desmond.murphy@hse.ie
专业:这篇文章提交到哮喘、科学前沿》杂志上的一个部分过敏雷竞技rebat